JPH06116275A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）に示される新規セファロスポリ
ン誘導体またはその塩に関する。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子，４−オキソアゼチジニル基または低級
アルキル基 Ａ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基 Ｈｅｔ：式 【化２】 （Ｒ²：低級アシル基，カルボキシル基，カルバモイル
基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい低級アルキル基 Ｂ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基で示される基 但し，Ｈｅｔは炭素原子を介してビニレン基と結合して
いるものとする） 【効果】 医薬，殊に抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊に抗菌剤とし
て有用なセファロスポリン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン系抗菌剤は，グラム陽
性菌およびグラム陰性菌等に対して広範囲の抗菌活性を
示す為，従来より数多くのセファロスポリンの合成研究
が行われ，多くの抗菌剤市販されている。しかしなが
ら，更に広範囲かつ優れた抗菌活性を有する抗菌剤が必
要とされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，広範囲かつ
優れた抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の提供
を目的とする。本発明者らは，セファロスポリン誘導体
の合成研究を重ね，従来の化合物とは化学構造を異にす
るセファロスポリンの３位にヘテロ環で置換されたビニ
レン基を有する新規セファロスポリン誘導体が広範囲の
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し優れた抗菌活性
を有することを見出し本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式
（Ｉ）

【化３】

【０００５】（式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：水素原子，４−オキソアゼチジニル基または低級
アルキル基 Ａ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基 Ｈｅｔ：式

【０００６】

【化４】

【０００７】（Ｒ² ：低級アシル基，カルボキシル基，
カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい低級アルキル基 Ｂ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基で示される基 点線：単結合および二重結合 但し，Ｈｅｔは，炭素原子を介してビニレン基と結合し
ているものとする）で示されるセファロスポリン誘導体
またはその塩である。以下，上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物について詳述する。本明細書の一般式の定義に
おいて特に断らない限り，「低級」なる用語は炭素数が
１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

【０００８】低級アルキル基としては，具体的にはメチ
ル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペ
ンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル
基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル
基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル
基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，
１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル
基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチ
ル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブ
チル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。これらの基のうち，好ましくは，メチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基である。

【０００９】低級アシル基としては，具体的にはホルミ
ル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソ
ブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル
基等が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，ホル
ミル基，アセチル基，プロピオニル基である。低級アル
コキシカルボニル基としては，メトキシカルボニル基，
エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソ
プロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソ
ブトキシカルボニル基，ｓｅｃ−ブトキシカルボニル
基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシ
（アミルオキシ）カルボニル基，イソペンチルオキシカ
ルボニル基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基，
ネオペンチルオキシカルボニル基等が挙げられ，これら
の基のうち，好ましくは，メトキシカルボニル基，エト
キシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロ
ポキシカルボニル基である。

【００１０】従って，低級アシル基，カルボキシ基，カ
ルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい低級アルキル基としては，前記低級ア
ルキル基の任意の位置に低級アシル基，カルボキシル
基，カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基
が結合した基を意味する。好ましくは，ホルミルメチル
基，アセチルメチル基，プロピオニルメチル基，カルボ
キシメチル基，カルボキシエチル基，カルバモイルメチ
ル基，カルバモイルエチル基，メトキシカルボニルメチ
ル基，エトキシカルボニルメチル基，プロポキシカルボ
ニルメチル基，イソプロポキシカルボニルメチル基であ
る。ただし，式Ｈｅｔは，この基の任意の炭素原子とセ
ファロスポリン骨格３位に存在するビニレン基と結合し
ている。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）は酸または塩基と塩を
形成する。塩との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素
水素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸や，ギ酸，酢酸，
プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマー
ル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石
酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスル
ホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げる
ことができる。塩基との塩としてはナトリウム，カリウ
ム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の無機
塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミン
等の有機塩基またはリジン，アルギニン，オルチニン等
の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられ
る。

