CN1060175C - 3-甲酰基头孢菌烷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产通式Ⅰ的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的新方法,
式中:R1表示氢或者氨基保护基团;
R2表示氢或者氨基保护基团;
R3表示羧酸保护基团;
方法是在通式Ⅲ化合物存在下,用无机次石盐或石盐氧化相应的3-羟甲基头孢菌烷衍生物。
Description
式中
R1表示氢或一种氨基保护基团;
R2表示氢或一种氨基保护基团;
R3表示一种羧酸保护基团。
已知的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的生产方法包括在羧酸酸酐存在下,用脂族亚砜氧化相应的3-羟甲基化合物(DE2128605)。然而,这种方法有某些缺点,因为不仅会发生头孢菌烷环上的双键的异构化反应,而且还会发生内酯形成。如果二甲基亚砜被用作脂族亚砜,则二甲基硫醚反应产物的非常令人不快的气味非常关键。
现在本发明提出了一种生产3-甲酰基头孢菌烷衍生物的方法,而没有已有技术过程的缺点。
本发明的方法包括在通式Ⅲ的化合物存在下,
式中
R4表示相同或不同的低级烷基;
R5和R6或者都表示氢或低级烷氧基,或者一个表示氢,另一个表示羟基,低级烷氧基,烷基羰氧基,芳基羰氧基或NH-CO-低级烷基;或者R5和R6共同表示通式Ⅳa-Ⅳc所示的缩酮基团R7表示相同或不同的低级烷基;Y表示通式Ⅴa-Ⅴc的基团
以及X-表示一种阴离子
式中,R1,R2和R3意义如上所述。
大体上已知,以次氯酸钠为氧化剂,以4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物为催化剂,可将醇氧化为醛(J.Org.Chem.Vol.52,No.12,1987,p2559-2562)。然而,考虑到不饱和醇的反应,已有人指出:由于副反应造成氧化反应的选择性不如人意而且产率低(Organic Syntheses,Cou.Vol.8 1993 p369)。令人惊奇的是,按照本发明的通式Ⅱ不饱和醇的氧化具有很高的选择性和产率。
术语“氨基保护基团”指那些经常被用来取代氨基的一个或两个质子的保护基团。在Green T.Protective Groups in OrganicSynthesis.Chapter 5,John Wiley and Sons,Inc.(1981),pp.218-287中描述了这些基团的一些实例。这类保护基团的实例已知有:苯甲基羰基,苯甲氧基羰基,叔丁氧基羰基,三甲基甲硅烷基,三甲基甲硅烷基乙氧基羰基,三氯乙氧基羰基,邻硝基苯基苯硫基,邻苯二甲酰基等等。叔丁氧基羰基(BOC)和苯甲基羰基是优选的保护基团。
术语“羧酸保护基团”包括经常被用来取代羧基中的质子的保护基团。在Green T.Protective Groups in Organic Synthe-sis,Chapter 5,John Wiley and Sons,Inc.(1981),pp.152-192中描述了这些基团的一些实例。这类保护基团的已知实例有:二苯甲基,叔丁基,对硝基苯甲基,对甲氧基苯甲基,甲氧基甲基等。二苯甲基是优选的保护基团。
术语“低级烷基”包括具有7个以下碳原子的直链或支链饱和烃基,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,正戊基,正己基等。
术语“低级烷氧基”表示在前面定义的低级烷基上接一个氧原子,如甲氧基,丁氧基和己氧基。
术语“烷基羰氧基”表示在烷羰基上接一个氧原子。术语“烷羰基”表示在烷基上接一个羰基,不仅包括如乙酰基、丙酰基等的低级烷羰基还包括如己酰基等的较长的烷羰基。
术语“芳基羰氧基”表示在芳基羰基上接一个氧原子。“芳基羰基”是指芳基上接一个羰基。“芳基”指在一个被任意取代的六元芳环残基上接一个碳原子,例如被低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基。
按照本发明,一种通式Ⅱ的3-羟甲基头孢菌烷衍生物可以完全或部分溶解于一种有机溶剂中。
本发明的范围内合适的溶剂可以是:二氯甲烷,乙酸乙酯,氯仿,乙酸丁酯,乙醚,叔丁基甲基醚,二氯乙烷等,也可以是这些溶剂相互间的混合物或它们与四氢呋喃的混和物。优选二氯甲烷和乙酸乙酯。
所用氧化剂是无机次石盐如次氯酸钠,次氯酸钾,次氯酸钙,次溴酸钠等或者石盐如亚溴酸钠或亚溴酸钾(J.Org.Chemistry,Vol56,1991,p2416-2421)。
