KR830001591B1 - 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 특히, 2-클로로설피닐아제티딘-4-온으로부터 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 2-클로로설피닐 아제티디논을 불활성 유기용매중에서 옥소 리간드 화합물 존재하에 염화 제 2주석과 반응시켜, 클로로설피닐아제티디논, 염화 제 2주석 및 옥소 리간드 화합물로 생성된 불용성 복합체를 제공한다.
비균질 조건하에 2-클로로설피닐아제티디논 이 폐환되는데, 이는 통상의 온도에서 고체 상태에서 이루어질 수 있다. 복합체를 하이드록시-함유 화합물로 분해시키면, 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르가 놀라운 수율로 복합체로부터 분리된다. 본 발명 방법의 특성은, 프리델-크라프츠 촉매인 염화 제 2주석으로 2-클로로로설피닐 아제티디논을 폐환시킬때, 에테르 및 케톤같은 옥소 리간드-생성 화합물을 사용하는 것이다. 옥소 리간드 화합물을 사용하므로써 염화 제 2주석 및 2-클로로설피닐아제디논으로부터 보다 안정한 복합체가 생성된다.
본 발명의 공정은 페니실린 설폭사이드 에스테르를 사용한 2-클로로설피닐아제티디논의 제조과정과 함께 유리하게 수행된다. 즉 2-클로로설피닐아제티디논을 분리하지 않고, 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로의 폐환 단계에서 직접 염화 제 2주석 복합체를 생성시킨다.
루이스산-형태의 프리델-크라프츠 촉매, 브론스태드 양성자 산-형태의 프리델-크라프츠 촉매, 또는 복분해성 양이온-생성제를 사용한 2-클로로설피닐아제티디논의 폐환은 미합중국 특허 제 4,052,387호에서 Kukolja에 의해 기술된 바 있다. 폐환에 의해 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르가 생성된다. 이 방법은 페니실린 설폭사이드 에스테르를 2-클로로설피닐아제티디논 중간체를 거쳐 3-엑소 메틸렌세팜 에스테르 설폭사이드로 전환시키는 2단계 공정으로 유용하다. 2단계 공정은 다음의 일반화된 반응도식으로 설명된다.
2단계 공정에 따른 2-클로로설피닐 아제티디논의 제조 및 그 사용이 Chou의 미합중국 특허 제 4,075,203호에 기술되어 있다. 1978년 11월 13일 출원된 미합중국 특허원 제 960,347호 및 1979년 6월 18일 출원된 미합중국 특허원 제 49,266호에 2-클로로설피닐아제티디논 중간체의 개선된 제조방법이 기술되어 있는데, 이 방법에서는 미합중국 특허 제 4,075,203호와는 달리 에폭사이드 또는 에폭사이드-산화 칼슘 혼합물 대신에 염화수소-결합제로써 불용성 폴리비닐 피리딘 가교-결합된 공중합체를 사용한다.
3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드로의 프리델-크라프츠 촉매화 폐환 반응에서 상기한 바와 같이 2-클로로설피닐아제티디논을 중간체로 사용한다.
따라서, 상술한 2-단계 공정은 페니실린-형화합물로부터 세팔로스포린-형 화합물을 제조하는 한 방법을 나타내는데, 이는 페니실린 설폭사이드 에스테르의 데스 아세톡시세팔로스포린 에스테르의 산 촉매화 열재배반응을 기술한 Morin 및 Jackson의 미합중국 특허 제 3,275,626호의 방법과는 다르다.
본 발명의 방법에 따라, 일반식(1)로 나타내는 2-클로로설피닐아제티딘-4-온을 거의 무수 조건하에 불활성 유기 용매중에서 옥소 리간드 화합물 존재하에 염화제 2주석과 반응시켜, 2-클로로설피닐아제티디논, 염화제 2주석 및 옥소 리간드 화합물로 형성된 불용성 복합체를 생성한다.
상기식에서
R은 카복실산 잔기를 나타내고,
R1은 카복실산-보호 그룹이다.