【００１２】また，本発明化合物には二重結合が存在
し，不斉炭素を含むから，異性体が存在する。本発明化
合物には，化合物（Ｉ）の幾何異性体，光学異性体等の
各種異性体の混合物やその単離されたものが含まれる。 （製造法）本発明化合物は，種々の合成法を適用して製
造することができる。以下にその代表的な製造法を説明
する。 第１製法

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ³ は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を，Ｒ⁴ は水素原
子又はアミノ基の保護基を，その他の記号は前記のとお
りである。） ここに，カルボキシル基の保護基としては，例えばトリ
メチルシリル基などのトリ（低級）アルキルシリル基，
ベンズヒドリル基，β−メチルスルホニルエチル基，フ
ェナシル基，ｐ−メトキシベンジル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ｐ−ニトロベンジル基などが挙げられる。

【００１５】アミノ基の保護基としては，トリメチルシ
リル基，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，メトキシアセチル基，
メトキシプロピオニル基，ベンジルオキシカルボニル
基，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアシ
ル系の保護基，ベンジル基，ベンズヒドリル基，トリチ
ル基などのアラルキル系の保護基などが挙げられる。

【００１６】本発明の目的化合物（Ｉ）は，一般式(II)
で示される７−アミノ−３−置換ビニル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（または保護カルボン酸）に一般式
(III) で示されるα−（チアゾール）−α−置換イミノ
酢酸またはその反応性誘導体を反応させ，所望により反
応生成物から保護基を除去することにより製造すること
ができる。

【００１７】化合物(II)と化合物(III) またはその反応
性誘導体との反応は，通常溶媒中冷却乃至室温下で行わ
れる。溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限は
ない。通常使用される溶媒としては，アセトン，ジオキ
サン，エーテル，テトラヒドロフラン，メチルエチルケ
トン，クロロホルム，ジクロロエタン，ジクロロメタン
（塩化メチレン），酢酸エチル，ギ酸エチル，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，水等が挙げられ
る。これらの溶媒は適宜混合して使用してもよい。

【００１８】化合物(III) は遊離カルボン酸の状態で使
用されるほか，カルボン酸の反応性誘導体として反応に
供される。カルボン酸の反応性誘導体としては活性エス
テル（たとえばベンゾトリアゾールエステルなど），混
合酸無水物，酸ハロゲン化物，活性アミド，酸無水物，
酸アジド等が用いられる。化合物(III) を遊離のカルボ
ン酸の状態で使用するときは，Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド等
の縮合剤を使用するのが好ましい。

【００１９】また，用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては，塩基の存在下に反応させるのが，
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合もある。かか
る塩基としては炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基，トリ
メチルアミン，トリエチルアミン，ジメチルアニリン，
ピリジン等の有機塩基が挙げられる。

【００２０】かくして，得られた生成物より保護基を除
去するには，たとえが保護基がトリ低級アルキルシリル
基などであるときは，水で処理することにより容易に行
うことができる。また，ベンズヒドリル基，ｐ−メトキ
シベンジル基，トリチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，，ホ
ルミル基などの保護基であるときは，ギ酸，トリフルオ
ロ酢酸，トリフルオロ酢酸−アニソール混液，臭化水素
酸−酢酸混液，塩酸−ジオキサン混液などの酸で処理す
ることにより容易に除去される。 第２製法

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中，Ｘはフッ素原子，塩素原子，臭素
原子，ヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し，その他の
記号は前記のとおりである。） 本発明の目的化合物（VI）は，一般式(IV)で示される化
合物に一般式（Ｖ）で示されるハロゲノ化合物とを反応
させ，所望により反応生成物から保護基を除去すること
により製造することができる。

【００２３】化合物(IV)とその反応対応量もしくは過剰
量の化合物（Ｖ）との反応は氷冷下乃至室温下で前記溶
媒中で行われる。

【００２４】また，この反応を促進させるために水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，ハロゲン化ナトリウム等
を添加してもよい。かくして得られた生成物より保護基
を除去するには，前記のとおりである。