氧化剂可以用水溶液的方式也可以采用电化学反应的方式如Chemistry Letters,1994,p1411-1414所述的方法。
以次氯酸盐作氧化剂为例,要将3-羟甲基头孢菌烷衍生物完全氧化为3-甲酰基头孢菌烷衍生物,至少需要等摩尔的次氯酸盐(以3-羟甲基头孢菌烷衍生物计),但通常最好是次氯酸盐过量高达100%。
氧化是在通式Ⅲ的化合物作为催化剂的情况下进行的。对本发明的氧化而言,催化剂是必需的。通式Ⅲ的2,2,6,6-四甲基化合物是优选催化剂。2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)是特别优选的。
通式Ⅲ的化合物的制备如Synthesis,1971,P.190以及下列等等所述。
用约1到约20mol%,优选约3到约7mol%的式Ⅲ化合物(以原料计)进行式Ⅱ的3-羟甲基头孢菌烷衍生物的氧化。
氧化体系包括缓冲剂,如碳酸氢钠,醋酸钠,磷酸氢二钠等。
氧化反应由溴化物离子所促进,一般以溴化钠或溴化钾的形式引入,它的量相对于3-羟甲基头孢菌烷衍生物为1-20mol%,除非使用含溴的氧化剂(此情形中加入溴化物是多余的)。
氧化反应可在-15℃~50℃,优选在0℃~5℃的温度范围内进行。它可以方便地在常压下进行。
除了氧化剂以外,所有的反应物都很容易得到,氧化剂需定量添加。
可以用溶剂萃取的方法由粗产品制备3-甲酰基头孢菌烷衍生物,溶剂可以用二氯甲烷,乙酸乙酯,叔丁基甲基醚等。进一步的纯化可利用再结晶或再沉淀来完成。
按照本发明的方法,3-羟甲基头孢菌烷衍生物转化为3-甲酰基头孢菌烷衍生物的产率高,而且通常几乎是定量的。
这些3-甲酰基头孢菌烷衍生物是合成头孢菌素衍生物中有用的中间体。例如:通式Ⅵ的头孢菌素可以按EP-A-0620225所述的方法制备:式中:R11表示一种酰基,它由头孢菌素化学中常用的羧酸衍生而来。R8表示氢、羟基、低级烷基-Qm,环烷基,低级烷氧基,低级链烯基,环烯基,低级炔基,芳烷基-Qm,芳基-Qm,芳氧基,芳烷氧基或一种杂环;Qm表示-CO或者-SO2;m表示0或1;
n表示0,1或2。
下列实施例更详细地阐述本发明,但决不以任何方式限制本发明。
实施例1
以二氯甲烷为溶剂,制备(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1=CH3-C(CH3)2-O-CO,R2=H,R3=(C6H5)2-CH-〕
将3.0g(6mmol)的(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解在24ml的二氯甲烷中,同时加热到35℃。冷却到22℃后,加入在24ml水中的90mg(0.76mmol)溴化钾和240mg(2.86mmol)碳酸氢钠的溶液。将溶液冷却至0℃,同时不断搅拌(大约600转/分),然后用60mg(0.38mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。在0-2℃,1小时内逐渐加入3.6ml(7.2mmol),15%(重量/体积浓度)的次氯酸钠水溶液。继续搅拌反应混合物30分钟,然后按照薄层分析结束反应。以常用方法用二氯甲烷/水萃取反应混和物,用稀释的氯化钠溶液洗涤有机相。干燥并蒸发有机相得到3.2g粗产物。其中(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量为94.4%(HPLC面积百分数)。粗产物再结晶得到2.49g白色晶体(理论产率的83%),熔点为172-173℃,(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量为99.0%(HPLC面积百分数)。
实施例2
用乙酸乙酯作溶剂,制备(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1=CH3-C(CH3)2-O-CO-,R2=H,R3=(C6H5)2-CH-〕
将9.0g(18mmol)的(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解在74ml的乙酸乙酯中。加入66ml的水中的270mg(2.3mmol)溴化钾和720mg(8.6mmol)碳酸氢钠溶液中。将混和液冷却至0℃,同时不断搅拌,然后用1ml乙酸乙酯中的180mg(1.15mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。将9.15ml(21.8mmol),17.7%(重量/体积浓度)的次氯酸钠水溶液在0~2℃,1小时内逐渐加入混和液中。继续搅拌15分钟,再按照薄层分析结束反应。按常用方法,用乙酸乙酯/水萃取反应混和物,并用稀释的氯化钠溶液洗涤有机相。将有机相干燥、蒸发,并对粗产物再结晶得到8.1g(理论产率的91%)白色晶体,含96.4%(HPLC面积百分数)的(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