복합체를 약 3내지 24시간 교반하면 이 동안에 2-클로로설피닐아제티디논의 3-엑소 메틸렌세팜 설폭 사이드 에스테르로의 폐환 반응이 고체 상태에서 이루어진다. 이어서 복합체를 여과, 원심분리, 경사, 또는 다른 통상적 방법으로 유기용매로부터 분리하여 저급 알콜과 같은 하이드록시-함유 화합물로 처리하여 복합체를 분해시켜, 일반식(2)로 나타내는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 생성한다.
상기식에서
R 및 R1은 전술한 바와 같다.
본 발명의 과정에서 염화 제 2주석-2-클로로설피닐아제티디논 복합체 제조중에 옥소리간드-생성 화합물을 사용한다. 옥소 화합물은 전자쌍의 공여체 역할을 하여 주석원자와 배위 공유 결합을 생성하여, 복합체의 일부를 이룬다. 본 발명 공정에 사용될 수 있는 옥소 화합물은 저급 알킬 에테르, 사이클로알킬 에테르, 저급알킬케톤, 사이클로알킬케톤, 트리-저급알킬 포스핀 옥사이드, 트리사이클로알킬 포스핀 옥사이드 및 트리아릴 포스핀 옥사이드이다. 본 발명의 공정에 사용될 수 있는 옥소 화합물은 다음 일반식으로 나타낸다.
저급알킬 에테르
(a) 사이클로알킬에테르
(a')
저급알킬 케톤
(b) 사이클로알킬 케톤
(b')
포스핀옥사이드
(c)
상기식에서 각각의 R2는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬이며,
R2'는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬, C5또는 C6사이클로알킬 그룹, 페닐 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고,
Z는 CH2, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-또는 -CH2-O-CH2-CH2-이며,
m는 4 또는 5이고,
Z'는
이며 각각의 R0 2는 수소 또는 C1-C4알킬이고 n은 3내지 6의 정수이다.
일반식(a)로 나타낸 저급알킬 에테르로는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디-n-프로필에테르, 디-이소-프로필에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸 에틸에테르, 메틸-n-프로필에테르, 메틸-2급-부틸 에테르등이 있다. 일반식(a')인 사이클로알킬 에테르의 대표적 예로는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산 및 1,3-디옥산이 있다. 일반식(b)로 나타낸 저급 알킬 케톤으로는 아세톤, 메틸에틸 케톤, 디에틸케톤, 디-n-프로필케톤, 디-이소프로필 케톤, 메틸-이소프로필 케톤, 디-n-부틸 케톤, 디-2급-부틸케톤, 메틸-이소-부틸 케톤, 디-2급-부틸 케톤, 메틸-이소-부틸 케톤, 및 유사한 저급알킬 케톤이 있다. 일반식(b')로 나타낸 사이클로알킬 케톤으로는 사이클로부타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논, 3-메틸사이클로헥사논, 3,4-디에틸사이클로펜타논, 3,5-디메틸사이클로헥사논, 4-t-부틸사이클로헥사논, 및 유사한 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬케톤이 있다. 일반식(C)로 나타낸 저급알킬-,사이클로 알킬-, 페닐-및 치환된 페닐-포스핀 옥사이드로는 트리메틸포스틴 옥사이드, 트리부틸포스핀 옥사이드 트리-n-프로필포스핀옥사이드, 트리-n-프로필 포스핀 옥사이드, 트리사이클로헥실포스핀 옥사이드, 트리페닐포스핀옥사이드 및 트리-(P-톨릴) 포스핀옥사이드, 트리-(P-클로로페닐)포스핀 옥사이드같은 치환된 트리페닐포스핀 옥사이드, 및 유사한 저급알킬-,사이클로알킬-, 페닐-및 치환된 페닐-포스핀 옥사이드가 있다.
상술된 옥소 화합물은 본 발명 공정에서 두가지 기능을 갖는다. 먼저, 이들은 산소원자 상에서 염화제 2주석의 주석 원자와 함께 전자쌍에 의해 배위 결합을 이루어 2-클로로설피닐아제티디논에 대한 할로겐화 주석의 반응성을 낮추며, 두번째로, 이들은 염화 제 2주석-2-클로로설피닐아제티디논 복합체와 리간드를 생성하여 복합체를 보다 안정화시킨다. 옥소 리간드는 복합체의 중심 주석 원자와 배위 공유 결합을 생성하여 폐환에 앞서 복합체를 파괴시킬 수도 있는 반응매질내습기의 영향을 막을 수 있다. 따라서 옥소 화합물은 보다 안정한 복합체의 생성을 가능케하는데, 복합체내에서 2-클로로설피닐아제티디논의 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드로의 폐환이 이루어진다.
