HU202540B - Process for producing new cefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new cefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU202540B
HU202540B HU874258A HU425887A HU202540B HU 202540 B HU202540 B HU 202540B HU 874258 A HU874258 A HU 874258A HU 425887 A HU425887 A HU 425887A HU 202540 B HU202540 B HU 202540B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU874258A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45071A (en
Inventor
Kohji Kawabata
Kenzi Miyai
Kazuo Sakane
Takao Takaya
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868622766A external-priority patent/GB8622766D0/en
Priority claimed from GB868628061A external-priority patent/GB8628061D0/en
Priority claimed from GB878705072A external-priority patent/GB8705072D0/en
Priority claimed from GB878711653A external-priority patent/GB8711653D0/en
Priority claimed from GB878716437A external-priority patent/GB8716437D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority to HU805590A priority Critical patent/HU207329B/hu
Publication of HUT45071A publication Critical patent/HUT45071A/hu
Publication of HU202540B publication Critical patent/HU202540B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cefem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyek mikróbaellenes hatásúak, és emberi és állati szervezetekben fertőző megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen hatékonyak számos patogén mikroorganizmussal szemben.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként a találmány szerint előállított új cefemszármazékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmány szerint előállított új cefem-vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
R1 és R4 aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy ureidocsopor t,
R2 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R31 -4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-( 1 4 szénatomos)-alkil-csoport és
R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik a szín-izomer, az antí-izomer és ezek elegye egyaránt. A szín-izomer az egyik geometriai izomer, melynek rész-szerkezetét az (a) általános képlet szemlélteti, ahol
R1 és R2 a fentiekben megadott.
Amásikgeometriai izomert, az anti-izomert a (b) általános képletű rész-szerkezettel jellemezhetjük, mely képletben
R1 és R2 a fent megadott.
Bármely geometriai izomer, valamint az azok elegyeinek előállítása egyaránt a találmány tárgyát képezi.
A továbbiakban, valamint az igénypontokban ezen geometriai izomerek és izomer-elegyek az egyszerűség kedvéért a (c) általános rész-képlettel kerülnek jellemzésre, ahol
R* és R2 a fentiekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyietekben a pirazólió-csoport tautomerformában is létezhet, ezt a tautomer egyensúlyt az A-reakcióvázlattal jellemezhetjük, ahol
R , R4 és R5 a fentiekben megadott.
A találmány tárgyát képezi egyaránt a bármely tautomer izomer előállítása, azonban a továbbiakban és az igénypontokban az egyszerűség kedvéért az (I) általános képletű vegyieteknél az A képletű pirazóliócsoportot jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő:
1. eljárás
Valamely (Π) általános képletű vegyületet, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját (ΠΙ) általános képletű ve- 60 gyülettel, vagy annak a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, és ily módon (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját állítjuk elő.
2. eljárás
Valamely (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról a karboxil védőcsoportot lehasítva egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő.
3. eljárás
Valamely (VII) általános képletű vegyületnek vagy sójának és (V) általános képletű vegyületnek vagy sójának a reakciójával (I) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő. A fenti képletekben
R*, R, R , R4 és R5 a fentiekben megadott,
R a védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,
Rxb karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport és
Y kilépő csoport.
A leíró részben és az igénypontokban az egyes csoportok jelentése a következő:
a „karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-”, „védett karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-”, „hidroxí-(l-4 szénatomos)-alkil-” és „védett hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-”csoportokban szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportok kifejezés egyaránt jelenthet egyenes vagy elágazó csoportokat, így metű-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tcrc-butil-csoportokat.
A „védett karboxi-(l-4 széantomos)-alkil”-csoportban jelenlevő védett karboxil példái egy észterezett karboxilcsoport vagy hasonló, az ilyen észterezett karboxilcsoportban szereplő észtercsoportok példái a következők: rövidszénláncú alkil-észter, például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, terc-butil-észter, pentil-észter, hexű-észter, l-ciklopropiletil-észter, stb., melyek adott esetben szubsztituenseket is tartalmazhatnak, példái valamely rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-észter, például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, butiriloxi-metil-észter, valeriloxi-metilészter, pivaloiloxi-metil-észter, 1-acetoxi-etil-észter, l-propioniloxi-etil-észter, pivaloiloxi-metilészter, 2-propioniloxi-etil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, stb., valamely rövidszénláncú alkil-szulfonil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, például 2-mezil-etil-észter, stb., vagy mono-(vagy di- vagy tri-)halogén-(rövidszénláncú)-alkil-észter, például 2jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etü-észter, stb., valamely rövidszénláncú alkenil-észter, példái vinűészter, allil-észter, stb., rövidszénláncú alkinil-észter, példái etinil-észter, propinil-észter, stb., aril(rövidszénláncú)-alkil-észter, mely megfelelő szubsztituenseket is tartalmazhat, példái benzilészter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitrobenzil-észter, fenetil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di(terc-butil)-benzil-észter, stb., aril-észter, mely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat, például fenil-észter, 4-klór-fenilészter, tolil-észter, 4-terc-butil-fenil-észter, xililészter, mezitil-észter, kumenil-észter stb., és ezekhez hasoiók.
A megfelelő „kilépő csoport” például egy halogénatom, példái klór-, bróm-, jód-, stb. atom, aciloxicsoport, példái szulfoniloxi-, példái benzolszulfoniloxi-, toziloxi-, meziloxi- stb. csoport rövidszéiáncú alkanoiloxicsoport, példái acetiloxi-2HU 202540Β propioniloxicsoport stb., vagy hasonlók.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, nem-toxikus sók, melyek magukban foglalják a fémsókat, például alkálifém-, például nátrium-, kálium-sókat, stb., és az alkáli-földfémsókat, például kalcium-, magnéziumsót, stb., valamely ammónium-sót, valamely szerves bázissal alkotott sót, például trimetil-amin, trietüamin, pirídin, pikolin, diciklohexü-amin, Ν,Ν’-dibenzü-etilén-diamin-sót, stb., valamely szerves savval alkotott sót, például formiátot, acetátot, trifluor-acetátot, maleátot, tartarátot, metán-szulfonátot, benzol-szulfonátot, toluol-szulfonátot stb., valamely szervetlen savval alkotott sót, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, foszfátot, stb., valamely aminosawal alkotott sót, például argininsót, aszparaginsavsót, glutaminsavsót, stb., és hasonlókat.
Az alábbiakban az (I) általános képletü vegyületek néhány előnyős csoportját sorol juk fel:
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben
R1 aminocsoport,
Rz karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, különösen előnyösen karboxil-metil-, vagy 1-karboxi1-metil-etil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonü-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben metücsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkü-csoport, legelőnyösebben hidroxi-etil-csoport,
R amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminovagy ureidocsoport, és
R5 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, legelőnyösebben metilcsoport.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesebben is ismertetjük:
7. eljárás
Az (j) általános képletü vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletü vegyületet vagy aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját (ΙΠ) általános képletü vegyülettel vagy karboxílcsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.
A (Π) általános képletü vegyület aminocsoportján kialakított reakcióképes származéka például egy megfelelő, Schiff-bázis típusú imino-vegyület, vagy a megfelelő tautomer enamin-származék, melyet a (Π) általános képletü vegyületnek valamely karbonil-vegyülettel, például aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval történő reakciójával állíthatunk elő; valamely szüil-származék, mely a (Π) általános képletü vegyület és egy szilil-vegyület, például bísz(trimetil-szilil)-acetamid, mono-(trimetü-szilil)-acetamid, például N-(trimetil-szilü)-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-karbamid vagy hasonló reakciójával állítható elő, vagy a (Π) általános képletü vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciójával előállított származék.
A (Π) általános képletü vegyületek megfelelő sóiként és reakcióképes származékaiként ugyanazokat említjük, melyeket az (I) általános képletü vegyületeknél megadtunk.