【００２５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩
は，たとえば上記製法において予め原料化合物の塩を用
いて製造することにより，あるいは上記製法により製造
された遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応
を適用することにより製造することができる。

【００２６】たとえば，２−エチルヘキサン酸アルカリ
のｎ−ブタノール溶液を加え，次に溶解性の異なるエー
テル，酢酸エチル等の有機溶媒を加えることによりアル
カリ金属塩を，ジシクロヘキシルアミン，トリエチルア
ミン，シクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，ア
ルギニン，リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸を等量
ないし少過剰量加え反応させることにより有機塩基薬物
塩基性アミノ酸との塩を，アンモニア水を加えることに
よりアンモニウム塩を製造できる。本発明化合物（Ｉ）
及びその塩の単離精製は常法に従って行われ，有機溶媒
により抽出，結晶化，カラムクロマトグラフィーによる
分離精製が用いられる。

【００２７】

【発明の効果】本発明化合物はグラム陽性菌並びにグラ
ム陰性菌に属する広範囲の菌に対し，優れた抗菌活性を
しめす。本発明化合物の抗菌活性を下表に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】本発明化合物 in vitro 試験でも十分効果
を示すが，in vivo において特に顕著な効果を示し，感
染防御剤として有用である。本発明化合物の in vivo
試験における効果と，in vitro 試験における効果を比
較するため以下の試験を行なった。 ○マウス腹腔内感染に対する治療効果試験 ＩＣＲ系雄性マウス（４−５週齢）に，常法により菌株
を感染させ，感染から２時間後に本発明化合物を皮下投
与し，治療効果を測定した。本発明化合物及び公知の薬
剤セフゾナム（Cefuzonam）のスタフィロコッカス ア
ウレウス スミス（S.aureus Smith）に対する in vitr
o 及び in vivo の効果を比較した。結果は表２に示
す。

【００３０】

【表２】 以上，本発明化合物及びその製造法について説明した
が，以下実施例によりさらに詳細に説明する。 実施例１

【００３１】

【化７】

【００３２】ａ）ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルム
アミド−３−（トリフェニルホスホニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート イオダイド１．５
ｇ，イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アルデヒド
１．４６ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し，７％炭酸
水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えて室温で３日間撹
拌した。有機層を分離し，水洗後溶媒を留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し，クロロホルム−メタノールで溶出し，ｐ−メトキシ
ベンジル ７β−ホルムアミド−３−［２−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（化合物１ａ）１５０ｍ
ｇを得た。

【００３３】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； １７８４，１６９６，
１５２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．７８（１Ｈ，ｄ），３．７６（３
Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ），５．１５−５．４０
（３Ｈ，ｍ），６．８０−７．６５（１０Ｈ，ｍ），
７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ４９１（Ｍ＋１）⁺

【００３４】ｂ）上記化合物（Ｉａ）１９６ｍｇをメタ
ノール８ｍｌに懸濁し，４Ｎ塩酸−酢酸エチル３ｍｌを
加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液にジイソプロ
ピルエーテル１５ｍｌを加え，析出物を濾取後，ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し ｐ−メトキシベンジル ７
β−アミノ−３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩（化合物１ｂ）１６０ｍｇを得た。

【００３５】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ２９４８，１７８６，
１５２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．９３（１Ｈ，ｄ），３．７５（３
Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ），４．９７−５．４０
（４Ｈ，ｍ），６．８３−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．
８５（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．２３
（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５８（２
Ｈ，ｓ），７．９２−８．０２（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ；４６３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）⁺