본 발명의 공정을 수행하는데 있어, 염화제 2주석을 가하기에 앞서 옥소 화합물을 먼저 2-클로로아제티디논 용액에 가하거나, 염화제 2주석과 옥소 화합물을 불활성 유기용매내에서 혼합하여 2-클로로아제티디논용액에 함께 가할 수도 있다. 본 발명의 수행에서는 염화제 2주석을 가하기 전에 먼저 옥소 화합물을 2-클로로설피닐아제티디논 용액에 가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 바람직한 옥소 화합물은 디에틸 에테르, 아세톤 및 디에틸 케톤이다.
염화 제 2주석 2-클로로설피닐아제티디논-옥소 리간드 복합체의 구조는 아직 결정되지 않고 있다. 그러나, 염화 제 2주석 및 아제티디논의 설피닐클로라이드 그룹의 산소 원자가 배위 공유 결합을 이루고 있으며 1-옥소 화합물이 중심 주석 원자와 단일 배위 공유 결합을 생성하고 있는 것 같다. 그러나 그 결합에 대해서는 다른 가능성도 있는데, 예를들어 아제티디논의 3-위치에 있는 아실아미도 그룹의 산소원자 또한 주석원자와 배위 공유 결합을 이룰 수 있다. 마찬가지로, 에스테르 그룹의 산소원자가 주석 원자와 배위 공유 결합을 이룰 수 있다.
본 발명의 폐환 반응에 사용할 수 있는 불활성 유기용매는 이에 대해 2-클로로설피닐 아제티디논 및 옥소 화합물은 가용성이며, 염화 제 2주석은 적어도 일부 가용성인 용매이다. 이러한 불활성 유기용매는 거의 비극성이며 벤젠, 클로로벤젠, 아니솔, 톨루엔, 클로로톨루엔, 크실렌 및 테트랄린같은 방향족 용매 ; 사이클로알킬 탄화수소 용매 및 유사한 탄화수소 용매가 바람직하다. 이러한 용매는, 본 발명에 사용하기 전에 통상적인 방법, 예를들어 공비증류(이원(binary)-증류) 또는 분자체를 이용한 건조, 또는 염화칼슘, 황산칼슘, 황산나트륨등과 같은 통상적인 건조제중 하나에 의해 탈수 시킨다. 바람직하게는 시약용 용매를 사용한다.
전술한 복합체의 생성 반응은 약 -15℃ 내지 45℃에서 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 가장 편리하게는, 약 0℃ 내지 약 20℃에서 복합체를 생성시킨다.
본 발명 공정의 한 태양에서, 벤젠 또는 톨루엔같은 불활성 유기용매중 2-클로로설피닐 아제티디는 용액에, 교반하면서, 설피닐 클로라이드 1몰당 약 1내지 1.5몰의 옥소화합물을 가한다. 그후에, 설피닐 클로라이드 1몰당 약 2 내지 약 3몰의 염화 제 2주석을 혼합물에 가한다. 통상적으로, 복합체 생성반응은 신속히 진행된다. 일반적으로, 본 발명 공정에서 생성된 복합체의 색은 연오렌지 내지 홍적색 내지 갈색의 범위이다. 침전된 복합체를 반응기중에서 약 3 내지 약 24시간 교반하면, 이 동안에 폐환 반응이 완결된다. 대략 3시간이면 폐환이 대개 완결되나, 수율을 높이기 위해 복합체를 더 오래 교반한다. 폐환반응이 진행되는 동안, 복합체의 주목할만한 변화는 일어나지 않는다. 교반한후, 복합체를 용매로부터, 예를들어 여과 또는 원심분리에 의해 분리하거나, 용매를 복합체로부터 경사시킬 수 있으며, 이어서 복합체를 바람직하게는 석유에테르, 사이클로헥산, 톨루엔, 티에틸 에테르같은 적절한 용매 또는 아세톤으로 세책한다. 세책한 복합체는 적절한 용기에 저장하거나, 바람직하게는, 분해시켜 3-엑소메틸렌세팜 에스테르 설폭사이드를 생성한다.