A (Hí) általános képletü vegyületek karboxilcsoportján kialakított reakcióképes származékai például a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált ami5 dók, aktivált észterek és hasonlók. Ilyen, megfelelő reakcióképes származékok például a savkloridok, valamely savazid, vegyes savanhidrid, például szubsztituált foszforsawal, például dialkil-foszforsawal, fenil-foszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsawal stb., dialkil-foszforossawal, kénessawal, tiokénsawal, kénsawal, valamely szulfonsawal, például metán-szulfonsawal, stb., alifás karbonsawal, például ecetsawal, propionsawal, vajsawal, izopen15 tán-karbonsawal, 2-etil-vajsawal, triklór-ecetsavval, stb., vagy aromás karbonsawal, például benzoesawal, stb. alkotott vegyes anhidrid, valamely szimmetrikus savanhidrid, egy aktivált amid, például imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pi20 razollal, triazollal vagy tctrazollal alkotott, aktivált amid, vagy aktivált észter, például ciano-metil-észter, metoxí-metil-észter, dimetil-imino-metil[(CH3)2N-CH-]-észter, vinil-észter, propargilészter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-ész25 tér, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezü-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tio-észter, p-krezil-tio-észter, karboxi-metil-tio-cszter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tlo-észter, stb., vagy valamely N-hidroxi -vegyülettel, például NJN-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazolIal stb. alkotott észter és hasonlók. Ezeket a reakcióképes származékokat mindenkor a (III) általános képletü, alkalmazni kívánt vegyület természetétől függően választjuk meg.
A (ΙΠ) általános képletü vegyületek sóiként és reakcióképes származékaiként ugyanazokat említ40 hetjük, melyeket az (I) általános képletü vegyületeknél megadtunk.
A reakciót általában hagyományos oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., acetonban, dioxánban, acetonitril45 ben, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidro-furánban, etil-acetátban, N,ndimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely nem befolyásolja a reakciót. Ezek a hagyományos oldószerek vízzel alkotott elcgyeikként is alkalmazhatók.
A reakcióban, amennyiben a (III) általános képletü vegyületet szabad savként vagy sójaként alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely hagyomá55 nyos kondenzálószer, például N.N'-diciklohexiikarbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohcxil)-karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N’diizopropil-karbodiimid, N-etü-N’-(3-dimetil60 amino-propil)-karbodiimid, N,N’karbonü-bisz(2metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexilimin, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etüén-, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid,
-3HU 202540Β oxalü-klorid, rövidszénláncú alkil-halogén-formiát, stb., trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóiium-só, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazóliumhidroxid belső só, l-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)6- klór-lH-benzotriazol, úgynevezett Vilsmeier-reagens (melyet Ν,Ν-dimetil-formamid és tionil-klorid, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, foszforoxiklorid, stb. reakciójával állítunk elő) jelenlétében végezzük.
Ugyancsak végezhetjük a reakciót egy szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifém-hidrogénkarbonát, tri(rövidszénláncú)-alkil-amin, piridin, N-(rövidszénláncú)alkil-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-benzü-amin, stb. jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végezhetjük.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot.
Ezt a reakciót hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlókkal végezzük.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav — ideértve a Lewis-savakat is — jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisok például a szervetlen bázisok vagy szerves bázisok, például egy alkálifém, például nátrium, kálium, stb., egy alkáli-földfém, például magnézium, kalcium, stb., ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkilaminok, például trimetü-amin, trietil-amin, stb., pikolin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazablciklo[2.2.2]oktán, l,8-diazabíciklo[5.4.0]undec7- én, vagy hasonlók.
Alkalmas savak a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav, stb., a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, hidrogén-klorid, stb.
Amennyiben a lehasításnál Lewís-savat, például trihalogén-ecetsavat, például tríklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb., vagy hasonlót alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely kationmegkötő szer, például anizol, fenol, stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, stb,, metilén-kloridban, tetrahidro-furánban, vagy ezek bármelyikével alkotott elegyükben, vagy bármely más, olyan oldószerben végezhetjük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan. Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt szobahőmérsékleten, hűtés közben és melegítés közben egyaránt végezhetjük.
A lehasítási reakcióban alkalmazható redukció általában kémiai vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukció során alkalmazható megf elelő redukálószerek általában valamely fém, például ón, cink, vas, stb., vagy fém-vegyület, például króm-klorid, króm-acetát, stb., és egy szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén4 bromid, stb. kombinációi.
A katalitikus redukcióban bármely hagyományos katalizátor alkalmazható, például valamely platina-katalizátor, például platinalemez, platinaszivacs, szénre felvitt platina, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal, stb,, palládium-katalizátor, például palládiumszivacs, palládium-szén, palládium-oxid, feketepalládium, kolloidális palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium, stb., nikkel-katalizátor, például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raneynikkel, stb., kobalt-katalizátor, például redukált kobalt, Raney-kobalt, stb., vas-katalizátor, például redukált vas, Raney-vas, stb., réz-katalizátor, például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz, stb., és ezekhez hasonlók.
A redukciót általában valamely hagyományos oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan. Ilyen oldószer a víz, metanol, etanol, propanol, Ν,η-dimetÍl-formamid vagy ezek elegye. Amennyiben a kémiai redukció során alkalmazott savak folyékonyak, ezek ugyancsak alkalmazhatók oldószerként.
A katalitikus redukciónál alkalmas oldószer bármely fent említett oldószer lehet, ezenkívül alkalmazható például dietil-éter, dioxán, tetrahidro-furán, stb., vagy ezek elegyei is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítéssel egyaránt végezhetjük.
3. eljárás
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (V) és (VH) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél már megadtunk.
A reakciót oldószerben, például vízben, foszfátpufferban, acetonban, kloroformban, acetonitrilben, nitrobenzolban, metilén-kloridban, etüén-kloridban, formánodban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, metanolban, etanolban, dietü-éterben, tetrahidrofuránban, dimetü-szulfoxidban, vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, melyek nem befolyásolják károsan a reakciót. Előnyösen erősen poláros oldószereket alkalmazunk. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel alkotott elegyeikként is alkalmazhatók. Amennyiben az (V) általános képletű vegyület folyékony, az oldószerként is alkalmazható
A reakciót előnyösen valamely bázis, például szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, szerves bázis, például trialkil-amin és hasonló jelenlétében végezhetjük. A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt általában szobahőmérsékleten, melegítés közben vagy forralás közben végezzük. A reakciót előnyösen valamely alkálifém-halogenid, például nátrium-jodid, kálium-jodid, stb., alkálifém-tiocíanát, például nátrium-tiocianát, káliumtiocianát, stb. vagy hasonlók jelenlétében végezzük
A (Π) általános képletű kiindulási anyagok újak, és az A- és B-reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A
-4HU 202540Β reakcióvázlatokban
R3, R4, R5 és Y jelentése az előzőekben megadott,
R& védett aminocsoport,
R7 védett karboxilcsoport,
X° valamely anion, és
R4a védett aminocsoport.
Az R° védett aminocsoportban szerelő védőcsoport célszerűen valamely előzőekben említett csoport lehet, előnyösen szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-(rövidszénláncú)-alkilidén-csoport, például benzilidén-, hidroxi-benzilidén-csoport, stb., rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például metoχΐ-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil, terc-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport.stb.
Az R7 csoportként megadott védett karboxilcsoport valamely előzőekben említett csoport lehet, előnyösen arü-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, mely adott esetben szubsztituált lehet, mint például a benzhidrüoxi-karbonil-csoport, stb.
Megfelelő anion például a formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klorid, bromid, jodid, szulfát, foszfát vagy hasonlók
A (Π) általános képletű vegyületek előállítására bemutatott A- és B-reakcióvázlatot az alábbiakban részletesen is ismertetjük.
