JPH064647B2 - 新規セフェム化合物およびその製造法 - Google Patents

新規セフェム化合物およびその製造法

Info

Publication number
JPH064647B2
JPH064647B2 JP62225787A JP22578787A JPH064647B2 JP H064647 B2 JPH064647 B2 JP H064647B2 JP 62225787 A JP62225787 A JP 62225787A JP 22578787 A JP22578787 A JP 22578787A JP H064647 B2 JPH064647 B2 JP H064647B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl group
amino
group
methyl
carboxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62225787A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6399079A (ja
Inventor
隆男 高谷
和夫 坂根
健二 宮井
浩二 川端
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868622766A external-priority patent/GB8622766D0/en
Priority claimed from GB868628061A external-priority patent/GB8628061D0/en
Priority claimed from GB878705072A external-priority patent/GB8705072D0/en
Priority claimed from GB878711653A external-priority patent/GB8711653D0/en
Priority claimed from GB878716437A external-priority patent/GB8716437D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS6399079A publication Critical patent/JPS6399079A/ja
Publication of JPH064647B2 publication Critical patent/JPH064647B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、高い抗菌活性を有する新規なセフェム化合
物に関するものであり医療の分野で利用される。
［従来の技術］ セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式[I]で示されるセフェム化合物は知られていな
い。
［発明が解決しようとする問題点］ 抗菌活性を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。
［問題点を解決するための手段］ この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。
目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式[I]で表わすことができる。
［式中、R1およびR4はそれぞれアミノ基または保護され
たアミノ基、 R2はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、 R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基ま
たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］。
目的化合物[I]については下記の点に留意することが必
要である。すなわち、目的化合物[I]にはシン異性体、
アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれる。シン異
性体とは、式： （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ
異性体とは、式： （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのよう
な幾何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の
範囲内に包含される。
この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上下記式で示すことにす
る。
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）。
留意すべきもう一つの点は、化合物[I]のピラゾリオ部
分は互変異性の形で存在することができ、そのような互
変異性平衡は下記式で示すことができる。
（式中、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意味）。
上記互変異性体はいずれもこの発明の範囲内に包含され
るが、この明細書においては、目的化合物[I]を便宜上
式(A)のピラゾリオ基の一つの表現で示すことにする。
この発明のセフェム化合物[I]は、下記反応式で示され
る製造法で製造することができる。
製造法１ 製造法２ 製造法３ ［式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
味であり、 R2 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 R2 bはカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｙは脱離基をそれぞれ意味する］。
この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を以下詳細に説明する。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
「保護されたアミノ基」の好適な「保護基」としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、例え
ばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等
のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ（低
級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイ
ル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシ
ロイル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等の、適当な置換基を有していてもよいアル（低
級）アルコキシカルボニル基、例えばベンジリデン、ヒ
ドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル
（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチ
ル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまた
はトリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低
級）アルキル基等が挙げられ、それらの中で好ましいも
のとしては、低級アルカノイル基またはカルバモイル
基、さらに好ましいものとしてはC1〜C4アルカノイル基
またはカルバモイル基が挙げられる。
好適な「低級アルキル基」、ならびに「カルボキシ（低
級）アルキル基」、「保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基」、「ヒドロキシ（低級）アルキル基」および
「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な
「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖アルキルまたは
分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中で好ましいもの
としてはC1〜C4アルキル基が挙げられる。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化された
カルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化されたカル
ボキシ基のエステル部分の具体例としては、適当な置換
基を有していてもよい例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、
その例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステ
ル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、２−プロ
ピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル、例えば２−メシルエチルエステル等の低
級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは
例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例えばエ
チニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニ
ルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，
４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置
換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステ
ル；例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエス
テル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル等の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル等のようなものが挙げられる。
「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたヒドロキシ基」としてはアシルオキシ基等
が挙げられる。
「アシルオキシ基」の好適な「アシル部分」としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。
好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等
のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシル
オキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えば
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノ
イルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられる。
目的化合物[I]の好適な塩としては慣用の無毒性塩であ
り、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例え
ばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例え
ばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。
目的化合物[I]の好ましい実施態様は下記のとおりであ
る。
R1の好ましい実施態様はアミノ基、 R2の好ましい実施態様はカルボキシ（低級）アルキル基
「さらに好ましくはカルボキシ（C1〜C4）アルキル基、
最も好ましくはカルボキシメチル基または１−カルボキ
シ−１−メチルエチル基］またはエステル化されたカル
ボキシ（低級）アルキル基［さらに好ましくは低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル基、最も好ましくは
低級アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキル基］、 R3の好ましい実施態様は低級アルキル基［さらに好まし
くは（C1〜C4）アルキル基、最も好ましくはメチル基］
またはヒドロキシ（低級）アルキル基［さらに好ましく
はヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基、最も好ましくはヒ
ドロキシエチル基］、 R4の好ましい実施態様はアミノ基、低級アルカノイルア
ミノ基またはウレイド基、 R5の好ましい実施態様は水素または低級アルキル基［さ
らに好ましくは（C1〜C4）アルキル基、最も好ましくは
メチル基］である。
この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１ 目的化合物[I]またはその塩は、化合物[II]またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物
[III]またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体ま
たはその塩と反応させることにより製造することができ
る。
化合物[II]のアミノ基における好適な反応性誘導体とし
ては、化合物[II]とアルデヒド、ケトン等のようなカル
ボニル化合物との反応によって生成するシッフの塩基型
イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物[II]と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、例えばＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミド等のモノ（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿
素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシ
リル誘導体；化合物[II]と三塩化燐またはホスゲンとの
反応によって生成する誘導体等が挙げられる。
化合物[II]およびその反応性誘導体の好適な塩について
は、化合物[I]について例示したものを参照すればよ
い。
化合物[III]のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な
例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、
ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸
等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステル等の活性化エステルまたは例えばＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエス
テル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべ
き化合物[III]の種類に応じてそれらの中から任意に選
択することができる。
化合物[III]およびその反応性誘導体の好適な塩につい
ては、化合物[I]について例示したものを参照すればよ
い。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチレンホルムアミ
ド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及びぼさない溶媒であればその他のいかなる
有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用
の溶媒は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物[III]を遊離の形またはその塩
の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチレンアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，
Ｎ′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシ
アセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜
燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロ
ピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩
化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキ
ル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ
ド・分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、
クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応
によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等のよ
うな常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アル
キルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に反応を行っても
よい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法２ 目的化合物[Ib]またはその塩は、化合物[Ia]またはその
塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。
加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの水酸化物
または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶
媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
この脱離反応に適用されうる還元法としては化学的還元
及び接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウ
ルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。
さらに、化学的還元に使用される上記酸が液体である場
合にはそれらも溶媒として使用することができる。さら
に、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記溶
媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のような慣用の溶媒またはそれらの混合物が
挙げられる。
この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。
製造法３ 目的化合物[I]またはその塩は、化合物[VII]またはその
塩を化合物[V]またはその塩と反応させることにより製
造することができる。
化合物[V]および[VII]の好適な塩については、化合物
[I]について例示したものを参照すればよい。
この反応は水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドのような溶
媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことがで
き、強い極性を有する溶媒中で反応を行うのが好まし
い。溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用して
もよい。化合物[V]が液体である場合には、それも溶媒
として使用することができる。
反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ト
リアルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に
行うのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。
この反応は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリ
金属塩等の存在下に行うのが好ましい。
出発原料化合物[II]は新規であり、下記製造法Ａおよび
Ｂによって製造することができる。
製造法Ａ 製造法Ｂ （式中、R3、R4、R5およびＹはそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R6は保護されたアミノ基、 R7は保護されたカルボキシ基、 Ｘ は陰イオン、 R4 aは保護されたアミノ基をそれぞれ意味する］。
R6の「保護されたアミノ基」の好適な保護基については
前に例示したものを参照すればよいが、好ましいものと
しては例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等
の置換されたまたは非置換アル（低級）アルキリデン
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基が挙げられる。
R7の好適な「保護されたカルボキシ基」については前に
例示したものを参照すればよく、好ましいものとしては
例えばベンズヒドリルオキシカルボニル等の、適当な置
換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボ
ニル基が挙げられる。
好適な「陰イオン」としては、ホルマート、アセター
ト、トリフルオロアセタート、マレアート(maleate)、
タートラート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナ
ート、トルエンスホナート、クロリド、ブロミド、ヨー
ジド、サルファート、ホスファート等が挙げらえる。
出発原料化合物[II]の製造法ＡおよびＢを以下詳細に説
明する。
製造法Ａ− 化合物[VI]またはその塩は、化合物[IV]またはその塩を
化合物[V]またはその塩と反応させることにより製造す
ることができる。
この反応は前記製造法３と同様にして行うことができ、
従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度等の
反応条件については製造法３の説明を参照すればよい。
陰イオンＸ としては脱離基Ｙから誘導されたもの、な
らびに、その他それらから常法によって誘導されたもの
が挙げられる。
製造法Ａ− 化合物[II]またはその塩は、化合物[VI]またはその塩を
R6のアミノ保護基およびR7のカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。
この反応は加水分解等のような常法に従って行うことが
できる。
加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
た炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等のような
無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
この発明においては、R4の保護されたアミノ基が反応中
にアミノ基に変化する場合もこの発明の範囲内に包含さ
れる。
製造法Ｂ 化合物[IIb]またはその塩は、化合物[IIa]またはその塩
をR4 aのアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
この反応は前記製造法Ａ−と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については製造法Ａ−の説明を参照すれ
ばよい。
この発明においては、R3の保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基が反応中にヒドロキシ（低級）アルキル
基に変化する場合もこの発明の範囲内に包含される。
目的化合物[I]およびその塩は新規であり、高い抗菌活
性を発揮してグラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広
汎な病理菌の生育を阻止し、抗菌剤として有用である。
目的化合物[I]の有用性を示すために、この発明の代表
的な化合物についてのMIC（最小発育阻止濃度）値を以
下に示す。
試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により測定し
た。
各試験菌株をトリプトケース−ソイーブロス中一夜培養
してその１白金耳（生菌数106個／ml）を、各濃度段階
の代表的試験化合物を含むハートインフュージョン寒天
（HI−寒天）に接種し、37℃、20時間インキューベート
した後、最小発育阻止濃度(MIC)をμｇ／mlで表わし
た。
試験化合物 (1)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（以下化合物Ａと略称） (2)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）（以下化合物Ｂと略称） (3)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ
−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（以下化合物Ｃ
と略称） 試験結果 治療を目的として投与するために、この発明の目的化合
物[I]およびその塩は、経口投与、非経口投与および外
用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような医薬として許容される担体と混合して前記
化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で
使用される。
医薬製剤は錠剤、顆粒、粉末、カプセルのような固体状
であっても、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、
レモネード等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他の通常使用される乳糖、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コ
ーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等
のような添加剤が含まれていてもよい。
化合物[I]の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類、
適用する化合物の種類等によって変化する。一般的には
患者は１日当り１mg〜約4000mgの量もしくはそれ以上投
与すればよい。この発明の目的化合物[I]は病原菌感染
症治療に平均１回投与量約50mg、100mg、250mg、500m
g、1000mg、2000mgを使用すればよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。
製造例１ 無水酢酸（38.86ml）およびギ酸（15.54ml）の混合物を
45℃で45分間攪拌する。この混合物に５−アミノ−１−
メチルピラゾール（10g）を氷冷下に加え、反応混合物
を同温で10分間攪拌する。この混合物を水と酢酸エチル
との混合物中に注ぎ、溶液を炭酸カリウムでpH８に調整
する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで６回抽出す
る。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、５−ホルムアミド−１−メチルピ
ラゾール（12.88g）を得る。
mp：71-73℃ IR(ヌジョ-ル)：3300,3200,1705,1590cm-1 NMR(CDCl3,δ)：3.69および3.74(3H,それぞれs),6.04お
よび6.23(1H,それぞれd,J＝3Hz)，7.34(1H,s),8.21(1H,
s) 製造例２ 製造例１と同様にして下記化合物を得る。
(1)４−ホルムアミド−１−メチルピラゾール mp：44-45℃ IR(ヌジョ-ル)：3250,1665,1585cm-1 NMR(CDCl3,δ)：3.83(3H,s),7.33(1H,s),7.83(1H,s),8.
17(1H,s) (2)５−ホルムアミド−１，４−ジメチルピラゾール IR(ヌジョ-ル)：3200,1665,1585cm-1 NMR(CDCl3,δ）：1.90および1.98(3H,それぞれs),3.64
および3.72(3H,それぞれs),7.29および7.31(1H,それぞ
れs),8.10(1H,ブロ-ド s),8.33および9.03(1H,それぞれ
ｓ） 製造例３ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（15g）および沃化ナトリウム（4.37g）のアセトン（15
ml）中混合物に、５−ホルムアミド−１−メチルピラゾ
ール（15g）を常温で加える。同温で40時間攪拌後、混
合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。有機層を分
取し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、７β
−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ホルム
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨージド(20.