【００３６】ｃ）２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）酢酸１５５ｍｇをジ
クロロメタン６ｍｌ及びジメチルホルムアミド３ｍｌに
溶解し，１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）５６ｍｇ，ＤＣＣ ８４ｍｇを加えて室温で１時間
撹拌後ウレアを濾去して活性エステル溶液を得た。一
方，化合物１ｂ１７５ｍｇをジクロロメタン６ｍｌ及び
ジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し，ビストリメチル
シリルアセタミド０．４ｍｌを加えて均一になるまで撹
拌した。この溶液にさきに調整した活性エステル溶液を
加え，室温で５時間撹拌した。ジクロロメタンを留去し
て得られた残留物に水３０ｍｌを加え，２−ブタノンで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後溶媒を留去し
た。

【００３７】得られた残留物にジイソプロピルエーテル
を加えて粉末化し，この粉末を濾取して ｐ−メトキシ
ベンジル ３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）ビニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセタミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（化合物１ｃ）２７０ｍｇを得た。本化合物は未精
製のまま次の反応に用いた。

【００３８】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４３２，１７８６，
１６８４，１５２０ ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ８８８（Ｍ＋１）⁺

【００３９】ｄ）上記化合物１ｃ１３３ｍｇにトリフル
オロ酢酸−水の４：１混合溶液５ｍｌを加えて室温で１
時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物にジイソ
プロピルエーテルを加えて粉末化し，この粉末を濾取し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解してダイヤイオン
ＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出した目的物
を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾燥して
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−［２−
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ビニ
ル］−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（化合物Ｉ
ｄ）３０ｍｇを得た。本化合物は３位ビニル基に関して
Ｅ：Ｚ＝１：２（推定）の混合物である。

【００４０】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４４８，１７６６，
１６２０，１５４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．０６（１Ｈ×２／３，ｄ），３．４
７（１Ｈ×２／３，ｄ），３．６１（１Ｈ×１／３，
ｄ），３．８０（３Ｈ×２／３，ｓ），３．８６（３Ｈ
×１／３，ｓ），３．８９（１Ｈ×１／３，ｄ），５．
０９−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．６３（１
Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ×２／３，ｄ），６．７２
（１Ｈ×２／３，ｓ），６．７８（１Ｈ×１／３，
ｓ），６．９２（１Ｈ×２／３，ｄ），６．９６−７．
００（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．７０（６Ｈ，ｍ），
８．３９（１Ｈ×２／３，ｄ），８．６９（１Ｈ×１／
３，ｄ），９．５６−９．６０（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５２６（Ｍ＋１−Ｎａ）⁺ 実施例２

【００４１】

【化８】

【００４２】ａ）ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルム
アミド−３−（トリフェニルホスホニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート イオダイド ３０．
０ｇをクロロホルム１６０ｍｌに溶解し，１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液８０ｍｌ及び飽和食塩水８０ｍｌを加え
て室温で１時間撹拌した。有機層を分液後，イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−３−アルデヒド１１．７６
ｇのクロロホルム溶液（２００ｍｌ）を加えて一夜加熱
還流した。析出物を濾取し，クロロホルムで洗浄して
ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−
［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（化合物２ａ）１０．４０ｇを得た。

【００４３】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； １７８０，１５１８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７８（１
Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），５．２３−５．３２
（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９３（２
Ｈ，ｄ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３９
（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．９７（１
Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．５９
（１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｄ），９．２１（１
Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ４９２（Ｍ＋１）⁺

【００４４】ｂ）上記化合物２ａ ４９ｍｇをメタノー
ル３ｍｌに懸濁し，４Ｎ塩酸−酢酸エチル１ｍｌを加え
て室温で１．５時間撹拌した。反応液にジイソプロピル
エーテル２０ｍｌを加え，析出物を濾取後，ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し ｐ−メトキシベンジル ７β−
アミノ−３−［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジン−３−イル）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸塩（化合物２ｂ）４３ｍｇを得
た。本化合物は未精製のまま次の反応に用いた。

【００４５】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４５２，１７８０，
１７１６，１５１８ ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ４６４（Ｍ＋１−ＨＣｌ）⁺

