HU207329B - Eljárás új cefem-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

Eljárás a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Ra3 hidroxi-(rövid szénláncú)-a!kil-csoport vagy védett, előnyösen rövid szénláncú alkanoil-, mono- (vagy tri-)-haIogén-(rövid szénlánc(i)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxikarbonil-, benzoíl-, toluoil-, naftoil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenoxi- karbonil-, naftiloxi-karbonil-, feniloxi-(rövid szén- láncú)-alkanoil-, fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil-, fenil-(rövid szénláncú)-aikoxikarbonil-, nitrofenil- (rövid szénláncíi)-alkoxikarbonil-, mono-(vagy di- vagy tri)-fenil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy tri- (rövid szénláncú)-alkil-szilil-védőcsoporttal védett hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, R4 aminocsoport vagy védett, előnyösen rövid szénláncú alkanoil-, mono-(vagy di- vagy tri)-halogén- (rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alk- oxi-karbonil-, karbamoil-, benzoíl-, toluoil-, naftil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenoxi-karbonil-, naftiloxi-karbonil-, feniloxi-(rövid szénláncú)-alka- noil-, fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-, nitrofenil-(rövid szén- láncú)-alkoxi-karbonil-, fenil-(rövid szénláncú)-alki- lidén-, hidroxi-fenil-(rövid szénláncú)-alkilidén-, mono-(vagy di- vagy tri)-fenil-(rövid szénláncú)-al- kil- vagy tri-(rövid szénláncú)-alkil-szilil védőcsoporttal védett aminocsoport, és R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

Description

A találmány tárgya eljárás új ceíern-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - melyek mikrobaellenes hatásúak, és emberi és állati szervezetekben fertőző megbetegedések kezelésére alkalmasak - alkalmas közbenső termékek előállítására.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen hatékonyak számos patogén mikroorganizmussal szemben.

Ugyancsak a találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként a találmány szerint előállított új cefem-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák.

A találmány szerint előállított új cefem-vegyilletek a (II) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R³ hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy védett hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoport,

R⁴ amino- vagy védett aminocsoport, és R³ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

A védőcsoportok Green „Protective Groups in Organic Synthesis” c. kézikönyvében részletezve vannak.

A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozik a szín-izomer, az anti-izomer és ezek elegye egyaránt. A szín-izomer az egyik geometriai izomer, melynek rész-szerkezetét az (a) általános képlet szemlélteti, ahol R¹ és R² a fentiekben megadott.

A másik geometriai izomert, az anti-izomert a (b) általános képletű rész-szerkezettel jellemezhetjük, mely képletben

R¹ és R² a fent megadott.

Bármely geometriai izomer, valamint az azok elegyednek előállítása egyaránt a találmány tárgyát képezi.

A továbbiakban, valamint az igénypontokban ezen geometriai izomerek és izomer-elegyek az egyszerűség kedvéért a (c) általános rész-képlettel kerülnek jellemzésre, ahol

R¹ és R² a fentiekben megadott.

A (II) általános képletű vegyöletekben a pirazóliócsoport tautomer formában is létezhet, ezt a tatitonier egyensúlyt az A-reakcióvázlattal jellemezhetjük, ahol R³, R⁴ és R⁵ a fentiekben megadott.

A találmány tárgyát képezi egyaránt a bármely tautomer izomer előállítása, azonban a továbbiakban és az igénypontokban az egyszerűség kedvéért a (II) általános képletű vegyületeknél a pirazőliócsoportot az A képlettel jelöljük.

A leíró részben és az igénypontokban az egyes csoportok jelentése a következő:

A „rövid szénláncú'' kifejezés olyan csoportokat jelent, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, ha csak külön azt másképpen nem említjük.

Az R³ jelentésében a védett hidiOxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport előnyösen rövid szénláncú-alkanoil-, mono-(vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxikarbonil-, benzoil-, toluoil-, naftoil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenoxi-karbanoil-, naftiloxi-karbonil-, feniloxi-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil-. fenil-(rövíd szénláncú)-alkoxikarbonil-, nitrofenil-(rövid szénláncú)-alkoxikarbonil-, niono-(vagy di-.. vagy tri)-fenil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy tri(rövid szénIáncú)-alkil-szilil-védőcsoporttal védett hidroxi-(rövid szénláncú)-alkilcsoport.