A-l eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (TV) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk A reakciót hasonló módon végezhetjük, mint azt a 3. eljárásnál leírtuk, és így mind az alkalmazó reagenseket, mind a reakciókörülményeket, például oldószert, reakció-hőmérsékletet, stb. a 3. eljárásban leírtak szerint választjuk meg.
Az X° anion például valamely Y kilépő csoportból származtatható anion, mely a fentiből bármely hagyományos módszerrel származtatható.
A-2 eljárás
A (Π) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyűletről vagy sójáról lehasítjuk az R6 csoporton szereplő amino-védő-csoportot, illetve az R7 csoport helyén álló karboxi-védőcsoportot.
A reakciót hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hasonlókkal végezzük.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav — ideértve a Lewis-savakat is—jelenlétéáben végezzük Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok és szerves bázisok, például egy alkálifém, például nátrium, kálium, stb., hidroxidok vagy karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, melyek az előző fémekből származtathatók, trialkil-aminok, például trimetüamin, trietil-amin, stb., pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán,
1,8-diazabicildo[5.4.0]undec-7-én, vagy hasonlók
Megfelelő savak a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav, stb., szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, stb. A lehasításhoz alkalmaz8 ható Lewis-sav például egy trihalogén-ecetsav, például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb. vagy hasonlók, és a lehasítást előnyösen valamely kationmegkötőszer, például anizol, fenol stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., metilén-kloridban, tetrahidro-furánban, ezek elegyében, vagy bármely olyan más oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan.
Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten végezzük.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi, az eljárásnak az a foganatosítási módja, melynek során az R4 védett aminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk a reakció során.
B. eljárás
A (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületről lehasítjuk az R4a csoportban levő amino-védőcsoportot. A reakciót az előzőekben az A-2 eljárásnál leírtak szerint végezhetjük, ezért a reagensek és reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet megválasztásánál az A-2 eljárásnál leírtakat vehetjük figyelembe.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az a foganatosítási mód, melynek során az RJ védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkü-csoportot hidroxi(rövidszénláncú)-alkil-csoporttá alakítjuk a reakciósorán.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik új vegyületek, és kimagasló mikróbaellenes aktivitással rendelkeznek; így a legkülönbözőbb patogén mikroorganizmusok, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését gátolják, ezért mikróbaellenes szerekként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásának bemutatására néhány ilyen jellegű vegyület MIC (minimális gátló koncentráció) értékeit adjuk meg:
VIZSGÁLATI MÓDSZER:
Az in vitro baktériumellenes hatást kétszeres agar-lemezes hígításos módszerrel határoztuk meg.
A vizsgált törzsek Trypticase-szója táptalajon tenyésztett, egy éjszakás tenyészetéről (10° élő sejt/ml) egy kacsnyit szív-infúziós agarra (HI-agar) oltottunk, mely a vizsgált vegyület növekvő koncentrációját tartalmazta, és a minimális gátló koncentrációt (MIC) gg/ml-ben fejeztük ki, 20 órás, “C hőmérsékleten történő inkubálás után.
VIZSGÁLT VEGYÜLETEK:
(1) 7p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3 -il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (színizomer)/a továbbiakban A-vegyületként említve/.
(2) 73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3~il)-2-karboxi-metoxi-Ímino-acetamido]-3-(3-formamido2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) /a továbbiakban B-vegyületként em-5HU 202540Β lítve/.
(3) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-Íl)-2-(lkarboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3-a mino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer) /a továbbiakban C-vegyiiletként említve/.
A kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Vizsgált törzs MlC(pgZml) Vizsgált vegyület A Β B
Proteus vulgáris 49 0.20 0,20 0,10
Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti © általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hagyományos gyógyászati készítményként alkalmazzuk, mely hatóanyagként valamely fenti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal együtt, melyek orális, parenterális és externális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények állhatnak szilárd alakban, például tablettaként, granulátumként, porként, kapszulaként, vagy folyékony formában, például oldatként, szuszpenzióként, szirupként, emulzióként, limonádéként és hasonlókként.
Szükség esetén a fenti készítményekhez további adalékanyagok, stabllizálószerek, nedvesítőszerek vagy más, általánosan alkalmazott kiegészítő anyagok, például laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakakóvaj, etUén-glikol és hasonlók adagolhatok
Az © általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő személy korától és állapotától, a fertőzés természetétől és az adagolandó © általános képletű vegyülettől függően változhat, általában 1 és 4000 mg közötti, vagy még e feletti dózist adagolunk naponta. Az átlagos egyszeri dózis célszerűen 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg. íléy módon adagolva az © általános képletű vegyületet, azok alkalmasak patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére.
Az alábbi kiindulási példákban és példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük
1. kiindulási példa
38,86 ml ecetsavanhidrid és 15,54 ml hangyasav elegyét 45 C hőmérsékleten, 45 percig keverjük. Az elegyhez jéggel történő hűtés közben 10 g 5-amino1-metil-pirazolt adunk, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük A kapott elegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, és a kapott oldat pH-értékét kálium-karbonáttal 8-re állítjuk A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist hatszor etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk; ily módon 6
12,88 g 5-formamido-l-metil-pirazolt kapunk
Op.: 71-73‘C.
IR-spektrum (nujol): 3300, 3200, 1705,
1590 cm'1.
NMR-spektrum (CDCI3, delta): 3,69 és 3,74 (3H, s), 6,04 és 6,23 (1H, d, J-3Hz), 7,34 (1H, s), 8,21 (1H, s).
2. kiindulási példa
Az alábbiakban felsorolt vegyületeket az 1. kiindulási példában megadottak szerint állítjuk elő:
(1) 4-formamido-l-metil-pirazol.
Op.: 44-45 °C.
IR-spektrum (nujol): 3250,1665,1585 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb, delta): 3,83 (3H, s), 7,33 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, s).
(2) 5-formamido-1,4-dimetil-pirazol.
IR-spektrum (nujol): 3200,1665,1585 cm'1.
NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,90 és 1,98 (3H,
s), 3,64 és 3,72 (3H, s), 7,29 és 7,31 (1H, s), 8,10 (1H, széles s), 8,33 és 9,03 (1H, s).
3. Kiindulási példa g benzhidril-7p-terc-butoxi-karbonü-amino3-klór-metíl-3-cefem-4-karboxilát és 4,37 g nátrium-jodid 15 ml acetonnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 15 g 5-formamido-1-metil-pirazolt adunk 40 percen át az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd nátrium-klorídos mosást végzünk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk
Az oldatot vákuumban bepárolva 20,95 g benzhidrü-7 β-terc- butoxi-karbonil-amino-3-(3-formamido-2-metH-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-jodidot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1780,1710,1580 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,40 (9H, s),
3.41 (2H, széles s), 3,65 (3H, s), 5,12 (lHd, J-5Hz), 5,36 (2H, széless), 5,57 (1H, dd, J-8Hzés 5Hz),6,88 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,10-7,48 (10H, m), 7,83 (1H, d, J-8Hz), 8,24 (1H, d, J-3Hz), 8,45 (1H, s).
4. kiindulási példa
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 3. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan eljárva:
(1) benzhidril-7 β-terc-butoxi-karbonil-amino3-(4-formamido-2-metíl-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid.
IR-spektrum (nujol): 1785,1720,1605 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,39 (9H, s),
3.42 (2H, széles s), 3,77 (3H, s), 5,11 (1H, d, J-5Hz), 5,41 (2H, széless), 5,60 (1H, dd, J-8Hzés 5Hz),6,89 (1H, s), 7,18-7,52 (10H, m), 7,96 (1H, d, J-8Hz), 8,25 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (1H, s).
(2) benzhidril-7β-terc-butoxi-karbonil-amíno3-(3-formamído-2,4-dimetil-l-pirazóIió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát-jodid.
IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1705 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,42 (9H, s), 1,98 (3H, s), 3,45 (2H, széles s), 3,63 (3H, s), 5,19 (1H, d, J-5Hz), 5,40 (2H, széles s), 5,61 (1H, dd, J=5Hz és 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,21-7,58 (10H, m), 8,00 (1H, d, J«8Hz), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, s).