【００４６】ｃ）２−（メトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸２２２ｍｇをジ
クロロメタン６ｍｌ及びジメチルホルムアミド３ｍｌに
溶解し，ＨＯＢＴ ７０ｍｇ，ＤＣＣ １０５ｍｇを加
えて室温で１時間撹拌後 ウレアを濾去して活性エステ
ル溶液を得た。一方，化合物２ｂ １９６ｍｇをジクロ
ロメタン６ｍｌ及びジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁
し，ビストリメチルシリルアセタミド０．４ｍｌを加え
て均一になるまで撹拌した。この溶液にさきに調製した
活性エステル溶液を加え，室温で一夜撹拌した。ジクロ
ロメタンを留去して得られた残留物に水３０ｍｌを加
え，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後溶媒を留去した。

【００４７】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し，クロロホルムで溶出し，ｐ−メト
キシベンジル ３−［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２
−ａ］ピリミジン−３−イル）ビニル］−７β−
［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（化合物２ｃ）２５３ｍｇ
を得た。

【００４８】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３３５２，２９４４，
１７８４，１６３０，１５２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１
Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，
ｄ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．５４（１
Ｈ，ｄ），５．７０（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，
ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．００−７．４５（２
２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，
ｍ），９．１８（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ８８９（Ｍ＋１）⁺

【００４９】ｄ）上記化合物２ｃ １３３ｍｇにトリフ
ルオロ酢酸−水（４：１）混合溶液５ｍｌを加えて室温
で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物にジ
イソプロピルエーテルを加えて粉末化し，この粉末を濾
取した。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解してダイヤイ
オンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出して目
的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾燥し
て ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−
［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩４０ｍｇを得た。

【００５０】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４４８，１７６２，
１６１８，１５４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．５８（１Ｈ，ｄ），３．８３（１
Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，
ｄ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，
ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２０（１
Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，
ｓ），８．５０−８．５１（１Ｈ，ｄｄ），９．１２
（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５２７（Ｍ＋１−Ｎａ）⁺ 実施例３

【００５１】

【化９】

【００５２】ｐ−メトキシベンジル ３−［（Ｅ）−２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビ
ニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート１０７ｍｇ
をジメチルホルムアミドに溶解し，ヨウ化メチル０．０
４２ｍｌを加えて室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し
て得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えて粉
末化した。この粉末を濾取し，氷冷したトリフルオロ酢
酸−水（４：１）５ｍｌを加えて室温で１時間撹拌し
た。

【００５３】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出し
た目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾
燥して ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−
［（Ｅ）−２−（１−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジン−３−イオ）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート２０ｍｇを得た。

【００５４】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４５６，１７７０，
１６１４，１５４２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．５７（１Ｈ，ｄ），３．８１（１
Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，
ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ），５．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），
７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，
ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ），９．５８（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５４１（Ｍ⁺ ） 実施例４

【００５５】

【化１０】

【００５６】ｐ−メトキシベンジル ３−［（Ｅ）−２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビ
ニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート４４４ｍｇ
をジメチルホルムアミドに溶解し，クロロアセトン０．
４０ｍｌ，ヨウ化ナトリウム７５０ｍｇを加えて室温で
一夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物にジイソ
プロピルエーテルを加えて粉末化した。この粉末を濾取
し，氷冷したトリフルオロ酢酸−水（４：１）１０ｍｌ
を加えて室温で１時間撹拌した。

【００５７】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出し
た目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾
燥して ３−［（Ｅ）−２−（１−アセトニルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イオ）ビニル］−７β
−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メト
キシイミノ）アセタミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート９７ｍｇを得た。

【００５８】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４５２，１７７２，
１６２０，１５４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．６３（１Ｈ，ｄ），３．８９（１
Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，
ｄ），５．５４（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），
７．２３（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．８
５（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０８
（１Ｈ，ｄ），９．６２（１Ｈ，ｄ），９．６６（１
Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５８３（Ｍ＋１）⁺ 実施例５