R⁴ jelentésében a védett aminocsoport előnyösen rövid szénláncú alkanoil-, mono-(vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, benzoil-, toluoil-, naftoil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenoxi-karbonil-, naftiloxi-karbonil-, feniloxi-(rövid szénláncú)-alkano11-, fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-, nitrofenil-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkilidén-, hidroxi-fenil-(rövid szénláncú)-alkílidén-, mono-(vagy di- vagy tri)-fenil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy tri-(rövid szénláncú)-alkil-szilil védőcsoporttal védett aminocsoport.

Az R⁴, illetve R⁶ „védett aminocsoport”-on a védőcsoport, például rövid szénláncú alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, hexánod-, pivaloil- stb. csoport, mono-(vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid szénláncú)-alkanoil-, például klór-acetil-, trifluor-acetil- stb. csoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karboníl-, terc-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport stb., karbamoilesöpört, aroiI-, például benzoil-, toluoil-, naftoílcsoport stb., aril-(rövid szénláncú)-alkanoil-, például fenil-acetil-, fenil-propionil-csoport, stb., ariloxikarbonil-, például fenoxi-karbonil-, naftiloxi-karbonilcsoport, stb., ariloxi-(rövid szénláncú)-alkanoil-, például fenoxi-acetil-, fenoxi-propionil- stb. csoport, aril-glioxiloil-, például fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil- stb. csoport, aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, mely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat, például a benziloxi-karbonil-, fenetiloxi-karboníl-, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport stb., szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-(rövid szénláncú)-alkilidén-, például benzilidén-, hidroxi-benzilidénstb. csoport, aril-(rövid szénláncú)-alkil-, például mono-, vagy di- vagy trifenil-frövid szénláncú)-alkil-, például benzil-, fenetil-, benzhidril-, tritil- stb. csoport vagy hasonlók, mely csoportok közül előnyös a rövid szénláncú alkanoil- vagy karbamoilcsoport, és legelőnyösebb a 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy karbamoilcsoport.

A „védett hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil”-csoportban szereplő előnyös védett hidroxilcsoport például egy aciloxi-csoport vagy hasonló. Az aciloxicsoport megfelelő acilcsoportja például a rövid szénláncú alkanoil-, például formil-. acetil-, propionil-, hexánod-, pivaloil-, stb. csoport, mono-(vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid szénláncú)-alkanoil-, például klór-acetil-, trifluor-acetilstb. csoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, terc-pentiloxi-karbonil-, heptiloxi-karbonil-, stb. csoport, vagy hasonlók.

A (11) általános képletű vegyületek sói magukban foglalják a fémsókat, például alkálifém-, például nátrium-, kálium-sókat stb., és az alkáli-íöldfémsókat, például kalcium-, magnézium-sót stb., valamely ammóniiim-sót, valamely szerves bázissal alkotott sót, például trimetil-amin, trietií-ainin, piridín, pikolin, diciklohe1

HU 207 329 Β xil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-sót stb., valamely szerves savval alkotott sót, például formiátot, acetátot, trifluor-acetátot, maleátot, tartarátot, metánszulfonátot, benzol-szulfonátot, toluol-szulfonátot stb., valamely szervetlen savval alkotott sót, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, foszfátot stb., valamely aminosavval alkotott sót, például argininsót, aszparaginsavsót, glutaminsavsót stb. és hasonlókat.

A (II) általános képletű anyagok újak, és az A- és B-reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlatokban

R⁵, R⁴, R⁵ és Y jelentése az előzőekben megadott,

R⁶ védett aminocsoport,

R⁷ védett karboxilcsoport, és X° valamely anion.

Az R⁶ védett aminocsoportban szereplő védőcsoport célszerűen valamely, előzőekben említett csoport lehet, előnyösen szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-(rövid szénláncú)-alkilidén-csoport, például benzilidén-, hidroxi-benzilidén-csoport stb., rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil-, terc-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-csoport stb.

Az R⁷ csoportként megadott, védett karboxibesöpört előnyösen aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, mely adott esetben szubsztituált lehet, mint például a benzhidriloxi-karbonil-csoport stb.

Megfelelő anion például a formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klorid, bromid, jodid, szulfát, foszfát vagy hasonlók.

A (II) általános képletű vegyületek előállítására bemutatott A- és B-reakcióvázlatot az alábbiakban részletesen is ismertetjük.

A-l eljárás

A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (II) általános képletű vegyületeknél már megadtunk.