-6HU 202540Β
5. kiindulási példa benzhidril-7 β-t ere- butoxi-karbonil-amino-3(3-formamido-2-metil-1 -pirazólió)-metil-3-cefe m-4-karboxilát-jodid és 20 ml anizol 40 ml metilénkloriddal készített oldatához jéggel történő hűtés közben 40 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml diizopropil-éter és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 16,20 g benzhidril-7 β-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)sótkapunk
IR-spektrutn (nujol): 3350,1770,1660 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,45 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,95 (1H, d, J-3Hz), 8,33 (1H, d, J-3Hz), 8,47 (1H, s).
6. kiindulási példa
Az alábbi vegyületeket az 5. kiindulási példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő:
(1) 7p-amÍno-3-(4-formamido-2-metil-l -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só.
IR-spektrum (nujol): 3400, 1780, 1660,
1605 cm’1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,51 (2H, széles s), 4,06 (3H,s), 5,23 (2H, s), 5,55 (2H, széles s), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,67 (1H, s).
(2) 7 fj-amino-3-(3-formamido-2,4-dimetil-l pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 2,01 (3H, s),
3.48 (2H, széles s), 3,83 (3H, s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s).
7. kiindulási példa
0,353 ml tömény sósavat adunk 0,565 g 7β-όΐηίno-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metíl-3 -cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só 3 ml tetrahidrof urán és 3 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáthoz csepegtetjük A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 292 mg 7β^ιηίηο-3-(3-βππηο-2-Ηΐεύ1-1pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot kapunk
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,31 és 3,56 (2H, ABq, J-18Hz), 3,67 (3H, s), 5,20 (2H, széles s), 5,29 (2H, széles s), 5,87 (1H, d, J=3Hz), 8,12 (1H, d, J-3Hz).
8. kiindulási példa
A 7. kiindulási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 7p-amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid ot állítunk elő.
IR-spektrum (nujol): 3350,1780,1640 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó. delta): 1,97 (3H, s),
3.49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,27 (4H, s), 8,00 (1H, s).
7. példa
4,0 g 70-amino-3-(4-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluorecetsav)-só és 9,29 g N-(trimetil-szilil)-acetamid ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 2,07 metil-szulfoniI-(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetátot adunk jéggel történő hűtés közben. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott elegyet diizopropil-éterhez csepegtetjük Az így kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízben oldjuk, majd oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán (gyártó: Mitsubishi Chemical Industries). A kapott terméket 10%-os izopropil-alkohol-oldattal eluáljuk, majd liofilizálás után 0,714 g 7β-[2-(5-απηηο1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-ace tamido]-3-(4-formamido-2-metil-l-pirazólió)-me til-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665,
1605 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 3,18 és 3,51 (2H, ABq, J-18Hz), 4,09 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,22 és 5,46 (2H, ABq, J-15Hz), 5,23 (1H, d, J-5Hz), 5,86 (1H, d, J-5Hz), 8,25 (1H, s). 8,36 (1H, s), 8,43 (1H, s).
2. példa (1) Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva 7 β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) állítunk elő.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm'1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 3,13 és 3,44 (2H, ABq, J-18Hz), 3,91 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,21 (1H, d. J-5Hz), 5,22 és 5,43 (2H, ABq, J-15Hz), 5,85 (1H, d, J-5Hz), 6,82 és 6,92 (Hl, d, J-3Hz), 8,15 (1H, d, J-3Hz), 8,40 (1H, s).
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva:
(2) 7β-[2-(5-βιηΐηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxí-imino-acetamido]-3-(4-fónnamido2.4- dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxi látót (szín izomer) kapunk
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm'1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 2,03 (3H, s), 3,17 és 3,48 (2H, ABq, J-18Hz), 3,83 (3H,s), 4,70 (2H, s), 5,18 és 5,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,18 és 5,43 (2H, ABq, J-15Hz), 5,24 (1H, d, J-5Hz), 5,87 (1H, d, J-5Hz), 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, s).
3. példa
6,96 g 7β-Βΐηίηο-3-(3^ιιηίηο-2-πιβίί1-1-ρίΓ8ζόlió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 21,8 gN-(trimetil-szilíl)-acetamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,86 g metán-szulfonil-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-2-karbox i-metoxi-imino-acetátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 11 dietil-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot vízben oldjuk, az oldat pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2 értékre állítjuk. Ezután az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os izopropil-alkohol-oldattal eluáljuk, majd liofilizálás után
HU 202540Β
5,20 g 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxÍ-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l-pírazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660,
1590 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 3,06 és 3,33 (2H, ABq, J-18Hz), 3,63 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,93 és 5,21 (2H, ABq, J-15Hz), 5,16 (1H, d, J-5Hz), 5,83 (1H, d, J-5Hz), 5,88 (1H, d, J=3Hz), 7,78 (1H, d, J-3Hz).
4. példa
I, 0 g 7p-amino-3-(3-amino-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 3,03 g N-(trimetil-szilil)-acetamid 20 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 0,68 g metánszulfonil-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tÍadíazol-3-il)-2karboxi-metoxi-imino-acetátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietil-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2,0 értékre állítjuk.
Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá, Diaion H-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os izopropil-alkohol-oldattal aluáljuk, majd liof ilizálás után 0,165 g 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboximetoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dí metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660,
1600 cm'1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,93 (3H, s), 3,06 és 3,30 (2H, ABq, J«18Hz), 3,64 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,88 és 5,19 (2H, QBq, J=15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J-5Hz), 7,66 (1H, s).
9. kiindulási példa
II, 1 g foszfor-pentaklorid 167,8 ml metilén-kloriddal készített oldatához 16,78 g (Z)-2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3 -il) -2-( 1 -tercier-butoxi-karbonil -l-metil-etoxi-imino)-ecetsavat adunk -20 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet -20 ’C és -10 ’C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd -20 'C és -10 ’C közötti hőmérsékleten 671,2 ml diizopropil-étert csepegtetünk hozzá, az elegyet ezután jéghűtés közben 1 órán át keverjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. íly módon 14,8 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-tercierbutoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetil-klori d-hidrokloridot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3430, 3270, 3130, 1815, 1750,1725,1640 cm’1.
5. példa g 7p-amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazólió)metil-3-cefem-4-karboxilát-trÍhidroklorid és 6,28 g N-(trimetil-szilil)-acetamid 40 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 1,84 g (Z)-2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-tercier-butoxí-karbonil -l-metil-etoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, jéggel történő hűtés közben. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 300 ml etil-étert csepegte8 tünk hozzá, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. ílymódon 3,4g7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-( 1 -tercier-butoxi-karbonil-1 -metiletoxi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metil-lpirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot (szín-izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720,
1650 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,45 (9H, s), 1,57 (6H, s), 3,09 és 3,37 (2H, ABq, J-18Hz), 3,67 (3H, s), 4,98 és 5,27 (2H, ABq, J-15Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J-5Hz), 5,92 (1H, d, J«3Hz), 7,85 (1H, d, j=3Hz).
6. példa
Az 1., 3., 4. és 5. példákban leírtak szerint az alábbi vegyületeket áll íl juk elő:
(1) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ltercier-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-ace tamido]-3-(3-amino-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1650 cm .
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,42 (9H, s), 1,47 (6H, s), 1,93 (3H, s), 3,32 (2H, széles s), 3,67 (3H, s), 5,18 (2H, széles s), 5,22 (1H, d, J-5Hz), 5,90 (1H, dd, J-8IÍZ, 5Hz), 7,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J-8Hz).
(2) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3-a mino-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-k arboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm1.
(3) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-m etil-3-formamido-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760,
1580 cm1.