【００５９】

【化１１】

【００６０】ｐ−メトキシベンジル ３−［（Ｅ）−２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビ
ニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート４４４ｍｇ
をジメチルホルムアミドに溶解し，クロロアセタミド４
６７．５ｍｇ，ヨウ化ナトリウム７５０ｍｇを加えて５
０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物
にジイソプロピルエーテルを加えて粉末化した。この粉
末を濾取し，氷冷したトリフルオロ酢酸−水（４：１）
１０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。

【００６１】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出し
た目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾
燥して ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−
［（Ｅ）−２−（１−カルバモイルメチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イオ）ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート５９ｍｇを得た。

【００６２】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４１２，１７７２，
１６８６，１６２６，１５４０，１３８６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；３．６１（１Ｈ，ｄ），３．８３（１
Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，
ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），
７．２２（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７
６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．６０
（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ），９．６０（１
Ｈ，ｄ），９．６４（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５８４（Ｍ＋１）⁺ 実施例６

【００６３】

【化１２】

【００６４】ｐ−メトキシベンジル ３−［（Ｅ）−２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビ
ニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート４４４ｍｇ
をジメチルホルムアミドに溶解し，ブロモ酢酸エチル
０．５５ｍｌ，ヨウ化ナトリウム７５０ｍｇを加えて室
温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物にジ
イソプロピルエーテルを加えて粉末化した。この粉末を
濾取し，氷冷したトリフルオロ酢酸−水（４：１）１０
ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。

【００６５】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出し
た目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾
燥して ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド］−３−
［（Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルイミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イオ）ビニル］−３
−セフェム−４−カルボキシレート９３ｍｇを得た。

【００６６】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４３２，１７７２，
１６３８，１６００，１５４０，１３７８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ（ｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，ｔ），３．６１（１
Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ），５．１８（１Ｈ，ｄ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．
７６（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２４
（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８７（１
Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，
ｓ），９．６２（１Ｈ，ｄ），９．７０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ６１３（Ｍ＋１）⁺ 実施例７

【００６７】

【化１３】

【００６８】ｐ−メトキシベンジル ３−［（Ｅ）−２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビ
ニル］−７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド）−３−セフェム−４−カルボキシレート４４４ｍｇ
をジメチルホルムアミドに溶解し，ブロモ酢酸６９５ｍ
ｇ，ヨウ化ナトリウム７５０ｍｇを加えて室温で一夜撹
拌した。溶媒を留去して得られた残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えて粉末化した。この粉末を濾取し，氷
冷したトリフルオロ酢酸−水（４：１）１０ｍｌを加え
て室温で１時間撹拌した。

【００６９】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオン ＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出
して目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結
乾燥して ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド）−３
−［（Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イオ）ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート７０ｍｇを得た。

【００７０】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）；３４４８，１７７２，１
６６６，１６３８，１５４０，１３８２ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．７０（１Ｈ，ｄ），３．８７（３
Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．９５−５．１５
（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ），５．７８（１
Ｈ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，
ｄ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ）
７．８２（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０
５（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｄ），９．６８（１
Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５８５（Ｍ＋１）⁺ 実施例８

【００７１】

【化１４】

【００７２】ａ） ｐ−メトキシベンジル ７β−ホル
ムアミド−３−［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−３−イル）ビニル］−３−セフェム−
４−カルボキシレート ４９１ｍｇをジメチルホルムア
ミド１５ｍｌに溶解し，ヨウ化メチル０．３５ｍｌを加
えて室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残留
物にジイソプロピルエーテルを加えて粉末化し，これを
濾取して ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド
−３−［２−（１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−イオ）ビニル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・イオダイド（化合物８ａ）６４０ｍｇを
得た。

【００７３】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）；１７８２，１６７２，１
６３８，１５４０，１５１８ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（１
Ｈ，ｄ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，
ｄ），５．２０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．８８（１
Ｈ，ｄｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，
ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），
７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１
７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．１６（２
Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５０６（Ｍ−Ｉ）⁺