95g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：1780,1710,1580cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.40(9H,s),3.41(2H,ブロ-ド s),3.65(3
H,s),5.12(1H,d,J＝5Hz),5.36(2H,ブロ-ド s),5.57(1H,dd,
J＝8Hzおよび5Hz),6.88(1H,s),6.89(1H,m),7.10-7.48(1
0H,m),7.83(1H,d,J＝8Hz),8.24(1H,d,J＝3Hz),8.45(1H,
s) 製造例４ 製造例３と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４
−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。
IR(ヌジョ-ル)：1785,1720,1605cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.39(9H,s),3.42(2H,ブロ-ド s),3.77(3
H,s),5.11(1H,d,J＝5Hz),5.41(2H,ブロ-ド s),5.60(1H,dd,
J＝8Hzおよび5Hz),6.89(1H,s),7.18-7.52(10H,m),7.96
(1H,d,J＝8Hz),8.25(1H,s),8.51(1H,s),8.57(1H,s) (2)７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３
−ホルムアミド−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
・ヨージド。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1780,1705cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.42(9H,s),1.98(3H,s),3.45(2H,ブロ-
ド s),3.63(3H,s),5.19(1H,d,J＝5Hz),5.40(2H,ブロ-ド s),
5.61(1H,dd,J＝5Hzおよび8Hz),6.95(1H,s),7.21-7.58(1
0H,m),8.00(1H,d,J＝8Hz),8.21(1H,s),8.43(1H,s) 製造例５ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨージド
（20.9g）およびアニソール（20ml）の塩化メチレン（4
0ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（40ml）を氷冷下に滴
下する。常温で1.5時間攪拌後、混合物をジイソプロピ
ルエーテル（300ml）と酢酸エチル（300ml）との混合物
中に注ぐ。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３
−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボシラートのジ（トリ
フルオロ酢酸）塩（16.20g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3350,1770,1660cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.45(2H,s),3.87(3H,s),5.18(2H,s),
5.47(2H,s),6.95(1H,d,J＝3Hz),8.33(1H,dd,J＝3Hz),8.
47(1H,s) 製造例６ 製造例５と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。
IR(ヌジョ-ル)：3400,1780,1660,1605cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.51(2H,ブロ-ド s),4.06(3H,s),5.23(2
H,s),5.55(2H,ブロ-ド s),8.30(1H,s),8.61(1H,s),8.67(1
H,s) (2)７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−２，４−
ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。
NMR(DMSO-d6,δ)：2.01(3H,s),3.48(2H,ブロ-ド s),3.83(3
H,s),5.24(2H,s),5.50(2H,ブロ-ド s),8.26(1H,s),8.41(1
H,s) 製造例７ 濃塩酸（0.353ml）を７β−アミノ−３−（４−ホルム
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラートのジ（トリフルオロ酢
酸）塩（0.565g）のテトラヒドロフラン（3ml）および
メタノール（3ml）中混合物に常温で加える。同温で12
時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（100ml）に滴下す
る。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩（292mg）
を得る。
NMR(DMSO-d6,δ)：3.31および3.56(2H,ABq,J＝18Hz),3.
67(3H,s),5.20(2H,ブロ-ド s),5.29(2H,ブロ-ド s),5.87(1H,
d,J＝3Hz),8.12(1H,d,J＝3Hz) 製造例８ 製造例７と同様にして、７β−アミノ−３−（３−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3350,1780,1640cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.97(3H,s),3.49(2H,s),3.74(3H,s),
5.27(4H,s),8.00(1H,s) 実施例１ ７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩（4.0g）およびＮ
−（トリメチルシリル）アセトアミド（9.29g）のテト
ラヒドロフラン（60ml）溶液に、（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
カルボキシメトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物
（2.07g）を氷冷下に加える。混合物を常温で１時間攪
拌し、次いでこの混合物をジイソプロピルエーテルに滴
下する。このようにして生成する沈殿を濾取して水に溶
解し、次いで大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-2
0」（商標：三菱化成工業社製）を使用するカラムクロ
マトグラフイーに付す。所望の生成物を10％イソプロピ
ルアルコール水溶液で溶出し、次いで凍結乾燥して、７
β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）（0.714g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1665,1605cm-1 NMR(D2O,δ)：3.18および3.51(2H,ABq,J＝18Hz),4.09(3
H,s),4.63(2H,s),5.22および5.46(2H,ABq,J＝15Hz),5.2
3(1H,d,J＝5Hz),5.86(1H,d,J＝5Hz),8.25(1H,s),8.36(1
H,s),8.43(1H,s) 実施例２ (1)実施例１と同様にして、７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホル
ムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）を得
る。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1580cm-1 NMR(D2O,δ)：3.13および3.44(2H,ABq,J＝18Hz),3.91(3
H,s),4.67(2H,s),5.21(1H,d,J＝5Hz),5.22および5.43(2
H,ABq,J＝15Hz),5.85(1H,d,J＝5Hz),6.82および6.92(1
H,それぞれd,J＝3Hz),8.15(1H,d,J＝3Hz),8.40(1H,s). (2)実施例１と同様にして、７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホル
ムアミド−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1660,1600cm-1 NMR(D2O,δ)：2.03(3H,s),3.17および3.48(2H,ABq,J＝1
8Hz),3.83(3H,s),4.70(2H,s),5.18および5.43(2H,ABq,J
＝15Hz),5.24(1H,d,J＝5Hz),5.87(1H,d,J＝5Hz),8.05(1
H,s),8.36(1H,s). 実施例３ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（6.96g）およびＮ−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（21.8g）のテトラヒドロフラン（150
ml）溶液に、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノ酢酸メタンスルホン酸無水物（4.86g）を常温で
加える。同温で30分間攪拌後、混合物をジエチルエーテ
ル（２）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取する。沈殿を
水に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.0
に調整する。この溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP-20」を使用するカラムクロマトグラフイーに
付す。所望の生成物を５％イソプロピルアルコール水溶
液で溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（5.20g）を