NMR-spektrum (DMSOő, delta): 1,46 (6H, s), 3,05-3,37 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,90-5,57 (2H, m), 5,06 (1H, d, J-5Hz), 5,71 (1H, dd, J-5, 8Hz), 6,91 (1H, d, J-3Hz), 8,02-8,27 (2H, széless), 8,34 (1H, d, J-3Hz), 8,56 (1H, s), 9,46 (1H, d, J-8Hz).
(4) 7 p-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[3-a mino-2-(2-hidroxi-etil)-l-pirazólió]-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,58 (6H, s), 3,10 és 3,43 (2H, ABq, J-18Hz), 3,78-3,97 (2H, m), 4,26-4,46 (2H, m), 5,15 (2H, széles s), 5,26 (1H, d, J-5Hz), 5,87 (1H, d, J-SHz), 5,97 (1H, d, J-3Hz), 7,89 (lH,d, J-3Hz).
(5) 7p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-( 1 karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3-a mino-2-metil-1 -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1775,1670 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,56 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,20 és 3,50 (2H, ABq, J-18Hz), 3,93 (3H, s), 5,23 és 5,47 (2H, ABq, J-15Hz), 5,26 (1H, d, J-5Hz), 5,88 (1H, d, J-5Hz), 6,88 (1H, d, J-3Hz), 8,19(lH,d,J-3Hz).
(6) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-8HU 202540Β karboxi-l-metil-etoxi-ímmo)-acetainido]-3-(2-m etil-3-ureido-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karbo xilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300 (széless), 1770,1680, 1570 cm'1.
7. példa ml trifluor-ecetsavat adunk cseppenként 3,3 g 7β- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-tercierbutoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido] -3-(3-amino-2-metiI-l-pirazólió)-metil-3-cefem4-karboxilát-trihidroklorid és 3,5 ml anizol 10 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 300 ml diizopropil-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét 5%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 2-re állítjuk. A vizes oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá, Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os, vizes izopropil-alkohol-oldattal eluáljuk, majd liof ilizálás után 515 mg 7 β-[2(5-amino-l,2,4-tÍadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-me til-etoxi-imino)-acetamÍdo]-3-(3-amino-2-metil1 -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxiot (szín-izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm'1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,52 (6H, s), 3,19 és 3,37 (2H, ABq, J-l 8Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 és 5,25 (2H, ABq, J-15Hz), 5,20 (1H, d, J-5Hz), 5,84 (1H, d, J-5IIz), 5,91 (1H, d, J-3Hz), 7,82 (1H, d, j=3Hz).
8. példa
A 7. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7 β-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3 -il)-2-( 1 karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2,4-dímetil-1 -pirazólió)-metil-3 -cefem-4karboxüát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm'1,
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,60 (6H, s), 1,96 (3H, s), 3,10 és 3,37 (2H, ABq, J-18Hz), 3,68 (3H, s), 4,92 és 5,23 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J-5Hz), 7,68 (1H, s).
(2) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-imino-acetamÍdo]-3-(4-formamido-2-metil1- pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665,
1605 cm1.
(3) 7β-[2-(5-αιηίηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-immo-acetamido]-3-(3-formamido2- metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660,
1580 cm'1.
(4) 7p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ii)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido2,4-dimetil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxi lát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660,
1600 cm'1.
(5) 70-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (színizomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660,
1590 cm’1.
(5) 7β-[2-(5-ηιηΐηο-1,2,4-ΰη6ϊηζο1-3-ί1)-2-1^Γboxi-metoxí-imino-acetamido]-3-(3-ammo-2,4dimetü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660,
1600 cm1.
(7) 7 β-[2-(5-ηιηίηο-1,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-(l karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(2metil-3-formamido-l-pirazólió)-metíl-3-cefem-4 -karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760,
1580 cm1.
(8) 7β-[2-(5-ηπιίηο-1,2,4-ΐί86ΐηζο1-3-ί1)-2-(1karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-(2-hidroxi-etil)-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm1.
(9) 7β-[2-(5^πιϊηο-1,2,4'Βα6ίηζο1-3-ϊ1)-2-(1karboxi-l-metil-etoxi-immo)-acetamÍdo]-3-(3-a mino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1775,1670 cm1.
(10) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(l karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-a míno-3-ureido-l-pírazólió)-metÍl-3-cefem-4-kar boxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300 (széles s), 1770,1680, 1570 cm1.
10. kiindulási példa
300g malonitril és 54,6 g ecetsav 2,11 acetonitrillel készített oldatához 60-65 ’C hőmérsékleten 313 g nátrium-nitritet adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 797 g etil2-bróm-2-metíl-propanoátot adunk hozzá 65 C hőmérsékleten. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott elegyet 4,21 víz és 4,21 diizopropil-éter elegyébe öntjük Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, majd tömény só-oldatos mosást végzünk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 860 g 2-(l-etoxi-karbonü-l-metiletoxi-imino)-propán-dinitrüt kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3000,2250,1750 cm1.
NMR-spektrum (CDCb, delta): 1,30 (t, J-7Hz, 3H), 1,69 (s, 6H), 4,25 (q, J-7Hz, 2H).
11. kiindulási példa
1258 g ammónium-acetát 8,54 1 metanollal készített oldatához 854 g 2-(l-etoxi-karboniI-l-metil-etoxi-imino)-propán-dinitrilt és 568 ml vizes, 28%-os ammónia-oldatot adunk. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 15 órán át keverjük, a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 81 víz és 81 tetrahidro-furán elegyében oldjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk Az oldathoz 368 g ecetsavat adunk,
-9HU 202540Β és az elegyet csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot 81 diizopropil-éterrel triturálva 689,1 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonü-l-metil-etoxiimino)-acetamidin-acetátot kapunk.
ÍR-spektrum (nujol): 1750,1670 cm'1.
NMR-spektrum (CDCb, delta): 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 4,23 (q, J-7Hz, 2H), 8,73 (széles s,2H).
12. kiindulási példa
685 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonil-1-metil-etoxi-imino)-acetamidin-acetát 6,85 1 metanollal készített oldatához -13 és -15 ’C közötti hőmérsékleten, 20 perc alatt 557 g trietil-amint adunk, majd az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten és ugyanennyi idő alatt 344 g brómot adagolunk. Az oldatot 15 percen ái. -13 és -15 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten 685 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. Ezt követően 30 perc alatt -13 és -15 ’C közötti hőmérsékleten 209 g kálium-tiocianát 2,091 metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldatot 5-10 ’C hőmérsékletű hideg vízbe öntjük, és 1 órán át jéggel történő hűtés közben keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, hidegvízzel mossuk és szárítjuk, ily módon 390 mg 2-(5-amino1.2.4- triadiazol-3 -il)-2-( 1 -etoxi-karbonil-1 -metil -etoxi-imino)-acetonitrilt kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3470, 3280, 3140, 1730,
1625.1540 cm'1.
NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,25 (t, J-7Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 7,86 (széles s, 2H).
13. kiindulási példa
8,4 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-etoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetonitrilt 2 n nátrium-hidroxiddal készített oldatát 60-65 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd pH-értekét 6 n sósavval jéghűtés közben 4,2-re állítjuk, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz 120 ml tetrahidro-furánt adunk, és az oldat pH-értékét 6 n sósavval jéghűtés közben 1,0 értékre állítjuk, és nátrium-kloriddal telítjük. Az elválasztott szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 90 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és 200 mg aktívszenet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot és az aktivált szenet szűréssel elválasztjuk, az oldat pH-értékét 6 n sósavval jéggel történő hűtés közben 1,0 értékre állítjuk, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, hideg vízzel mossuk, és szárítás után 6,96 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 111 ml propü-alkoholból átkristályosítva 4,70 g (Z)-2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxiimino)-ecetsavat kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3430, 3280, 3130, 1740,
1680.1635.1540 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dö, delta): 1,46 (s, 6H), 8,23 (széles s,2H).