본 발명 공정에서 생성된 복합체의 분해는, 복합체를 메틸알콜 또는 에틸알콜같은 저급알콜등의 하이드록시-함유 화합물에 가하므로써 이루어진다. 마찬가지로 물 또는 아세트산 또는 희염산같은 산으로 복합체를 분해시킬 수 있으나, 이러한 경우에는 분해결과 생성물과 바람직하지 못한 반응을 일으킬 수 있는 염화수소가 생성된다. 바람직하게는 복합체를 메틸알콜과 같은 저급알콜에 가한다. 복합체는 분해되어 신속히 통상백색 내지 회백색을 띠는 3-엑소메틸렌세팜 에스테르 설폭 사이드의 슬러리 또는 현탁액을 생성한다.
상기 일반식으로 나타낸 2-클로로설피닐 아제티딘-4-은 화합물은 kukolja의 1978년 3월 28일자 미합중국 특허 제 4,081,440호, Chou의 1978년 2월 21일자 미합중국 특허 제 4,075,203호에 기술되어 있으며, 그 방법으로 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 상기 일반식(1)의 R은 카복실산 잔기이다. 본 발명 공정의 출발 물질로 바람직한 화합물은, R이 수소, C1-C3알킬, 시아노메틸, 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, t-부틸옥시, 2,2,2-트로클로로에톡시, 4-메톡시벤질옥시이거나, 그륨 R'(여기서 R'는 페닐 또는 할로겐, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콜시 하나 또는 둘로 치환된 페닐이다)이거나 일반식 R"-(O)m-CH2-그륨(여기서 R"는 R'로 정의된 바와 같은 의미, 1,4-사이클로헥사 디에닐, 2-티에닐, 또는 3-티에닐이며, m은 0 또는 1이다)이거나 (단, m이 1인 경우, R"는 R'와 같은 의미를 갖는다), 일반식 R"-CH(W)-그룹(여기서 R"는 전술한 바와 같으며, W는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이다)인 일반식(1) 화합물이다.
상기 일반식(1)화합물은 본 명세서에서 편의상 2-클로로설피닐아제티딘-4-온이라 한다. 그러나 이들은 공식적으로는 1-아제티딘 치환된 부테노상의 에스테르로 명명된다. 예를들에, R이 벤질이며 R1이 ±-부틸인 일반식(1)의 화합물은 ±-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트라 명명한다.
본 발명 공정에 사용할 수 있는, 일반식(1)의 출발물질에는 다음과 같은 예가 있다.
±-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노-에이트,
±-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-4-아제티디닐)-3-부테노-에이트,
벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-포름아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-시아노아세트아미노-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
벤즈히드릴 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-부티르아미도-1-아제티디닐)-3-부변노 에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4-클로로페녹시아세트아미도)-1-아제티-디닐]-3-부테노 에이트,
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-벤즈아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로페닐 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
펜아실 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(P-클로로벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
프탈이미도메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-펜옥시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(P-니트로페닐아세트아미도)-1-아제티-디닐]-3-부테노에이트,
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로-설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-벤즈히드릴옥시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트, 및
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-t-부틸옥시카보닐아미도페닐아세트-아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트.
본 발명 수행에 유용한 2-클로로설피닐 아제티디논의 바람직한 경우는 R이 2-티에닐-메틸, 벤질 또는 페녹시 메틸인 일반식(1) 화합물이다. 바람직한 출발물질은 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3부테노산. 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐-아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노산, 및 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4- -3-페녹시아세트-아미도-1-아제티디닐)-3-부테노산의 에스테르이다. 이들은 본 발명 공정에서 출발물질로 바람직한데, 항생제 화합물의 제조에 특히 유효한 중간체인 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 생성시키기 때문이다.