得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1590cm-1 NMR(D2O,δ)：3.06および3.33(2H,ABq,J＝18Hz),3.63(3
H,s),4.60(2H,s),4.93および5.21(2H,ABq,J＝15Hz),5.1
6(1H,d,J＝5Hz),5.83(1H,d,J＝5Hz),5.88(1H,d,J＝3H
z),7.78(1H,d,J＝3Hz). 実施例４ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート・三塩酸塩（1.0g）およびＮ−（トリメチルシ
リル）アセトアミド（3.03g）のテトラヒドロフラン（2
0ml）溶液に、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物（0.68g）を常温
で加える。同温で１時間攪拌後、混合物をジエチルエー
テル（300ml）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取する。沈
殿を水に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
2.0に調整する。
この溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-2
0」を使用するカラムクロマトグラフイーに付す。所望
の生成物を５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出
し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.165g）
を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3350,1770,1660,1600cm-1 NMR(D2O,δ)：1.93(3H,s),3.06および3.30(2H,ABq,J＝1
8Hz),3.64(3H,s),4.67(2H,s),4.88および5.19(2H,ABq,J
＝15Hz),5.18(1H,d,J＝5Hz),5.84(1H,d,J＝5Hz),7.66(1
H,s). 製造例９ 五塩化燐（11.11g）の塩化メチレン（167.8ml）溶液
に、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（16.78g）を-2
0℃で加える。この混合物を-20〜-10℃で1.5時間攪拌
し、混合物にジイソプロピルエーテル（67.12ml）を-20
〜-10℃で滴下する。混合物を氷冷下に１時間攪拌し、
生成する沈殿を濾取して、塩化（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセチル・塩酸塩（14.8g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3430,3270,3130,1815,1750,1725,1640cm-1 実施例５ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（２ｇ）およびＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド（6.28g）のテトラヒドロフラン（40ml）
溶液に、塩化（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセチル・
塩酸塩（1.84g）を氷冷下に加える。１時間攪拌後、反
応混合物をエチルエーテル（300ml）中に滴下し、生成
する沈殿を濾取して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−第三
級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（シン異性体）（3.4g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1780,1720,1650cm-1 NMR(D2O,δ)：1.45(9H,s),1.57(6H,s),3.09および3.37
(2H,ABq,J＝18Hz),3.67(3H,s),4.98および5.27(2H,ABq,
J＝15Hz),5.21(1H,d,J＝5Hz),5.86(1H,d,J＝5Hz),5.92
(1H,d,J＝3Hz),7.85(1H,d,J＝3Hz) 実施例６ 実施例１、３、４および５と同様にして下記化合物を得
る。
(1)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸
塩（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1780,1650cm-1 NMR(D2O,δ)：1.42(9H,s),1.47(6H,s),1.93(3H,s),3.32
(2H,ブロ-ド s),3.67(3H,s),5.18(2H,ブロ-ド s),5.22(1H,d,J
＝5Hz),5.90(1H,dd,J＝8Hz,5Hz),7.90(1H,s),9.45(1H,
d,J＝8Hz) (2)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ
−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3320,3180,1760,1650,1595cm-1 (3)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3200〜3300,1760,1580cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.46(6H,s),3.05〜3.37(2H,m),3.91
(3H,s),4.90〜5.57(2H,m),5.06(1H,d,J＝5Hz),5.71(1H,
dd,J＝5,8Hz),6.91(1H,d,J＝3Hz),8.02〜8.27(2H,bs),
8.34(1H,d,J＝3Hz),8.56(1H,s),9.46(1H,d,J＝8Hz) (4)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1640cm-1 NMR(D2O,δ)：1.58(6H,s),3.10および3.43(2H,ABq,J＝1
8Hz),3.78〜3.97(2H,m),4.26〜4.46(2H,m),5.15(2H,br,
s),5.26(1H,d,J＝5Hz),5.87(1H,d,J＝5Hz),5.97(1H,d,J
＝3Hz),7.89(1H,d,J＝3Hz) (5)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アセト
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1775,1670cm-1 NMR(D2O,δ)：1.56(6H,s),2.31(3H,s),3.20および3.50
(2H,ABq,J＝18Hz),3.93(3H,s),5.23および5.47(2H,ABq,
J＝15Hz),5.26(1H,d,J＝5Hz),5.88(1H,d,J＝5Hz),6.88
(1H,d,J＝3Hz),8.19(1H,d,J＝3Hz) (6)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−３−ウレイド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300(ブロ-ド s),1770,1680,1570cm-1 実施例７ トリフルオロ酢酸（７ml）を７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１
−第三級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート・三塩酸塩（3.3g）およびアニソール（3.5m
l）の塩化メチレン（10ml）中懸濁液に常温で滴下す
る。同温で４時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエー
テル（300ml）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取する。沈
殿を水（100ml）に溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH２に調整する。水溶液を大孔非イオン吸
着樹脂「ダイヤイオンHP-20]を使用するカラムクロマト
グラフイーに付す。所望の生成物を５％イソプロピルア
ルコール水溶液で溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）（515mg）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3325,1770,1650,1630,1590cm-1 NMR(D2O,δ)：1.52(6H,s),3.19および3.37(2H,ABq,J＝1
8Hz),3.66(3H,s),4.97および5.25(2H,ABq,J＝15Hz),5.2
0(1H,d,J＝5Hz),5.84(1H,d,J＝5Hz),5.91(1H,d,J＝3H
z),7.82(1H,d,J＝3Hz) 実施例８ 実施例７と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ
−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3320,3180,1760,1650,1595cm-1 NMR(D2O,δ)：1.60(6H,s),1.96(3H,s)3.10および3.37(2
H,ABq,J＝18Hz),3.68(3H,s),4.92および5.23(2H,ABq,J
＝15Hz),5.22(1H,d,J＝5Hz),5.86(1H,d,J＝5Hz),7.68(1