14. kiindulási példa
17,8 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(1 -tercier-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)10 ecetsav és 18 ml anizol 36 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és pH-értékét vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6,0-ra állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH-értékét 6 n sósavval 3,8-ra állítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, és pH-ját 6 n sósav hozzáadásával 1,0-ra állítjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, s ily módon 13,0 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-(l -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-ecetsavat kapunk.
15. kiindulási példa
2,74 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-2(l-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-ecetsav 45 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához 1,15 g metán-szulfonil-kloridot és 1,20 g káliumhidrogén-karbonátot adunk jégfürdőn történő hűtés közben. Az elegyet 2,5 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml víz, 200 ml etil-acetát és 6 ml 1 n sósav hűtött elegyébe öntjük. Az elegyet 5 percen át jégfűrdőn történő hűtés közben keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 200-200 ml hideg vízzel, majd hideg, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, ezután metilén-kloridot adagolunk, és az elegyet lOpercen át jégfürdőn hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk és levegőn szárítjuk, üymódon 1,1 g metán szulfonil-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2.
(1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetátot kapunk.
9. példa
0,42 g 7p-amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid,
2,5 g N-(trimetil-szilil)-acetamid és tetrahidro-furán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az elegyhez szobahőmérsékleten 350 mg metánszulfonil-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetátot adunk, és 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml diizopropíl-éterbe öntjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk, 50 ml vízben oldjuk, pH-értékét vizes nátrium-hidrogéu-karbonát-oldat hozzáadásával 2,0-ra állítjuk, majd etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázisban levő etil-acetátot lepároljuk. A vizes fázist oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán, és az eluciót 30%-os, vizes metanol-oldattal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból lepároljuk a metil-alkoholt, és a maradékot liofilizálva 330 mg 7p-[2-(5-amino1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l -karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metil-l-pirazól ió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm*1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,52 (6H, s), 3,19 és 3,37 (2H, ABq, J-l 8Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 és 5,25 (2H, ABq, J-15Hz), 5,20 (1H, d, J-5Hz), 5,84 (1H, d, J-5Hz), 5,91 (lH,d, J-3Hz), 7,82 (1H, d, J-3Hz).
-10HU 202540Β
16. kiindulási példa
7β -amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazólió)metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot (5 kg) 161 vízben oldunk. Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nemionos, adszorpciós gyantán.
A kivánt terméket vízzel eluáljuk. A 301 eluátumhoz 1601 acetont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és ily módon 1,802 kg kristályos 7 p-amino-3-(3-amino-2-metil-l -pirazőlió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid-dihi drátot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3540, 3350, 3150, 1775, 1635,1585 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,6 (3H, s), 4,83 (IH, d, J-5Hz), 5,03 (IH, d, J-5Hz), 5,18 és 5,30 (2H, ABq, J-15Hz), 5,85 (IH, d, J-3Hz), 7,44 (2H, széles s), 8,08 (IH, d, J-3Hz).
10. példa
231,6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 38,6 g 7β[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-arnino-2-me til-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és így 47,3 g 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3 -amino-2-metil-l-pirazólió)-metíl-3-cefem-4-kar boxilát (szín-izomer) bisz(N,N-dimetü-formamíd)szolvátot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 cm’1.
NMR-spektrum (DzO + NaHCOs, delta): 1,53 (6H, s), 2,86 (6H, s), 3,01 (6H, s), 3,10 és 3,36 (2H, ABq, J-18Hz), 3,66 (3H, s), 4,96 és 5,23 (2H, ABq, J-15Hz), 5,22 (IH, d, J-5Hz), 5,85 (IH, d, j-5Hz), 5,92 (IH, d, J-3Hz), 7,83 (IH, d, J-3Hz), 7,91 (2H, s).
11. példa
0,5 g 7B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-metíl-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer) 1,0 ml 2 mólos, vizes kénsavval készített oldatához etanolt adunk. Az oldatot 1,0 órán át keverjük, majd a kristályokat szűréssel elválasztjuk, víz és etanol 1:5 arányú elegyével mossuk, majd etanolos mosást végzünk, és a kapott anyagot foszfor-pentoxid felett szárítva 480 mg 7β-[2-(5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l -karboxi-1 -metiletoxi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metil-lpírazólió)-metiI-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) kénsavas sót kapunk.
Op.: 194-197’C.
IR-spektrum (nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720,1655,1590,1545 cm'1
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,50 (6H, s), 3,33, 3,13 (2H, ABq, J-18Hz), 3,65 (3H, s), 5,20 (IH, d, J»5Hz), 5,22,4,98 (2H, ABq, J-14Hz), 5,83 (IH, d, J-5Hz), 5,92 (IH, d, J-3Hz), 7,80 (IH, d, J-3Hz).
17. kiindulási példa
105,15 g szulfuril-klorid 1500 ml metilén-kloriddal készített oldatához -20 ’C hőmérsékleten 279 g trifenil-foszfit 300 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 30 percen át -20 és -30 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 300 g benzhidril-7B-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilá tót adunk -20 és -30 ’C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,51 etil-acetát és 2,416,5%-os, vizes kálium-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 500 ml térfogatúra pároljuk be 30 ’C hőmérsékleten. A tömény oldathoz 300 ml N,N-dimetü-formamidot, 187,5 g 5-formamido-l-metilpirazolt és 119,4 g kálium-jodidot adunk, és az elegyet 22 órán át 31 -34 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 ml acetonnal hígítjuk, és a híg oldatot 20-25 ’C hőmérsékleten 6,01 izopropil-alkohol és 6,0 1 diizopropil-éter elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban történő szárítás után 514,8 g benzhidΓί1-7β- (2-hidroxi-benzilidén-amino)-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodídot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1790, 1725, 1630, 1590, 1230,1110 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dő, delta): 3,60 (2H, széles s), 3,75 (3H, s), 5,50 (2H, széles s), 5,33 (IH, d, J-6Hz), 5,90 (IH, d, J-(6Hz), 6,60-7,60 (15H, m), 8,33-8,60 (3H, m), 8,90 (IH, s), 12,00 (IH, m).
18. kiindulási példa
Y10 g benhidril-7B-(2-hidroxi-benzilidén-amino-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát-jodid metilén-kloriddal és hangyasavval készített oldatához 24,65 g 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 3 órán át 25-30 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 1700 ml aceton és 3400 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, íly módon 86,7 g 7p-amino-3-(3-fonnamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxi lát-hidrokloridot kapunk.
IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1590 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dő, delta): 3,55 (2H, széles s), 4,03 (3H, s), 5,30 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 6,80-7,60 (2H, m), 8,60 (IH, széless).
79. kiindulási példa
510 g benzhidril-7p-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát-jodid 1275 ml metilén-kloriddal és 1275 ml hangyasavval készített oldatához2025 ’C hőmérsékleten 145 g 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 1 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1020 ml aceton és 2040 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, íly módon 255,9 g 7B-amino-3-(3amíno-2-metil-1 -pirazólió)-metíl-3-cefem-4-kar boxilát-hidrokloridból álló elegyet kapunk. A
-11HU 202540Β
255,9 g elegyet 1023,6 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 66,6 g 35%-os sósavat adunk, és az elegyet 1 órán át 28-30 ’C hőmérsékleten keverjük Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 512 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadé- 5 kokat 2560 ml aceton és 5120 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük 20-25 ’C hőmérsékleten. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk, íly módon 73-amino-3-(3-amino-2-met il-1 -pirazólió)-metil-3-eefem-4-karboxilát-hid 10 rokloridot kapunk
IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1600,
1230 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,30 és 3,55 (2H, ABq, J=18Hz), 3,70 (3H, s), 5,25 (2H, széles s), 15
5,33 (2H, széles s), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 8,25 (1H, d, J=3Hz).