본 발명 공정에서 출발물질로 사용되는 2-클로로설피닐 아제티딘-4-온 에스테르 화합물은 미합중국 특허 제 4,075,203호에 기술된 방법, 또는 바람직하게는 1978년 11월 13일 출원된 미합중국 특허원 제 960,347호 및 1979년 6월 18일 출원된 미합중국 특허원 제 49,266호의 방법에 의해 제조할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 개선된 공정을 2단계 공정의 두번째 단계로 사용하는데, 페니실린 설폭하이드 에스테르를 먼저 2-클로로설피닐아제티디논으로 전환시키고, 이를 분리하지 않고 본 발명 공정에 상술한 바와 같이 사용하여 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 생성한다. 따라서, 본 발명 공정의 바람직한 태양은, 상기 언급된 특허에 기술된 바와 같이 페니실린 설폭사이드 에스테르와 N-염소화제로부터 가교-결합 폴리비닐 피리든 존재하에 제조한 2-클로로설피닐아제티디논을 분리하지 않은채 폐환반응을 수행하는 것이다.
바람직한 태양에서, P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드를 무수 톨루엔중에서 페니실린 설폭사이드 1g당 약 2 내지 약 5%로 가교결합된 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 약 1 내지 약 3g 존재하에 약 1.1몰 당량의 N-클로로프탈이미드와 반응시킨다. 반응을 환류온도에서 약 100분간 진행시킨뒤, 반응 현탁액을 여과하여 불용성 공중합체 및 프탈이미드를 제거하고 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-아제티디닐)-3-부테노에이트를 함유하는 여액을 약 0 내지 10℃로 냉각한다. 냉각한 여액에 약 1몰 당량의 디에틸 에테르를 가하고 이어서 약 2 내지 2.5몰당량의 염화 제 2주석을 가한다. 염화 제 2주석을 가하면, 설피닐 클로로라이드-염화 제 2주석-옥소 리간드 복합체가 냉각된 여액으로부터 침전되는데, 이를 용매중에서 약 3 내지 약 24시간 교반하여 복합체의 생성을 완결짓는다. 이후에, 복합체를 여과하여 필터상에서 펜탄 또는 헥산등의 탄화수소 용매같은 적절한 용매로 세책한뒤, 메틸 알콜에 서서히 가해 복합체를 분해시켜 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌팜-4-카복실-4-카복실-레이트-1-옥사이드를 생성한다. 생성물 현탁액을 약 2 내지 4시간 교반하고 여과한다. 여과된 생성물을 편리하게는 필터상에서 세척하여 건조시킨다.
본 발명 공정에서 수록된 생성물의 품질은 우수하여, 일반적으로 항생제 화합물의 제조에 사용하기 전에 더 정제해야 할 필요가 없다. 그러나, 필요하면, 적절한 용매로 재결정시켜 그 순도를 더욱 높일 수 있다.
본 발명 공정의 전기한 바람직한 태양은 다음 반응도식으로 설명된다.
1/2%가교-결합을 포함한 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠
다음 표 I은 바람직한 2-클로로설피닐-아제티디논의 염화 제 2주석 촉매화 폐환에 참여하는 대표적인 옥소화합물의 경우에 수득된 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드의 수율을 나타낸다. 각각의 경우에, 50g의 P-니트로벤질 6-페녹시-아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드를, 대략 2% 가교걸합을 함유한 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 존재하에 환류 온도에서 톨루엔중에서 N-클로로프탈이미드에 의해 상응하는 2-클로로설피닐아제티디논 P-니트로벤질 에스테트로 전환시킨다. 이 반응의 생성물은 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트-아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트이다. 불용성 중합체 및 프탈이미드를 반응매질로부터 여과하고, 2-클로로설피닐아제티디논 에스테르(45.4g)를, 2-클로로설피닐 화합물 몰당 약 1몰의 옥소화합물 존재하에 염화 제 2주석으로 폐환시킨다. 각 경우에, 생성된 복합체를 분리하여, 세척하고, 메틸 알콜로 분해시킨다. 표 I 의 제 3단은 각 경우에 수득된 복합체의 품질을 나타낸다. 생성물인 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 융점은 표의 제4단에 나타나 있다.
[표 1]
폐환반응에 사용된 옥소 화합물
1. 펜암 설폭사이드로부터의 P-니트로벤질-7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 중량 퍼센트 수율.