A reakciót oldószerben, például vízben, foszfátpufferban, acetonban, kloroformban, acetonitrilben, nitrobenzolban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, formamídban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, melyek nem befolyásolják károsan a reakciót. Előnyösen erősen poláros oldószereket alkalmazunk. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel alkotott elegyeikként is alkalmazhatók. Amennyiben az (V) általános képletű vegyület folyékony, az oldószerként is alkalmazható.

A reakciót előnyösen valamely bázis, például szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, szerves bázis, például trialkil-amin és hasonlók jelenlétében végezhetjük. A reakció hőmérséklete nem kritikus, és azt általában szobahőmérsékleten, melegítés közben vagy forralás közben végezzük. A reakciót előnyösen valamely alkálifém-halogenid, pl. nátrium-jodid, káliumjodid stb., alkálifém-tiocianát, például nátrium-tiocianát, kálium-tiocianát stb. vagy hasonlók jelenlétében végezzük.

Az X° anion például valamely Y kilépő csoportból származtatható anion, mely a fentiből bármely hagyományos módszerrel származtatható.

A-2 eljárás

A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az R⁶ csoporton szereplő amino-védőcsoportot, illetve az R⁷ csoport helyén álló karboxi-védőcsoportot.

A reakciót hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hasonlókkal végezzük.

A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav ideértve a Lewis-savakat is - jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok és szerves bázisok, például egy alkálifém, például nátrium, kálium, stb., alkáli-földfém, például magnézium, kalcium stb., hidroxidok vagy karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, melyek az előző fémekből származtathatók, trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin stb., pikolin l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, vagy hasonlók.

Megfelelő savak a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb. szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb. A lehasításhoz alkalmazható Lewissav például egy trihalogén-ecetsav, például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb. vagy hasonlók, és a lehasítást előnyösen valamely kation-megkötőszer, például anizol, fenol stb, jelenlétében végezzük.

A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban stb., metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, ezek elegyében, vagy bármely olyan más oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan.

Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten végezzük.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi, az eljárásnak az a foganatositási módja, melynek során az R⁴ védett aminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk a reakció során.

B) eljárás

A (11b) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyiiletről lehasítjuk az R⁴ csoportban levő amino-védőcsoportot. A reakciót az előzőekben az A-2 eljárásnál leírtak szerint végezhetjük, ezért a reagensek és reakciókörülmények, például oldószer, reakció-hőmérséklet megválasztásánál az A-2 eljárásnál leírtakat vehetjük figyelembe.

HU 207 329 Β

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az a foganatosítási mód, melynek során az R'^- védett hidroxi-(rövid szénláncú )-alkil-csoportot hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttá alakítjuk a reakció során.

Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük.

1. példa

38,86 ml ecetsavanhidrid és 15,54 ml hangyasav elegyét 45 °C hőmérsékleten, 45 percig keverjük. Az elegyhez jéggel történő hűtés közben 10 g 5-amino-l-metilpirazolt adunk, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A kapott elegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, és a kapott oldat pH-értékét kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist hatszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, ily módon 12,88 g 5-formamido-l-metil-pirazolt kapunk. Op.: 71-73 °C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 3200, 1705, 1590 cm^-1. NMR-spektrum CDCR, delta): 3,69 és 3,74 (3H, s),

6,04 és 6,23 (1H, d, J = 3 Hz), 7,34 (1H, s), 8,21 (1H, s).

2. példa

Az alábbiakban felsorolt vegyületeket az 1. kiindulási példában megadottak szerint állítjuk elő:

(1) 4-formamido-1 -metil-pirazol.

Op.: 44-45 °C.

IR-spektrum (nujol): 3250, 1665, 1585 cm^-1. NMR-spektrum (CDCR, delta): 3.83 (3H, s), 7,33 (1H,

s), 7,83 (IH, s), 8,17 (IH, s).

(2) 5-formamido-l,4-dimetil-pirazol.

IR-spektrum (nujol): 3200, 1665, 1585 cm^-1. NMR-spektrum (CDCR, delta): 1,90 és 1,98 (3H, s),

3,64 és 3,72 (3H, s)’ 7,29 és 7.31 (1H, s), 8,10 (1H, széles s), 8,33 és 9,03 (1H, s).