【００７４】ｂ）上記化合物８ａ ３３ｍｇをアニソー
ル４ｍｌに懸濁し，冷却下トリフリオロ酢酸１０ｍｌを
加えて同温で２時間撹拌した。溶媒を留去後ジイソプロ
ピルエーテルを加えて粉末化してこれを濾取した。この
粉末をメタノール１０ｍｌに懸濁し，４Ｎ塩酸−酢酸エ
チル４ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液にジ
イソプロピエーテル３０ｍｌを加え，析出物を濾取後，
ジイソプロピルエーテルで洗浄し，７β−アミノ−３−
［２−（１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
−３−イオ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・塩酸塩（化合物８ｂ）３７５ｍｇを得た。本化
合物は未精製のまま次の反応に使用した。

【００７５】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４４０，２９００，
１７８４，１６４０，１５４０ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０４（３
Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，
ｄ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（２Ｈ，
ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），
９．１５（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ３５８（Ｍ＋１−ＨＣｌ）⁺

【００７６】ｃ）（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２（メトキシイミ
ノ）酢酸１０１ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに懸濁し，
−１５℃に冷却下五塩化リン１２６ｍｇを加えて同温で
１時間撹拌した。一方，化合物８ｂ １９７ｍｇをジク
ロロメタン１０ｍｌに懸濁し，ビストリメチルシリルア
セタミド１．０ｍｌを加え，均一になるまで撹拌した。
この溶液にさきに調製した酸クロリド溶液を冷却下加え
て同温で３時間撹拌した。

【００７７】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオンＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出し
て目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結乾
燥して７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イオ）ビニル］
−３−セフェム−４−カルボキシレート５４ｍｇを得
た。

【００７８】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４４８，１７７２，
１６７２，１６４２，１５４０ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．５９（１Ｈ，ｄ），３．８７（１
Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，
ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ），５．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），
７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，
ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ），
９．５８（１Ｈ，ｄ），９．６１（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５４２（Ｍ＋１）⁺ 実施例９

【００７９】

【化１５】

【００８０】ａ）２−（ヒドロキシイミノ）−２−（５
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸５１６ｍｇを
ジクロロメタン８ｍｌに懸濁し，冷却下メトキシプロペ
ン０．５８ｍｌを加えて同温で３０分間撹拌した。溶媒
を留去後，残渣にジクロロメタン８ｍｌを加え，−３０
℃に冷却した後，五塩化リン２５０ｍｇを加えて同温で
３０分間撹拌した。一方，化合物２ｂ ４００ｍｇをジ
クロロメタン ８ｍｌに懸濁し，ビストリメチルシリル
アセタミド １．５ｍｌを加えて均一になるまで撹拌し
た。この溶液にさきに調製した酸クロリド溶液を加え，
室温で５時間撹拌した。反応液を飽和リン酸二水素カリ
ウム水溶液に加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後溶媒を留去した。

【００８１】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し，クロロホルム−メタノールで溶出
してｐ−メトキシベンジル ３−［２−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ビニル］−７β
−［（Ｚ）−２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）ア
セタミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート（化
合物９ａ）２３６ｍｇを得た。

【００８２】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４５０，１７７０，
１５４０ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．７４（１Ｈ，ｄ），３．７５（３
Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），５．１５−５．４０
（３Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｍ），６．６５（１
Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．０５−７．６０
（２０Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．５７（１
Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，
ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ８７５（Ｍ＋１）⁺

【００８３】ｂ）上記化合物９ａ １７５ｍｇをジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに溶解し，ヨウ化メチル０．１４
ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得ら
れた残留物にジイソプロピエーテルを加えてデカントし
た。酢酸エチルを加えて粉末化した後，この粉末を濾取
し，冷却してトリフルオロ酢酸−水（４：１）５ｍｌを
加えて室温で３時間撹拌した。