2. 폐환 생성물의 고성능 액체 크로마토그래피 분석
칼럼 : Merck RP18 25㎝×4mm i.d.
칼럼용매 : 530㎖. H2O, 300㎖. THF, 150㎖. 메탄올. 및 20㎖ 아세트산, 매 리터당 1.1g의 옥탄설폰산을 함유한다.
속도 : 2㎖/분
샘플량 : 25㎖의 무수 아세트산 또는 포름산에 대해 8㎎.
공정에 의해 제공되는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르는 세팔로스포린 항생제 제조에 중간체로 유용하다. 예를들어, 생성물을 오존과 반응시켜 3-하이드록시-3-세펨설폭사이드 에스테르를 생성하는데, 후자는 이분야에 통상적인 방법에 의해 설파이드 형태로 환원시킬 수 있으며, 수득된 하이드록시-3-세펨에스테르를 디메틸포름아미드 존재하에 디아조메탄 또는 삼염화인과 반응시켜 각각 3-메를시-3-세펨 에스테르 또는 3-클로로-3-세팜 에스트르톡 생성할 수 있다. 에스테르의 탈에스테르화 걸과, 각각, chauvette 의 미합중국 특허 제 3,917,587호 및 제 3,917,588호에 기술된 3-메톡시-3-세펨 항생제 또는 chauvette의 미합중국 특허 제 3,925,372호 및 3,962,227호에 기술된 3-클로로-3-세펨 화합물이 수득된다.
다음 실시예는 본 발명 공정을 더 상세히 설명한다.
다음은 가교걸합된 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 존재하에 2-클로로설피닐아제티딘-4-은 에스테르를 제조하고, 본 발명의 옥소 화합물을 가함이 없이, 이를 염화 제 2주석에 의해 폐환시키는 과정의 실시예이다.
[실시예 1]
2ℓ의 시약용 톨루엔을 Dean-tark 수(water)트랩하에서, 트랩으로부터 200㎖의 액체가 제거될 때까지 2시간 환류시킨다. 증류기로부터 가열장치를 제거하고 25.0g의 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠(대략 2%가고 걸합됨), 502g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 및 20g의 N-클로로프탈이미드를 가한다. 현탁액을 환류 온도로 신속히 재가열하고 교반하면서 약 100분간 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각하고 10분간 교반한다. 현탁액을 여과하여 공중합체 및 프탈이미드를 제거하고, 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(39g)를 함유한 냉각된 여액을, 25㎖의 톨루엔중의 염화 제 2주석냉용액 25㎖에 가한다. 생성된 연홍적색 복합체를 빙욕 온도에서 1시간, 실온에서 약 16시간 교반하면, 복합체의 색이 담갈색으로 바뀐다. 복합체를 여과하여 200㎖의 펜탄으로 세척하고 건조시킨다. 이어서 복합체를 300㎖의 메틸알콜에 서서히 가하면 생성물인 P-니트로벤질7-페녹시-아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 현탁액이 생성된다. 현탁액을 빙욕 온도로 7시간 교반하고 여과한다. 생성물을 50㎖의 메틸 알콜, 50㎖의 디메틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 융점이 약 187 내지 188.5℃인 생성물 29.7g(59.5% 수율)을 수득한다.
다음 실시예는 전술된 실시예의 반복인데, 단 페니실린 설폭사이드가 2배 농도로 사용되었다.
[실시예 2]
2ℓ의 시약용 톨루엔을 Deam-Stark수 트랩장치하에서, 트랩으로부터 200㎖의 액체가 제거될 때까지 환류시켜 탈수시킨다. 증류기로부터 가열장치를 제거하고 50g의 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 공중합체(대약 2%가교걸해됨), 38.4g의 N-클로로프탈이미드, 및 10.3g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드를 열(hot) 톨루엔에 가한다. 현탁액을환류온도로 100분간 가열한 뒤 10℃로 냉각한다. 10분간 교반한후, 69g의 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 함유하는 현탁액을, 50㎖ 톨루엔중의 염화 제 2주석 냉용액 25㎖ 중으로 여과한다. 생성된 연오렌지색 복합체를 빙욕온도에서 1시간, 실온에서 약 16시간 교반한뒤, 여과하고, 펜탄으로 세척하여, 필터상에서 부분적으로 건조시킨다. 복합체를 600㎖의 메틸 알콜에 서서히 가하여 생성물인 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 현탁액을 생성한다. 현탁액을 빙욕온도에서 7시간 교반하고 여과하여 융점이 약 193.5 내지 194℃인 생성물 54.g(54.1% 수율)을 수득한다.