3. példa g benzihidril-7P-terc-butoxi-karbonil-amino-3klór-metil-3-cefem-4-karboxilát és 4,37 g nátrium-jodid 15 ml acetonnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 15 g 5-formamido-l-metil-pirazolt adunk. 40 percen át az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd nátrium-kloridos mosást végzünk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldatot vákuumban bepárolva 20,95 g benzhidril-7P-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(3-formamido-2metiI-l-pirazol)-metil-3-celém-4-karboxilát-jodidot kapunk,

IR-spektrum (nujol): 1780, 1710, l580cirr'. NMR-spektrum (DMSO-d_f„ delta): l,40 (9H, s), 3,41 (2H, széles s), 3,65 (3H, s), 5,!2 (IH, d, J = 5 Hz),

5,36 (2H, széles s), 5,57 (IH, dd, J = 8 Hz és 5 Hz),

6,88 (IH, s), 6,89 (IH, m), 7,10-7,48 (10H, m),

7,83 (IH, d, J = 8 Hz), 8,24 (IH, d, J = 3 Hz), 8,45 (IH, s).

4. példa

Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 3. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan eljárva:

(1) benzhidril-7p-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(4formamido-2-metil-l-pirazoI)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid.

IR-spektrum (nujol): 1785, 1720, 1605 cnr¹. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,39 (9H, s), 3,42 (2H, széles s), 3,77 (3H, s), 5,11 (IH, d, J - 5 Hz), 5,41 (2H, széles s), 5,60 (IH, dd, J = 8 Hz és 5 Hz), 6,89 (IH, s), 7,18-7,52 (10H, m), 7,96 (IH, d, J = 8 Hz), 8,25 (lH,s), 8,51 (IH, s), 8,57 (IH, s).

(2) benzhidril-7P-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(3formamido-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-jodid.

IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1705 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 1,42 (9H, s), 1,98 (3H, s), 3,45 (2H, széles s), 3,63 (3H, s), 5,19 (IH, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H, széles s), 5,61 (IH, dd, J = 5 Hz és 8 Hz), 6,95 (IH, s), 7,21-7,58 (10H,m),8,00 (IH, d, J = 8 Hz), 8,21 (IH, s), 8,43 (IH, s).

5. példa

20,9 g benzhidril-7P-terc-butoxi-karbonil-amino-3(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-jodid és 20 ml anizol 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához jéggel történő hűtés közben 40 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet

1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml diizopropil-éter és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 16,20 g 7β3-(3-formamido-2-metil-I-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-sót kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660 cm”¹. NMR-spektrum (DMSO-d₍„ delta): 3,45 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,95 (IH, d. J = 3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 3 Hz), 8,47 (1H, s).

6. példa

Az alábbi vegyületeket az 5. kiindulási példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő:

(1) 7p-amino-3-(4-formamido-2-metil-l-pirazóIió)metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só.

IR-spektrum (nujol): 3400, 1780, 1660, 1605 cm^-1, NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,51 (2H, széles s),

4,06 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,55 (2H, széles s), 8,30 (IH, s), 8.61 (IH, s),8,67(lH, s).

(2) 7p-amino-3-(3-formamido-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)só.

NMR-spektrum (DMSO-d_ft, delta): 2,01 (3H, s), 3,48 (2H, széles s), 3,83 (3H. s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s).

7. példa

0,353 ml tömény sósavat adunk 0,565 g 7P-amino3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 12 órán át kever1

HU 207 329 Β jük, majd 100 ml etil-acetáthoz csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 292 mg 7p-amino-3(3-amino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot kapunk.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,31 és 3,56 (2H,

ABq, J = 8 Hz), 3,67 (3H, s), 5,20 (2H, széles s),

5.29 (2H, széles s), 5,87 (1H, d, J = 3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3Hz).

8. példa

A 7. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 7p-amino-3-(3-amino-2,4-dimetil-l-pirazol)-metil-3cefem-4-karboxilát-trihidiOkloridot állítunk elő. IR-spektrum (nujol): 3350, 1780,1640 cm^-1. IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, ' 1590 cm’¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta): 1,52 (6H, s), 3,19 és 3,37 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 és 5,25 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (lH,d, J = 5 Hz), 5,91 (1H, d, J = 3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3 Hz).

9. példa

7p-amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3cefem-4-karboxilát-trihidiOkloridot (5 kg) 16 1 vízben oldunk. Az oldatot oszlopkromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nemionos, adszorpciós gyantán.

A kívánt terméket vízzel eluáljuk. A 30 1 eluátumhoz 160 1 acetont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és ily módon 1,802 kg kristályos 7p-amino-3-(3-amino-2-metil-1 -pirazol)-metil-3-cefem-4-ka rboxilát-hidroklorid-dihidrátot kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3540, 3350, 3150, 1775, 1635,

1585 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,66 (3H, s), 4,83 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 és

5.30 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,85 (1H, d, J = 3 Hz),

7,44 (2H, széles s), 8,08 (1H, d, J = 3 Hz).