实施例3
生产(6R,7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1=(C6H5)-CH2-CO-,R2=H,R3=(C6H5)2-CH-〕
将9.3g(18mmol)的(6R,7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解于24ml二氯甲烷和12ml四氢呋喃的混和物中。加入66ml水中的270mg(2.3mmol)溴化钾和720mg(8.6mmol)碳酸氢钠的溶液。将混和液冷却至0℃,同时不断搅拌,再用105mg(0.67mmol)2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)处理。0-2℃下,在1小时内,将9ml(21.6mmol)17.9%(重量/体积百分比)的次氯酸钠水溶液逐步加入混和液中。继续搅拌15分钟,然后按照薄层分析结束反应。以常用方式,用二氯甲烷/水萃取反应混和物。干燥、蒸发有机相,并再沉淀粗产物,得到8.9g(理论产率的96%)白色粉末,熔点为130-132℃,内含98.7%(HPLC面积百分比)的(6R,7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。实施例4-12
在通式Ⅲ的其它催化剂存在下氧化(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
按实施例1所述方法,用1.2摩尔当量的次氯酸钠溶液把(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(每批0.5~3g)转化为相应的3-甲酰基头孢菌烷衍生物,(6R,7R)-7-〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。与实施例1相对照,用通式Ⅲ的其它催化剂代替TEMPO,除另有说明之外,用量为原料的6.4mol%。
所用的催化剂和所得的3-甲酰基头孢菌烷衍生物的产率列于表1和2。
表1
催化剂R4=CH3,R5=HY= 式Ⅴc | %3-甲酰基头孢菌烷衍生物(面积百分数HPLC) | |
实施例4 | R6=OCH3 | 90.4 |
实施例5 | R6=O(CH2)5-CH3 | 87.7 |
实施例6 | R6=O(CH2)3-CH3 | 87.1 |
实施例7 | R6=NH-COCH3 1) | 82.8 |
实施例8 | R6=OCO(CH2)8-CH3 | 81.0 |
实施例9 | R6=OCOCH(CH3)2 | 78.9 |
1)4.7摩尔百分数
表2
Claims (9)
2.一种根据权利要求1的方法,其中通式Ⅲ的化合物是2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物或4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物。
3.一种根据权利要求1或2的方法,其中通式Ⅲ化合物的用量为1-10mol%。
4.一种根据权利要求1或2的方法,其中用作氧化剂的次氯酸钠的用量为1-2摩尔当量。
5.一种根据权利要求1或2的方法,其中氧化反应在KBr和NaHCO3存在下进行。
6.一种根据权利要求1或2的方法,其中氧化反应在二氯甲烷存在下进行。
7.一种根据权利要求1或2的方法,其中氧化反应在乙酸乙酯存在下进行。
8.一种根据权利要求1或2的方法,其中氧化反应在-15℃到+5℃的温度下进行。
9.在通式Ⅵ化合物的生产中采用根据权利要求1-8任一权项的方法式中R11表示一种酰基,它由头孢菌素化学中常用的羧酸衍生而来,
R8表示氢,羟基,低级烷基-Qm,环烷基,低级烷氧基,低级链烯基,环烯基,低级炔基,芳烷基-Qm,芳基-Qm,芳氧基,芳基烷氧基或一种杂环;
Qm表示-CO-或-SO2;
m表示0或1;以及
n表示0,1或2。
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