[실시예 3]
본 실시예는 출발물질은 실시예 2와 같은 농도(1g/18㎖ 톨루엔)로 사용하고 폐환 단계중에 디에틸 에테르를 옥소화합물로 사용한 본 발명 공정의 태양이다.
시약용 톨루엔 1800㎖를 전술 실시예에 기술된 바와 같이 탈수시키며, 100.3g의 열(hot) P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸-펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드, 50g의 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 공중합체(대략 2% 가교걸합) 및 38.4g의 N-클로로프탈이미드를 가한다. 반응 현탁액을 환류온도로 100분 가열하고 10℃로 냉각하여 10분간 교반한다. 반응의 진행을 NMR로 추적하는데 설피닐 클로라이드가 약 90% 수율로 생성됨이 확인된다. 반응 현탁액을 여과하고 설피닐 클로라이드를 함유하는 여액을 빙욕에서 냉각한다.
설피닐 클로라이드인 P-니트로벤질-3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트-아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트의 존재는 NMR 데이타로 확인된다.
NMR(CDCl3) : δ1.93(s, 3H, 비닐성메틸)
δ4.33(s, 2H, 측쇄-CH-)
δ5.03-5.13(m, 3H, CH2=
)
δ5.30(s, 2H, 에스테르메틸렌)
δ5.57(d, 1H, J=4.5cps, β-락탐상 C-2H)
δ6.30(q, 1H, J=4.5cps 및 9.0cps, β-락탐상 C-3H)
δ6.8-7.0(m, 5H, 측쇄방향족)
δ7.20-8.23(2d, 4H, J=9.0cps, 에스테르 방향족)
δ7.82(bs, 1H, NH).
냉각된 현탁액을 여과하여 공중합체 및 프탈이미드를 제거하고 2-클로로설피닐아제티딘-4-온 에스테르를 함유하는 여액을 빙욕에서 냉각한다. 먼저, 18.28㎖의 디에틸 에트르를 냉각된 여액에 가하고 이어서 50㎖의 염화 제 2주석을 가한다. 생성된 연 홍적색 복합체를 빙욕에서 30분 교반한뒤 실온에서 약 16시간 교반한다. 복합체의 색 변화는 거의 없다.
복합체를 여과하여, 필터상에서 400㎖의 헥산으를 세척하고 공기 건조시킨다. 복합체를 교반하면서 600㎖의 메틸 알콜에 서서히 가해 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌-세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 현탁액을 생성한다.
현탁액을 0℃에서 4시간 교반하고 여과하여 생성물을 모은다. 생성물을 100㎖의 메틸알콜로 세척하여 진공 건조시켜 76.15g(76.2% 수율)을 수득하는데 이의 융점은 약 194.5 내지 195℃이다.
[실시예 4]
전술 실시예의 경우와 동일한 페니실린 설폭사이드 에스테르, 염소화제 및 공중합체를 동양 사용하고, 동일한 용량의 톨루엔을 사용하고, 디에틸에테르 대신 12.9㎖의 아세톤을 이용하여, 융점이 약 195℃인 72.63g(72.7% 수율)의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이를 수득한다.
[실시예 5]
P-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드.
시약용 톨루엔 300㎖를 Dean-stak수(water)트랩 장치하에서 증류시켜 300㎖의 액체를 트랩으로부터 제거한뒤 가열장치를 제거하고 2.5g의 폴리(4-비닐 피리딘)-디비닐벤젠(약 2% 가교걸합됨)을 가한다.