【００８４】溶媒を留去後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオン ＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出
して目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結
乾燥して ７β−（Ｚ）−２−（５−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド］−３
−［（Ｅ）−２−（１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジン−３−イオ）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート５２ｍｇを得た。

【００８５】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４４８，１７７０，
１６０２，１５４０，１３９４ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．５７（１Ｈ，ｄ），３．７９（１
Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，
ｄ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．６８（１Ｈ，
ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１３（２Ｈ，ｓ），
７．６５−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，
ｓ）９．０７（１Ｈ，ｄ），９．４６（１Ｈ，ｄ），
９．５９（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５２７（Ｍ＋１）⁺ 実施例１０

【００８６】

【化１６】

【００８７】２−［（４−オキソ−２−アゼチジニル）
オキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）酢酸５９８ｍｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解
し，ＨＯＢＴ２１０ｍｇ，ＤＣＣ３１５ｍｇを加えて室
温で１時間撹拌後ウレアを濾去して活性エステル溶液を
得た。一方，化合物２ｂ ４００ｍｇをジクロロメタン
８ｍｌに懸濁し，ビストリメチルシリルアセタミド１．
５ｍｌを加えて均一になるまで撹拌した。この溶液にさ
きに調製した活性エステル溶液を加え，室温で６時間撹
拌した。ジクロロメタンを留去して得られた残留物に水
３０ｍｌを加え，２−ブタノンで抽出した。

【００８８】有機層を飽和食塩水で洗浄後溶媒を留去し
た。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えて
粉末化し，この粉末を濾取して ｐ−メトキシベンジル
３−［（Ｅ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イル）ビニル−７β−｛（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−［（４−オキ
ソ−２−アゼチジニル）オキシイミノ）アセタミド｝−
３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物１０ａ）
４８０ｍｇを得た。本化合物は未精製のまま次の反応に
用いた。

【００８９】ｂ）上記化合物１０ａ ２８３ｍｇをジメ
チルホルムアミド３ｍｌに溶解し，ヨウ化メチル０．２
１ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得
られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えてデカン
トした。酢酸エチルを加えて粉末化した後，この粉末を
濾取し，氷冷したトリフルオロ酢酸−水（４：１）５ｍ
ｌを加えて室温で２時間撹拌した。

【００９０】溶媒を残留後，残留物を水に溶解してダイ
ヤイオン ＨＰ−２０に吸着し，水−メタノールで溶出
して目的物を含むフラクションを集め，濃縮後真空凍結
乾燥して ７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［（４−オキソ−２−アゼチジニル）
オキシイミノ］アセタミド｝−３−［（Ｅ）−２−（１
−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イ
オ）ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート １
９ｍｇを得た。

【００９１】理化学的性状 ＩＲ ν（ＫＢｒ：ｃｍ^-1）； ３４３６，１７７０，
１６０４，１５４０，１３９４ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．
５９（１Ｈ，ｄ），３．７０−３．８５（１Ｈ，ｍ），
４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１３−５．１７（１Ｈ，
ｍ），５．６０−５．６８（２Ｈ，ｍ），６．８４−
６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．７
０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），
８．８５（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｄ），９．６
０（１Ｈ，ｄ），９．６５−９．７５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ＦＡＢ−ＭＳ； ５９５（Ｍ⁺）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長野 憲昭 茨城県竜ケ崎市長山６−16−３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：水素原子，４−オキソアゼチジニル基または低級
   アルキル基 Ａ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基 Ｈｅｔ：式 【化２】 （Ｒ² ：低級アシル基，カルボキシル基，カルバモイル
   基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよい低級アルキル基 Ｂ：窒素原子またはメチン（−ＣＨ＝）基で示される基 点線：単結合および二重結合 但し，Ｈｅｔは，炭素原子を介してビニレン基と結合し
   ているものとする）で示されるセファロスポリン誘導体
   またはその塩