20. kiindulási példa g nátrium-cianát 400 ml vízzel készített olda- 20 tát csepegtetjük 19,4 g l-metil-5-amino-pirazol 96 ml ecetsawal és 192 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 ml víz és 400 ml etilacetát elegyébe csepegtetjük. A szerves fázist elvá- 25 laszt juk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, íly módon 14,6 g l-metil-5-ureidopirazolt kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300 (széles s), 1735,1600 30 (széless) cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,63, 3,67 (3H, d, J=2Hz), 6,10, 6,22 (1H, dd, J=2Hz), 7,28, 7,35(lH,d,J=2Hz).
21. kiindulási példa
11,13 ml ecetsavanhidrid és 5,93 ml hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük.
Az oldathoz jéggel történő hűtés közben 5 g 5-amino-l-(2-hidroxÍ-etil)-pirazolt adunk, majd az ele- 40 gyet 1 órán át 30-40 ’C hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet víz, tetrahidro-furán és etil-acetát elegyébe öntjük, és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist tetrahidro-furán és 45 etil-acetát elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ily módon 5,18 g 5-formamido-l-(2-formiloxi-etil)pirazolt kapunk 50
IR-spektrum (nujol): 3180,1705,1660 cm1
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 4,21-4,61 (4H, m), 6,11 és 6,34 (1H, d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (lH,s), 8,33 (lH,s).
22. kiindulási példa
A 3. kiindulási példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) benzhidril-7p-tercier-butoxi-karbonil-amino-3-(3-acetamido-2-metü-l-pirazólió)-metil-3- 60 cefem-4-karboxilát-jodid.
IR-spektrum (nujol): 1780, ΠΙΟαη'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,44 (9H, s),
2,25 (3H, s), 3,34 (2H, széles s), 3,74 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, széles s), 5,63 (1H, dd, J=8, 65
5Hz), 6,93 (1H, d, J-3Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,55 (10H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=3Hz), ll,13(lH,s).
(2) benzhidril-7p-tercier-butoxi-karbonil-amino-3-[3-formamido-2-(2-fonniloxi-etil)-l-pÍrazól ió]-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid.
IR-spektrum (nujol): 1780,1720 cm'1.
NMR-spektrum (DMSO-dó. delta): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, széles s), 4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, széles s), 5,67 (1H, dd, J-5,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,52 (10Hz, m), 7,94 (1H, d, J-8Hz), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 8,51 (1H, széles s).
23. kiindulási példa
Az 5. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 73-ammo-3-[3-fonnamido-2-(2-formiloxietil)-l-pirazólió)-metil]-3-cefem-4-karboxilát-di (trifluor-ecetsav)-só.
IR-spektrum (nujol): 1780,1715,1660 cm’1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,53 (2H, széles s), 4,28-4,56 (2H, m), 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, széles s), 5,53 (2H, széles s), 7,14 (1H, d, J=3Hz), 8,22 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=3Hz), 8,63 (1H, s).
(2) 7 p-amino-3 -(3-acetamido-2-metil-1 -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecet sav)-só.
IR-spektrum (nujol): 1780,1670 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 2,24 (3H, s), 3,47 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s). 5,50 (2H, széles s), 6,98 (1H, d, J=3Hz), 8,35 (1H, d, J=3Hz).
24. kiindulási példa
Az alábbi vegyületet a 7p-amino-3-[3-formamido-2-(2-formiloxi-etil)-1 -pirazóliój-metil-3 -cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-sónak a 7. kiindulási példában leírtak szerint végzett reakciójával állítjuk elő:
7β- amino-3 -[3-amino-2-(2-hidroxi-etil)-1 -pirazólió]-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklor id.
IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1700,
1625 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,43 (2H, széless), 3,52-3,88 (2H,m), 4,18-4,48 (2H,m), 5,28 (2H, széles s), 5,37 (2H, széles s), 5,97 (1H, d, J=3Hz),8,18(lH,d,J=3Hz).
25. kiindulási példa
73,7 g ammónium-acetát 250 ml metanollal készített oldatához 50,0 g 2-(l-etoxi-karbonil-1-metil-etoxi-imino)-propán-dinitrilt és 33,3 ml 28%-os, vizes ammónia-oldatot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 15 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 33,0 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 130 ml víz és 110 ml metüén-klorid elegyét adjuk, az elegy pH-értékét 8,0 és 8,2 közé állítjuk, és kétszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumhoz 20-30 ‘C hőmérsékleten 35,7 g ftálsavat adunk, majd 200 ml diizopropil-étert. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, a ke-12HU 202540Β letkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 40 ml diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 61,4 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonfll-metil-etoxi-imino)-acetamidín-ftálsavas sót kapunk.
Op.: 156-158 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3380,1730,1700 cm1.
NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,20 (3H, t, J-7Hz), 1,66 (6H, s), 4,17 (2H, q, J-7Hz), 7,4-7,7 (2H, m), 7,9-8,2 (2H, m), 12,0 (5H, széles s).
26. kiindulási példa
10,0 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonil-l-metil-etoxi-ímino)-acetamidin-ftálsavas só 60 ml metanollal készített szuszpenziójához -15és-10’C közötti hőmérsékleten 9,01 g trietil-amint és 3,76 g brómot csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -15 és -10 “Cközötti hőmérsékleten 6,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 2,23 g kálium-tiocianát 22,3 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán át -5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 300 ml hideg vízbe öntjük, és az elegyet 1 órán át jéggel történő hűtés közben keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, 60 ml hideg vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, és ily módon 3,82 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-( 1 -etoxi-karbonU-1 -metil-etoxi-imino)-acet onitrüt kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3470, 3280, 3140, 1730, 1625,1540 cm'1.
12. példa
1,4 g l-metil-5-ureido-pirazolt adunk 1,24 g 7β[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-Ímmo)-acetamido]-3-klór-metil-3-c efem-4-karbonsav-trifluor-acetát (szín-izomer) 13 ml Ν,Ν-dimetü-formamiddal készített oldatához, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és egymás után etü-acetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk, és a szilárd anyagot 30 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét 10%-os sósavval 2,0-ra állítjuk. Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán, és 30%-os, vizes metil-alkohol-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és liofüizáljuk, ily módon 0,12 g 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-U)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-aceta mido]-3-(2-metü-3-ureido-1 -pirazólió)-metil-3cefem-4-karboxilátot (szín izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300 (széless), 1770,1680, 1570 cm1.
NMR-spektrum (D2O, delta): 1,53 (6H, s), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J-18Hz), 3,70 (3H, s), 5,22 (1H, d, J-5Hz), 5,27 (2H, széles s), 5,85 (1H, d, J-5Hz), 6,75 (1H, d, J-(3Hz), 8,10 (1H, d, J-3Hz).
13. példa
A 12. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7p-[2-(5-amíno-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-formamido24
2-metü-l-pirazólió)-metfl-3-cefem-4-karboxílát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665,
1605 cm1.
(2) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-fonnamido2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660,
1580cm .
(3) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-U)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3 -(3 -formamido2,4-dimetü-1 -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxi lát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm1.
(4) 7p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (színizomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm1.
(5) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amimo-2,4dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660,
1600 cm1.
(6) 7 p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l tercier-butoxi-karbonil-1 -metü-etoxi-imino)-ace tamidoj-3-(3-amino-2-metíl-l-pirazólió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm1.
(7) 7 p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l tercier-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-ace tamido]-3-(3-amino-2,4-dÍmetü-l-pirazólió)-met ü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1650 cm1.
(8) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(lkarboxí-l-metü-etoxi-imino)-acetanudo]-3-(3-a mino-2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm1.
(9) 7 p-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mmo-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metU-3-cefem-4karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm1 (10) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-m etil-3-fonnamido-l-pírazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm1.
(11) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[3-a mino-2-(2-hidroxi-etil)-l-pirazólió]-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm1.
(12) 7p-[2-(5-amíno-1,2,4-tiadiazol-3-fl)-2-( 1 karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-acetamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-eefem-413
-13HU 202540Β karboxilát (szín-izomer).