10. példa

105,15 g szulfuril-kloritl 1500 ml metilén-kloriddal készített oldatához -20 °C hőmérsékleten 279 g trifenil-foszfit 300 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 30 percen át -20 és—30 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 300 g benzhidril-73-(2-hidiOxi-benzilidén-amino)-3hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot adunk -20 és -30 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,5 1 etil-acetát és 2,41 6,5%-os, vizes kálium-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 500 ml térfogatúra pároljuk be 30 °C hőmérsékleten. A tömény oldathoz 300 ml N,N-dimetil-formamídot,

187,5 g 5-formamido-1 -meti 1-pirazolt és 119,4 g kálium-jodidot adunk, és az elegyet 22 órán át 31—34 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 ml acetonnal hígítjuk, és a híg oldatot 20-25 °C hőmérsékleten 6,0 1 izopropil-alkohol és 6,0 1 diizopropiléter elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban történő szárítás után 514,8 g benzhidril-7P-(2-hidroxi-benzilidénamino)-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát-jodidot kapunk.

IR-spektrum (nujol): 1790, 1725, 1630, 1590, 1230, 1110 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,60 (2H, széles s), 3,75 (3H, s), 5,50 (2H, széles s), 5,33 (1H, d, J = 6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 6 Hz), 6,60-7,60 (15H, m), 8,33-8,60 (3H, m), 8,90 (1H, s), 12,00 (1H, m).

77. példa

170 g benzhidril-7P-(2-hidroxi-benzilidén-amino3- (3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4karboxilát-jodid metilén-kloriddal és hangyasavval készített oldatához 24,65 g 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 3 órán át 25-30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1700 ml aceton és 3400 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, ily módon 86,7 g 7β-απιίno-3-(3-formamido-2-metÍl-l-pirazólió)-metil-3-cefem4- karboxilát-hidrokloridot kapunk.

IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1590 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,55 (2H, széles s),

4,03 (3H, s), 5,30 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 6,80-7,60 (2H, m), 8,60 (1H, széles s).

12. példa

510 g benzhidril-73-(2-hidroxi-benzilidén-amino)3- (3-fbnnamido-2-rnetil-l-pirazóIió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid 1275 ml metilén-kloriddal és 1275 ml hangysavval készített oldatához 20-25 °C hőmérsékleten 145 g 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1020 ml aceton és 2040 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, ily módon

255,9 g 7P-amino-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazol)metil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridból és 7ji-amino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazol)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridból álló elegyet kapunk. A 255,9 g elegyet 1023,6 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 66,6 g 35%-os sósavat adunk, és az elegyet 1 órán át 28—30 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 512 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat 2560 ml aceton és 5120 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük 20-25 °C hőmérsékleten, A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk, ily módon 7βamino-3-(3-amino-2-metil-l-pirazol)-metil-3-cefem4- karboxílát-hidiOkloridot kapunk.

IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1600,

1230 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,30 és 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,70 (3H, s), 5,25 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 5,93 (1H, d, J =- 3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3 Hz),

HU 207 329 Β

13. példa g nátrium-cianát 400 mi vízzel készített oldatát csepegtetjük 19,4 g l-inetil-5-amino-pirazol 96 ml ecetsavval és 192 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 ml víz és 400 ml etilacetát elegyébe csepegtetjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon 14,6 ml l-metil-5-ureido-pirazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3300 (széles s), 1735, 1600 (széles s) cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,63 és 3,67 (3H, d, J = 2 Hz), 6,10, 6,22 (1H, dd, J = 2 Hz), 7,28, 7,35 (1H, d, J = 2 Hz).

14. példa

11,13 ml ecetsavanhidrid és 5,93 ml hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz jéggel történő hűtés közben 5 g 5-amino-i-(2hidroxi-etil)-pirazolt adunk, majd az elegyet 1 órán át 30-40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet víz, tetrahidrofurán és etil-acetát elegyébe öntjük, és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist tetrahidrofurán és etil-acetát elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ily módon 5,18 g 3-formamidol-(2-formiIoxi-etil)-pirazolt kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3180, 1705, 1660 cm^-1. NMR-spektrum (DMSO-d_ft, delta): 4,21-4,61 (4H, m),

6,11 és 6,34 (1H, d, J = 3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3

Hz), 8,00 (1H, s),8,33 (lH,s).