H,s) (2)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（４−ホルムアミド−２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1665,1605cm-1 (3)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1580cm-1 (4)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２，４−ジメ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1660,1600cm-1 (5)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1590cm-1 (6)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3350,1770,1660,1600cm-1 (7)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3200〜3300,1760,1580cm-1 (8)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1640cm-1 (9)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アセト
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1775,1670cm-1 (10)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−３−ウレイド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300(ブロ-ド s),1770,1680,1570cm-1 製造例１０ マロノニトリル（300g）および酢酸（54.6g）のアセト
ニトリル（２．１）溶液に、亜硝酸ナトリウム（313
g）を60〜65℃で加える。同温で１時間攪拌後、２−ブ
ロモ−２−メチルプロパン酸エチル（797g）を混合物に
65℃で加える。５時間還流後、混合物を常温まで冷却し
て一夜放置する。この混合物を水（４．２）とのジイ
ソプロピルエーテル（４．２）と混合物中に注ぐ。有
機層を分取し、水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、２−（１−エ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）プロパ
ンジニトリル（860g）を得る。
IR(ニ-ト)：3000,2250,1750cm-1 NMR(CDCl3,δ)：1.30(t,J＝7Hz,3H),1.69(s,6H),4.25
(q,J＝7Hz,2H) 製造例11 酢酸アンモニウム(1258g）のメタノール（８．５４）
溶液に、２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）プロパンジニトリル（854g）および28％
アンモニア水（568ml）を加える。混合物を20℃で15時
間攪拌後、メタノールを減圧下に留去する。残渣を水
（８）とテトラヒドロフラン（８）との混合物に溶
解する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分取
して硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液に酢酸（36
8g）を加え、次いで混合物の溶媒を減圧下に留去し、残
渣をジイソプロピルエーテル（８）で粉砕して、２−
シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミジン・酢酸塩（689.1g）を得
る。
IR(ヌジョ-ル)：1750,1670cm-1 NMR(CDCl3,δ)：1.26(t,J＝7Hz,3H),1.67(s,6H),2.00
(s,3H),4.23(q,J＝7Hz,2H),8.73(ブロ-ド s,2H) 製造例12 ２−シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミジン・酢酸塩（685g）の
メタノール（6.85）溶液に、トリエチルアミン（557
g）を-13〜-15℃で20分間かけて加え、次いでこれに臭
素（344g）を同温で同時間かけて加える。溶液を-13〜-
15℃で15分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（685ml）をこの溶液に同温で加え、これにチオシ
アン酸カリウム（209g）のメタノール（２．０９）溶
液を-13〜-15℃で30分間かけて加える。-5〜０℃で１時
間攪拌後、溶液を冷水（５〜10℃）中に注いで氷冷下に
１時間攪拌する。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗浄、
乾燥して、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−エトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトニトリル（390g）を得
る。
IR(ヌジョ-ル)：3470,3280,3140,1730,1625,1540cm-1 NMR(CDCl3,δ)：1.25(t,J＝7Hz,3H),1.67(s,6H),4.23
(q,J＝7Hz,2H),7.86(ブロ-ド s,2H) 製造例13 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトニトリル（8.4g）の２Ｎ水酸化ナ
トリウム中混合物を60〜65℃で６時間攪拌し、６Ｎ塩酸
で氷冷下pH4.2に調整し、酢酸エチル（100ml）で洗浄す
る。水溶液にテトラヒドロフラン（120ml）を加え、溶
液を６Ｎ塩酸で氷冷下にpH1.0に調整して塩化ナトリウ
ムで飽和する。有機層を分取し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（90ml）に溶
解し、これに活性炭（200mg）を加える。不溶物および
活性炭を濾去した後、この溶液を６Ｎ塩酸で氷冷下にpH
1.0に調整する。生成する沈殿を濾取して冷水で洗浄
し、乾燥して粗生成物（6.96g）を得る。
粗生成物をプロピルアルコール（111ml）から再結晶し
て、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）酢酸（4.70g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3430,3280,3130,1740,1680,1635,1540cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.46(s,6H),8.23(ブロ-ド s,2H) 製造例14 （Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（17.8g）およびア
ニソール（18ml）のトリフルオロ酢酸（36ml）溶液を室
温で４時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、これに
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6.0に調整する。
水溶液を酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ塩酸でpH3.8に調整
して酢酸エチルで洗浄する。水層を分取し、これに６Ｎ
塩酸を加えてpH1.0に調整する。混合物を10分間攪拌
後、生成する沈殿を濾取して、（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）酢酸
（13.0g）を得る。
製造例15 （Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）酢酸（2.74g）のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（45ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（1.15
g）および炭酸水素カリウム（1.20g）を氷浴中冷却下に
加える。混合物を５℃で2.5時間攪拌し、水（200ml）、
酢酸エチル（200ml）および１Ｎ塩酸（６ml）の冷混合
物中に注ぐ。混合物を氷浴中冷却下に５分間攪拌する。
有機層を分取し、冷水（200ml、２回）および塩化ナト
リウム冷飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を留去する。残渣にトルエンを加える。この混
合物に塩化メチレンを加え、混合物を氷浴中10分間冷却
する。結晶を濾取して塩化メチレンで洗浄し、風乾し
て、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（1.1
g）を得る。
実施例９ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（0.42g）、Ｎ−（トリメチルシリル）ア
セトアミド（2.5g）およびテトラヒドロフランの混合物
を室温で1.0時間攪拌する。
これに（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（35
0mg）を室温で加え、同温で２時間攪拌する。混合物を
ジイソプロピルエーテル（50ml）中に注ぎ、沈殿を濾取
して水（50ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH2.0に調整し、酢酸エチルで洗浄して水層中の酢酸エ
チルを留去する。水層を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤ
イオンHP-20」を使用するカラムクロマトグラフイーに
付し、30％メチルアルコール水溶液で溶出する。目的化
合物を含む画分のメチルアルコールを留去し、残渣を凍
結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（330m
g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3325,1770,1650,1630,1590cm-1 NMR(D2O,δ)：1.52(6H,s),3.19および3.37(2H,ABq,J＝1
8Hz),3.66(3H,s),4.97および5.25(2H,ABq,J＝15Hz),5.2
0(1H,d,J＝5Hz),5.84(1H,d,J＝5Hz),5.91(1H,d,J＝3H
z),7.82(1H,d,J＝3Hz). 製造例16 ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・三塩酸塩（５Kg）を水（１６）に溶解する。この
溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」を
使用するカラムクロマトグラフイーに付す。
所望の生成物を水で溶出する。溶出液（３０）にアセ
トン（１６０）を加え、混合物を室温で２時間攪拌す
る。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３
−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩・二水化物
（1.802Kg）を結晶として得る。
IR(ヌジョ-ル)：3540,3350,3150,1775,1635,1585cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.66(3H,s),4.83(1H,d,J＝5Hz),5.03
(1H,d,J＝5Hz),5.18および5.30(2H,ABq,J＝15Hz),5.85
(1H,d,J＝3Hz),7.44(2H,ブロ-ソ s),8.08(1H,d,J＝3Hz) 実施例10 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（231.6ml）に７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）（38.6g）を常温で加え
る。混合物を同温で２時間攪拌し、生成する沈殿を濾取
して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）のビス（Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒化合物（47.3g）を得
る。
IR(ヌジョ-ル)：3280,3130,1775,1670,1580cm-1 NMR(D2O+NaHCO3,δ)：1.53(6H,s),2.86(6H,s),3.01(6H,
s),3.10および3.36(2H,ABq,J＝18Hz),3.66(3H,s),4.96
および5.23(2H,ABq,J＝15Hz),5.22(1H,d,J＝5Hz),5.85
(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,d,J＝3Hz),7.83(1H,d,J＝3Hz),
7.91(2H,s) 実施例11 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２
−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（0.5g）の硫酸水溶
液（２Ｍ、1.0ml）中溶液にエタノールを加える。溶液
を１時間攪拌後、結晶を濾取し、水−エタノール溶液
（１：５）、次いでエタノールで洗浄し、五酸化燐で乾
燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）の硫酸塩
（480mg）を得る。
mp：194-197℃ IR(ヌジョ-ル)：3320,3200,3060,1770,1720,1655,1590,1545
cm-1 NMR(D2O,δ)：1.50(6H,s),3.33,3.13(2H,ABq,j＝18Hz),
3.65(3H,s),5.20(1H,dJ＝5Hz),5.22,4.98(2H,ABq,J＝14
Hz),5.83(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,d,J＝3Hz),7.80(1H,d,
J＝3Hz) 製造例17 塩化スルフリル（105.15g）の塩化メチレン（1500ml）
溶液に、亜燐酸トリフェニル（279g）の塩化メチレン
（300ml）溶液を-20℃で加え、混合物を-20〜-30℃で30
分間攪拌する。この混合物に７β−（２−ヒドロキシベ
ンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（300g）を-20〜-
30℃で加える。混合物を-20〜-30℃で30分間攪拌し、酢
酸エチル（７．５）と6.5％炭酸カリウム水溶液
（２．４）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して食
塩水（300ml）で洗浄し、500mlになるまで30℃で減圧濃
縮する。濃縮溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30
0ml）、５−ホルムアミド−１−メチルピラゾール（18
7.5g）および沃化カリウム（119.4g）を加え、混合物を
31〜34℃で22時間攪拌する。反応混合物をアセトン（60
0ml）で希釈し、希釈溶液をイソプロピルアルコール
（６．０）およびジイソプロピルエーテル（６．０
）の混合物中に20〜25℃で滴下する。生成する沈殿を
濾取し、真空乾燥して、７β−（２−ヒドロキシベンジ
リデンアミノ）−３−（３−ホルムアミド−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル・ヨージド（514.8g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：1790,1725,1630,1590,1230,1110cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.60(2H,brs),3.75(3H,s),5.50(2H,b
r,s),5.33(1H,dJ＝6Hz),5.90(1H,d,J＝6Hz),6.60-7.60
(15H,m),8.33-8.60(3H,m),8.90(1H,s),12.00(1H,m) 製造例18 ７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド（170g）の塩化メチレンおよびギ酸溶液に、35
％塩酸（24.65g）を加える。混合物を25〜30℃で３時間
攪拌し、アセトン（1700ml）および酢酸エチル（3400m
l）の混合物中に滴下する。生成する沈殿を濾取し、真
空乾燥して、７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・塩酸塩（86.7g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：1800,1720,1650,1590cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.55(2H,brs),4.03(3H,s),5.30(2H,b
rs),5.33(2H,brs),6.80-7.60(2H,m),8.60(1H,br s) 製造例19 ７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−
（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・
ヨージド（510g）の塩化メチレン（1275ml）およびギ酸
（1275ml）溶液に、35％塩酸（145g）を20〜25℃で加え
る。混合物を20〜25℃で１時間攪拌し、アセトン（1020
ml）と酢酸エチル（2040ml）との混合物中に同温で滴下
する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、７β−アミ
ノ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
塩酸塩と７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート・塩酸塩との混合物（255.9g）を得る。
この混合物（255.9g）をメタノール（1023.6ml）に溶解
する。この溶液に35％塩酸（66.6g）を加え、混合物を2
8〜30℃で１時間攪拌する。不溶物を濾去してメタノー
ル（512ml）で洗浄する。濾液と洗液とを合わせてアセ
トン（2560ml）と酢酸エチル（5120ml）との混合物中に
20〜25℃で滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥し
て、７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・塩酸塩を得る。
IR(ヌジョ-ル)：1800,1720,1650,1600,1230cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.30および3.55(2H,ABq,J＝18Hz),3.
70(3H,s),5.25(2H,brs),5.33(2H,brs),5.93(1H,d,J＝3H
z),8.25(1H,d,J＝3Hz) 製造例20 シアン化ナトリウム（52g）の水（400ml）溶液を、１−
メチル−５−アミノピラゾール（19.4g）の酢酸（96m
l）および水（192ml）溶液に滴下し、混合物を常温で７
時間攪拌する。反応混合物を水（400ml）と酢酸エチル
（400ml）との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して、１−メチル−５−ウレイドピラ
ゾール（14.6g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300(ブロ-ド s),1735,1600(ブロ-ド s)cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.63,3.67(3H,d,J＝2Hz),6.10,6.22
(1H,dd,J＝2Hz),7.28,7.35(1H,d,J＝2Hz). 製造例21 無水酢酸（11.13ml）およびギ酸（5.93ml）を常温で30
分間攪拌する。この溶液に５−アミノ−１−（２−ヒド
ロキシエチル）ピラゾール（５ｇ）を氷冷下に加え、混
合物を30〜40℃で１時間攪拌する。反応混合物を水、テ
トラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物中に注ぎ、
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH６に調整する。有機層を
分取し、水層をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混
合物で３回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、５−ホルムアミ
ド−１−（２−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（5.