IR-spektrum (nujol): 3300,1775,1650 cm’

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R1 és R4 aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-vagy ureidocsoport, 10
    R2 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxí-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
    R31-4 szénatomos alkilcsoportvagyhidroxi-(l4 szénatomos)-alkil-csoport és 15
    R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű vegyületet vagy annak az aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját — ahol R3, R4 és R5 a fenti 20 — (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel, vagy a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, ahol R1 és R2 a fent megadott; vagy
    b) Az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik 25 előállítására, ahol
    R1, R3, R4 és R5 a fent megadott és R2b karboxi(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely (la) általános képletű vegyiHetről, ahol R1, R3, R4 és R5 a fent megadott, és R a védett karboxi-(l -4 szénato- 30 mos)-alkil-csoport, vagy sójáról lehasítjuk a karboxi-védőcsoportot; vagy
    c) valamely (VH) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1 ésR2 a fent megadott és Ykilépő csoport, valamely (V) általános képletű vegyűlettel 35 vagy sójával reagáltatjuk, ahol R3, R4 és R a fentiekben megadott.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, 40 ahol IC, R2, R4 és R5 az 1. igénypontban megadott és RJ 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet vagy aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy só ját, ahol R3, R4 és R5 a fentiek- 45 ben megadott, valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy a karboxilcsopor tón kialakított reált cíóképes származékával vagy sójával, ahol R1 és R2 a fent megadott, reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.09.22.) 50
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (Ib) álésR 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (la) általános képletű vegyűletről 55 vagy sójáról, ahol R1, R3, R4 és R5 a fentiekben megadott, és RZb védett karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot. (Elsőbbsége: 1986.11.24.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 aminocsoport, R4 amino-(l-4 szénatomos)-alkinoilamino- vagy ureidocsoport, és R , R3 és R5 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) talános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom, és R , R2 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve. hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 aminocsoport, R2 karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 aminocsoport, és R5 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R21-karboxi-1 -metil-etil- vagy karboxi-metil-csoport, és
    R1, R3, R4 és R5 a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (D általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 metilcsoport, és R1, R2, R4 és R5 a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-eto xi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metü-l-pira zólíó)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-eto xi-imino)-acetamido]-3 -(3-amino-2-metil-1 -pira zólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) kénsavas só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-10. igénypontok bármelyike szerin t előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, R, R3, R4 és R5 az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal keverve megfelelő dózisformává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987.09.21.)
HU874258A 1986-09-22 1987-09-21 Process for producing new cefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU202540B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU805590A HU207329B (hu) 1987-09-21 1987-09-21 Eljárás új cefem-származékok előállítására

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868622766A GB8622766D0 (en) 1986-09-22 1986-09-22 Cephem compounds
GB868628061A GB8628061D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Cephem compounds
GB878705072A GB8705072D0 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Cephem compounds
GB878711653A GB8711653D0 (en) 1987-05-18 1987-05-18 Cephem compounds
GB878716437A GB8716437D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Cephem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45071A HUT45071A (en) 1988-05-30
HU202540B true HU202540B (en) 1991-03-28

Family

ID=27516672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874258A HU202540B (en) 1986-09-22 1987-09-21 Process for producing new cefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4927818A (hu)
EP (1) EP0261615B1 (hu)
JP (2) JPH064647B2 (hu)
KR (1) KR950013566B1 (hu)
CN (1) CN87106452A (hu)
AU (2) AU607157B2 (hu)
CA (1) CA1293719C (hu)
DE (1) DE3788261T2 (hu)
DK (1) DK460087A (hu)
ES (1) ES2061462T3 (hu)
FI (1) FI87925C (hu)
HU (1) HU202540B (hu)
IE (1) IE872329L (hu)
IL (1) IL83760A (hu)
NO (1) NO171852C (hu)
NZ (1) NZ221843A (hu)
OA (1) OA08665A (hu)
PH (1) PH23767A (hu)
PT (1) PT85762B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
US5162520A (en) * 1986-09-22 1992-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IL86941A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
KR910015587A (ko) * 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
PL366507A1 (en) * 2001-05-01 2005-02-07 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Cephem compounds
DK1556389T6 (da) * 2002-10-30 2015-05-11 Astellas Pharma Inc Cephemforbindelser
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US7192943B2 (en) * 2003-09-18 2007-03-20 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds
JP4758371B2 (ja) * 2007-02-23 2011-08-24 株式会社荻野精機製作所 動力伝達切換機構
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN102875572B (zh) * 2012-10-26 2014-07-30 四川科伦药物研究有限公司 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274990A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
MX2015012833A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Merck Sharp & Dohme Composiciones antibioticas de ceftolozano.
WO2014203855A2 (ja) 2013-06-21 2014-12-24 イハラケミカル工業株式会社 ２－アミノ－２－ヒドロキシイミノ－ｎ－アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9695196B2 (en) * 2014-06-20 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
NL7908318A (nl) * 1978-11-15 1980-05-19 Glaxo Group Ltd Nieuwe verbindingen met antibiotische eigenschappen, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
ZA816321B (en) * 1980-09-12 1982-09-29 Ciba Geigy Ammoniomethyl compounds,processes for their manufacture,pharmaceutical preparations that contain these compounds,and the use of these compounds
GR78245B (hu) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
EP0062321B1 (en) * 1981-04-03 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
GR75487B (hu) * 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
JPS61286389A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Eisai Co Ltd セフエム系化合物
CN86107947A (zh) * 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
OA08665A (en) 1988-11-30
PH23767A (en) 1989-11-03
KR880003958A (ko) 1988-06-01
NO171852B (no) 1993-02-01
AU7867187A (en) 1988-03-24
FI874102A (fi) 1988-03-23
NO873640D0 (no) 1987-08-28
EP0261615B1 (en) 1993-11-24
EP0261615A3 (en) 1989-09-20
JPH0656846A (ja) 1994-03-01
DK460087D0 (da) 1987-09-03
IE872329L (en) 1988-03-22
FI87925C (fi) 1993-03-10
JPH064647B2 (ja) 1994-01-19
FI874102A0 (fi) 1987-09-21
DE3788261T2 (de) 1994-04-07
NO873640L (no) 1988-03-23
AU642929B2 (en) 1993-11-04
AU6707790A (en) 1991-02-14
PT85762A (en) 1987-10-01
US4927818A (en) 1990-05-22
AU607157B2 (en) 1991-02-28
CN87106452A (zh) 1988-05-04
NZ221843A (en) 1989-08-29
DK460087A (da) 1988-03-23
IL83760A0 (en) 1988-02-29
KR950013566B1 (ko) 1995-11-09
DE3788261D1 (de) 1994-01-05
PT85762B (pt) 1990-07-31
ES2061462T3 (es) 1994-12-16
US5108997A (en) 1992-04-28
IL83760A (en) 1993-04-04
FI87925B (fi) 1992-11-30
JPS6399079A (ja) 1988-04-30
CA1293719C (en) 1991-12-31
HUT45071A (en) 1988-05-30
JPH0680064B2 (ja) 1994-10-12
NO171852C (no) 1993-05-12
EP0261615A2 (en) 1988-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202540B (en) Process for producing new cefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA1338842C (en) Cephem compound and a process for preparation thereof
US5215982A (en) Cephem compounds
US5401734A (en) Cephem compounds
JP2009530228A (ja) セフェム化合物および抗菌薬としての利用
US5173485A (en) Cephem compounds
EP1392704B1 (en) Cephem compounds
JP2817203B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
US5187160A (en) Cephem compound
WO1992021683A1 (en) New cephem compounds
US5210080A (en) Cephem compounds
WO1997041128A1 (en) 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents
US20050004094A1 (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
JP2827260B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04288086A (ja) 新規セフェム化合物
NO862910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
JP2595679B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
HUT69683A (en) New cephem compounds of antimicrobial activity
JPH06306081A (ja) 新規セフェム化合物
JPS61165394A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法