75. példa

A 3, példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(1) benzh idril-7P-tercier-butoxi-karbon il-amino-3-(3acetamido-2-metil-1 -pirazol)-metil-3-cefém-4karboxilát-jodid.

IR-spektrum (nujol): 1780, 1710 cnr¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₍„ delta): 1.44 (9H, s), 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, széles s), 3,74 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5.38 (2H, széles s), 5,63 (1H, dd, J =

8,5 Hz), 6,93 (IH, d, J = 3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,55 (10H, m), 7,97 (IH, d, J = 8 Hz), 8,25 (lH,d, J = 3 Hz), 11,13 (Ί II, s).

(2) benzhidril-7p-tercier-butoxi-karbonil-amino-3-[3formamido-2-(2-formiloxi-etil)-l-pirazol]-metil-3cefem-4-karboxilát-jodid.

IR-spektrum (nujol): 1780, 1720 cm^-'.

NMR-spektrum (DMSO-d₍₎, delta): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, széles s), 4.14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H. széles s), 5,67 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,02 (IH, d, J = 3 Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 7,94 (IH, d, J = 8 Hz), 7,99 (IH, s), 8,27 (IH, d, J - 3 Hz), 8,51 (IH, széles s).

16. példa

Az 5. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(1) 7P-3-[3-formamido-2-(2-formiloxi-etil)-l-pirazóIió]-metil-3-cefem-4~karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)só.

IR-spektrum (nujol): 1780, 1715, 1660 cnr'. NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 3,53 (2H, széles

s), 4,28-4,56 (2H, m), 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, széles s), 5,53 (2H, széles s), 7,14 (IH, d, J = 3 Hz), 8,22 (IH, s), 8,46 (1H, d, J = 3 Hz), 8,63 (IH, s).

(2) 7P-amino-3-(3-acetamido-2-metil-l-pirazol)-metil3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só.

IR-spektrum (nujol): 1780, 1670 cm^_i.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta): 2,24 (3H, s), 3,47 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 6,98 (IH, d, J = 3 Hz), 8,35 (IH, d, J = 3 Hz).

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

   Rj hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy védett, előnyösen rövid szénláncú alkanoil-, mono(vagy tri-)-halogén-(rövid széniáncúj-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxikarbonil-, benzoil-, toluoil-, naftoil-, fenil-(rövid széniáncúj-alkanoil-, fenoxi-karbonil-, naftilox i-karboni 1-, feniloxi(rövid széniáncúj-alkanoil-, fenil-glioxiloil-, naftil-glioxiloil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxikarbonil-, nitrofenil-(rövid szénláncú)-alkoxikarbonil-, mono-(vagy di- vagy tri)-fenil-(rövid szénláncúj-alkil- vagy tri-(rövid szénláncú)alkil-szilil-védőcsoporttal védett hidroxi-(rövid szén láncú)-alki Lesöpört,

   R⁴ aminocsoport vagy védett, előnyösen rövid szénláncú alkanoil-. mono-(vagy di- vagy tri)-halogén-(rövid széniáncúj-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, benzoil-, toluoil-, naftil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkanoil-, fenoxikarbonil-, naftilox ί-karbonil-, feniloxi-(rövid széniáncúj-alkanoil-, fenil-gliox iloil-, naftil-glioxiloil-, fenil-(rövid szénláncúj-alkoxi-karbonil-, nitrofenil-(rövid szénláncúj-alkoxi-karbonil-, fenil-(rövid szénláncúj-alkilidén-, hidroxi-fenil(rövid szénláncúj-alkilidén-, mono-(vagy divagy tri)-fen il-(röv id szénláncú)-alkil- vagy tri(rövid szénláncú)-alkil-szilil védőcsoporttal védett aminocsoport, és

   R⁴ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkiícsoport, a-zaljc'llemezve, hogy

   a) valamely (V) általános képletű vegyiiletről vagy sójáról, ahol

   R-J, R⁴ és R⁴ a fentiekben megadott,

   R⁶ védett aminocsoport,

   R⁷ védett karbox icsoport, és

   X° anion, .

   HU 207 329 Β lehasítjuk az R⁶ amino-védőcsoportot és az R⁷ csoport- R⁷ és R⁵ a fentiekben megadott, bán szereplő karboxi-védőcsoportot; vagy R⁷ és R' a fentiekben megadott, és

   b) a (Ilb) általános képletű vegyületek vagy sóik elő- R* védett aminocsoport, állítására, ahol lehasítjuk az amino-védőcsoportot.