18g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3180,1705,1660cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：4.12-4.61(4H,m),6.11および6.34(1
H,それぞれd,J＝3Hz),7.47(1H,d,J＝3Hz),8.00(1H,s),
8.33(1H,s) 製造例22 製造例３と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３
−アセトアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨー
ジド。
IR(ヌジョ-ル)：1780,1710cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.44(9H,s),2.25(3H,s),3.43(2H,br
s),3.74(3H,s)5.16(1H,d,J＝5Hz),5.38(2H,br s),5.63
(1H,dd,J＝8,5Hz),6.93(1H,d,J＝3Hz),6.94(1H,s),7.15
-7.55(10H,m),7.97(1H,d,J＝8Hz),8.25(1H,d,J＝3Hz),1
1.13(1H,s) (2)７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［３
−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−
１−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・ヨージド。
IR(ヌジョ-ル)：1780,1720cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.49(9H,s),3.43(2H,br s),4.14-4.3
8(2H,m),4.52-4.73(2H,m)5.15(1H,d,J＝5Hz),5.40(2H,b
r s),5.67(1H,dd,J＝5,8Hz),6.88(1H,s),7.02(1H,d,J＝
3Hz),7.18-7.52(10H,m),7.94(1H,d,J＝8Hz),7.99(1H,
s),8.27(1H,d,J＝3Hz),8.51(1H,br s) 製造例23 製造例５と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（２
−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートのジ（トリフルオ
ロ酢酸）塩。
IR(ヌジョ-ル)：1780,1715,1660cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.53(2H,br s),4.28-4.56(2H,m),4.7
8-4.99(2H,m),5.29(2H,br s)5.53(2H,br s),7.14(1H,d,
J＝3Hz),8.22(1H,s),8.46(1H,d,J＝3Hz),8.63(1H,s) (2)７β−アミノ−３−（３−アセトアミド−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩。
IR(ヌジョ-ル)：1780,1670cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：2.24(3H,s),3.47(2H,br s),3.93(3H,
s),5.22(2H,s),5.50(2H,br s),6.98(1H,d,J＝3Hz),8.35
(1H,d,J＝3Hz) 製造例24 製造例７と同様にして、７β−アミノ−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ピ
ラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トのジ（トリフルオロ酢酸）塩を反応させることにより
下記化合物を得る。
７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・三塩酸塩。
IR(ヌジョ-ル)：3250,1770,1700,1625cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：3.43(2H,br s),3.52-3.88(2H,m),4.1
8-4.48(2H,m),5.28(2H,br s),5.37(2H,br s),5.97(1H,
d,J＝3Hz),8.18(1H,d,J＝3Hz) 製造例25 酢酸アンモニウム（73.7g）のメタノール（250ml）溶液
に、２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）プロパンジニトリル（50.0g）および28％ア
ンモニア水（33.3ml）を室温で加える。20℃で15時間攪
拌後、炭酸カリウム（33.0g）をこの溶液に加え、溶媒
を減圧下に留去する。残渣に水（130ml）と塩化メチレ
ン（110ml）との混合物を加える。混合物をpH8.0〜8.2
に調整して塩化メチレンで２回抽出する。フタル酸（3
5.7g）を抽出液に20〜30℃で加え、次いでこれにジイソ
プロピルエーテル（200ml）を加える。同温で２時間攪
拌後、生成する沈殿を濾取してジイソプロピルエーテル
（40ml）で洗浄し、減圧乾燥して、２−シアノ−２−
（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミジンのフタル酸塩（61.4g）を得る。
mp：156-158℃ IR(ヌジョ-ル)：3380,1730,1700cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)：1.20(3H,t,J＝7Hz),1.66(6H,s),4.17
(2H,q,J＝7Hz),7.4-7.7(2H,m),7.9-8.2(2H,m),12.0(5H,
ブロ-ド s) 製造例26 ２−シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミジンのフタル酸塩（10.0
g）のメタノール（60ml）中懸濁液に、トリエチルアミ
ン（9.01g）と臭素（3.67g）とを-15〜-10℃で滴下す
る。同温で15分間攪拌後、これにＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（6.0ml）およびチオシアン酸カリウム（2.23
g）のメタノール（22.3ml）溶液を-15〜-10℃で滴下す
る。-5〜０℃で１時間攪拌後、溶液を冷水（300ml）中
に注ぎ、混合物を氷冷下１時間攪拌する。生成する沈殿
を濾取して冷水（60ml）で洗浄し、減圧乾燥して、２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトニトリル（3.82g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3470,3280,3140,1730,1625,1540cm-1 実施例12 １−メチル−５−ウレイドピラゾール（1.4g）を７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）（1.24g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（13m
l）溶液に加え、混合物を常温で４時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぐ。沈殿を濾取し
て酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで順次洗浄
し、固体を水（30ml）に溶解して10％塩酸でpH2.0に調
整する。溶液を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHp
-20」を使用するカラムクロマトグラフイーに付し、30
％メチルアルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥して、７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（２−メチル−３−ウレイド
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（0.12g）を得る。
IR(ヌジョ-ル)：3300(ブロ-ド s),1770,1680,1570cm-1 NMR(D2O,δ)：1.53(6H,s),3.14,3.44(2H,ABq,J＝18Hz),
3.70(3H,s),5.22(1H,d,J＝5Hz),5.27(2H,ブロ-ド s),5.85
(1H,d,J＝5Hz),6.75(1H,d,J＝3Hz),8.10(1H,d,J＝3Hz) 実施例13 実施例１２と同様にして下記化合物を得る。
(1)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1665,1605cm-1 (2)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1580cm-1 (3)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルムアミド−２，４−ジメ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1660,1600cm-1 (4)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1760,1660,1590cm-1 (5)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3350,1770,1660,1600cm-1 (6)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩（シ
ン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1780,1720,1650cm-1 (7)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸
塩（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1780,1650cm-1 (8)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ
−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3325,1770,1650,1630,1590cm-1 (9)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ
−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3320,3180,1760,1650,1595cm-1 (10)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチル
−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3200-3300,1760,1580cm-1 (11)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1765,1640cm-1 (12)７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アセト
アミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR(ヌジョ-ル)：3300,1775,1670cm-1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８７１６４３７ (32)優先日 1987年７月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (56)参考文献 特開 昭58−4789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−81493（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、R1およびR4はそれぞれアミノ基または保護され
    たアミノ基、 R2はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
    ルボキシ（低級）アルキル基、 R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基ま
    たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される新規セフェム化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】R2がカルボキシ（低級）アルキル基または
    エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、 R3が低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基ま
    たは低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基である
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がカルボキシ（低級）アルキル基または
    低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基である特
    許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がアミノ基、 R3が低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル
    基、 R4がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基またはウレイ
    ド基である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1およびR4がそれぞれアミノ基、 R2がカルボキシ（低級）アルキル基、 R3がヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5が水素である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
    チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−
    １−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３
    −アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾ
    リオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
    （シン異性体）またはその塩である特許請求の範囲第５
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】一般式： ［式中、R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
    キル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
    基、 R4はアミノ基または保護されたアミノ基、 R5は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘
    導体またはその塩を、一般式： ［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、 R2はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
    ルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する］で示
    される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘
    導体またはその塩と反応させて、一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴と
    する新規セフェム化合物またはその塩の製造法。
  8. 【請求項８】一般式： ［式中、R1およびR4はそれぞれアミノ基または保護され
    たアミノ基、 R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基ま
    たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5は水素または低級アルキル基、 R2 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基をそれ
    ぞれ意味する］で示される化合物またはその塩を、カル
    ボキシ保護基の脱離反応に付して、 一般式： ［式中、R1、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意味で
    あり、 R2 bはカルボキシ（低級）アルキル基を意味する］で示
    される化合物またはその塩を得ることを特徴とする新規
    セフェム化合物またはその塩の製造法。
  9. 【請求項９】一般式： ［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、 R2はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
    ルボキシ（低級）アルキル基、 Ｙは脱離基をそれぞれ意味する］で示される化合物また
    はその塩を、一般式： ［式中、R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
    キル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル
    基、 R4はアミノ基または保護されたアミノ基、 R5は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で
    示される化合物またはその塩と反応させて、 一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴と
    する新規セフェム化合物またはその塩の製造法。
  10. 【請求項１０】一般式： ［式中、R1およびR4はそれぞれアミノ基または保護され
    たアミノ基、 R2はカルボキシ（低級）アルキル基または保護されたカ
    ルボキシ（低級）アルキル基、 R3は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基ま
    たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 R5は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で
    示される新規セフェム化合物またはその塩を有効成分と
    して含有する抗菌剤。
JP62225787A 1986-09-22 1987-09-09 新規セフェム化合物およびその製造法 Expired - Lifetime JPH064647B2 (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8622766 1986-09-22
GB868622766A GB8622766D0 (en) 1986-09-22 1986-09-22 Cephem compounds
GB868628061A GB8628061D0 (en) 1986-11-24 1986-11-24 Cephem compounds
GB8628061 1986-11-24
GB8705072 1987-03-04
GB878705072A GB8705072D0 (en) 1987-03-04 1987-03-04 Cephem compounds
GB8711653 1987-05-18
GB878711653A GB8711653D0 (en) 1987-05-18 1987-05-18 Cephem compounds
GB8716437 1987-07-13
GB878716437A GB8716437D0 (en) 1987-07-13 1987-07-13 Cephem compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5154852A Division JPH0680064B2 (ja) 1986-09-22 1993-06-25 新規セフェム化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6399079A JPS6399079A (ja) 1988-04-30
JPH064647B2 true JPH064647B2 (ja) 1994-01-19

Family

ID=27516672

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62225787A Expired - Lifetime JPH064647B2 (ja) 1986-09-22 1987-09-09 新規セフェム化合物およびその製造法
JP5154852A Expired - Lifetime JPH0680064B2 (ja) 1986-09-22 1993-06-25 新規セフェム化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5154852A Expired - Lifetime JPH0680064B2 (ja) 1986-09-22 1993-06-25 新規セフェム化合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4927818A (ja)
EP (1) EP0261615B1 (ja)
JP (2) JPH064647B2 (ja)
KR (1) KR950013566B1 (ja)
CN (1) CN87106452A (ja)
AU (2) AU607157B2 (ja)
CA (1) CA1293719C (ja)
DE (1) DE3788261T2 (ja)
DK (1) DK460087A (ja)
ES (1) ES2061462T3 (ja)
FI (1) FI87925C (ja)
HU (1) HU202540B (ja)
IE (1) IE872329L (ja)
IL (1) IL83760A (ja)
NO (1) NO171852C (ja)
NZ (1) NZ221843A (ja)
OA (1) OA08665A (ja)
PH (1) PH23767A (ja)
PT (1) PT85762B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014203855A2 (ja) 2013-06-21 2014-12-24 イハラケミカル工業株式会社 ２－アミノ－２－ヒドロキシイミノ－ｎ－アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5162520A (en) * 1986-09-22 1992-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
IL86941A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Gist Brocades Nv Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
KR910015587A (ko) * 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
MXPA03010002A (es) * 2001-05-01 2004-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de cefemo.
BRPI0315188B8 (pt) * 2002-10-30 2021-05-25 Astellas Pharma Inc composto e composição farmacêutica
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA2536636A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds
JP4758371B2 (ja) * 2007-02-23 2011-08-24 株式会社荻野精機製作所 動力伝達切換機構
EP3616695A1 (en) 2011-09-09 2020-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN102875572B (zh) * 2012-10-26 2014-07-30 四川科伦药物研究有限公司 一种硫酸头孢噻利中间体的精制方法
KR102329764B1 (ko) 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9695196B2 (en) * 2014-06-20 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
DK480679A (da) * 1978-11-15 1980-05-16 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
US4390534A (en) * 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR78245B (ja) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
ZA816321B (en) * 1980-09-12 1982-09-29 Ciba Geigy Ammoniomethyl compounds,processes for their manufacture,pharmaceutical preparations that contain these compounds,and the use of these compounds
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3279470D1 (en) * 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPS584789A (ja) * 1981-04-03 1983-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法
GR75487B (ja) * 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
JPS61286389A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Eisai Co Ltd セフエム系化合物
CN86107947A (zh) * 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014203855A2 (ja) 2013-06-21 2014-12-24 イハラケミカル工業株式会社 ２－アミノ－２－ヒドロキシイミノ－ｎ－アルコキシアセトイミドイルシアニドの製造方法およびその製造中間体

Also Published As

Publication number Publication date
NO873640D0 (no) 1987-08-28
OA08665A (en) 1988-11-30
NO171852C (no) 1993-05-12
FI87925B (fi) 1992-11-30
NO171852B (no) 1993-02-01
DE3788261T2 (de) 1994-04-07
EP0261615B1 (en) 1993-11-24
PT85762B (pt) 1990-07-31
AU642929B2 (en) 1993-11-04
US4927818A (en) 1990-05-22
CA1293719C (en) 1991-12-31
EP0261615A3 (en) 1989-09-20
US5108997A (en) 1992-04-28
FI874102A (fi) 1988-03-23
KR950013566B1 (ko) 1995-11-09
DK460087D0 (da) 1987-09-03
PT85762A (en) 1987-10-01
CN87106452A (zh) 1988-05-04
IL83760A0 (en) 1988-02-29
JPS6399079A (ja) 1988-04-30
AU6707790A (en) 1991-02-14
EP0261615A2 (en) 1988-03-30
FI874102A0 (fi) 1987-09-21
AU607157B2 (en) 1991-02-28
HU202540B (en) 1991-03-28
FI87925C (fi) 1993-03-10
NZ221843A (en) 1989-08-29
KR880003958A (ko) 1988-06-01
PH23767A (en) 1989-11-03
HUT45071A (en) 1988-05-30
ES2061462T3 (es) 1994-12-16
IE872329L (en) 1988-03-22
DK460087A (da) 1988-03-23
NO873640L (no) 1988-03-23
JPH0680064B2 (ja) 1994-10-12
IL83760A (en) 1993-04-04
DE3788261D1 (de) 1994-01-05
JPH0656846A (ja) 1994-03-01
AU7867187A (en) 1988-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH064647B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
CA1338842C (en) Cephem compound and a process for preparation thereof
US5244890A (en) Cephem compounds
DE3689684T2 (de) Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
JP2817203B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
US5187160A (en) Cephem compound
US4332800A (en) Cephem compounds
US5162520A (en) Intermediates for cephem compounds
US5194432A (en) Cephem compounds
JP2827260B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH05213971A (ja) 新規セフェム化合物
JPH05178862A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04288086A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0364503B2 (ja)
JP2595679B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
NO862910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0426692A (ja) 新規セフェム化合物
CA1338820C (en) Intermediates useful for preparing cephem compounds and process for preparing same
JPH0641146A (ja) 新規セフェム化合物
RU2081874C1 (ru) Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли
US4408042A (en) Cephem compounds
JPH04270290A (ja) 新規セフェム化合物