현탁액을 수분간 환류시며, 중합체와 함께 가해졌을 수도 있는 물을 제거한다. 가열 장치를 치우고 7.28g의 P-니트로벤질 6-페닐아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 및 2.88gg의 N-클로로프탈이미드를, 현탁액이 뜨거울때 가한다. 혼합물을 환류온도로 100분 가열하고 거무스름한 현탁액을 10℃로 냉각하고 여과하여 불용성 중합체 및 프탈이미드를 제거한다. 이 반응생성물은 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐 아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트이며 그 수율은 약 78%이다. 설피닐클로라이드 존재는 NMR 데이타로 확인된다.
NMR(CDCl3) : δ1.80(s, 3H, 비닐 메틸)
δ3.57(s, 2H, 측쇄CH2)
δ5.0-5.13(m, 3H, CH2=
)
δ5.20(s, 2H, 에스테르 CH2)
δ5.43(d, 1H, J=4.5cps, β-락탐상 C-2H)
δ6.42(q, 1H, J=4.5 및 9.0cps, β-락탐상 C-3H)
δ7.13(s, 5H, 측쇄방향족)
δ7.4 및 8.18(2P 4H, J=8cps, 에스테르방향족)
디에틸 에테르 1.37㎖(0.013M) 및 염화 제 2주석 3.75㎖(0.032M)를 반응 혼합물에 가하면 복합체에 색이 불용성 갈색 복합체가 생성된다. 이를 빙욕 온도에서 30분, 실온에서 약 16시간 교반한다. 초콜릿 갈색복합체를 여과하여 60㎖의 헥산으로 세척하고 45㎖의 메틸알콜에 서서히 가해 생성물, P-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 현탁액을 생성한다. 생성물 현탁액을 빙욕온도에서 4시간 교반하고, 여과하여 15㎖의 메틸알콜로 세척하고 진공하에 건조시키고 아세톤으로부터 재걸정하여 융점이 약 208°내지 208.5℃인 4.3g(59.3% 수율)의 건조 생성물을 수득한다.
[실시예 6]
2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드
톨루엔 800㎖를 Dean-Stark 수트랩 장치하에 이원-증류시켜 80㎖의 액체를 트랩으로부터 제거한다. 가열을 중단하고 약 2%의 가교걸합을 포함한 6.68g의 폴리(4-비닐피리딘)디비닐벤젠, 20g의 2,2,2-트리클로로에틸 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 및 7.74g의 N-클로로프탈이미드를 열 톨루엔에 가한다. 현탁액을 환류온도에서 100분간 가열하고 빙욕에서 약 20분 냉각한다. 냉각된 현탁액을 여과하여 공중합체 및 프탈이미드를 제거하고 여액을 빙욕에서 냉각한다. 설피닐 클로라이드, 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트의 생성(약 83% 수율)이 NMR 데이타로 확인된다.
NMR(CDCl3) : δ1.95(s, 3H, 비닐성 메틸)
δ4.52(s, 2H, ψOCH2-)
δ4.66(d, 2H, J=2cps, -CH2CCl3)
δ5.07-5.33(m, 3H, CH=
)
δ5.53(d, 1H, J=4.5cps, β-락탐상 C-2H)
δ6.28(q, 1H, J=4.5cps 및 10cps, β-락탐상 C-3H)
δ6.83-7.47(m, 5H, C6H5-O-)
δ8.06(1H, d, J=10cps NH)
냉각된 여액을 디에틸 3.66㎖를 가하고, 교반하면서 10㎖의 염화 제 2주석을 가한다. 약 1시간 교반하면 복합체가 침전되기 시작한다. 거무스름한 복합체 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 여과하여 80㎖의 헥산으로 세척한다. 생성된 황갈색의 사상(sand lke) 복합체를 120㎖의 메틸 알콜에 가하고 혼합물을 빙욕에서 냉각한다. 약 4시간동안 교반한뒤 생성물이 더 이상 침전되지 않으면, 메틸 알콜을 증발시켜 용적을 1/3로 감소시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해하고 이를 중탄산나트륨 5% 수용액 및 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨다. 탄수시킨 용액을 증발 건고시켜 15.62g의 조 생성물, 2,2,2-트리-클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 갈색 포말로 수득한다.
생성물을 60㎖의 메틸알콜에 현탁시키고 이를 약 50℃로 가온하여 완전히 용해시킨다. 실온으로 냉각시키면 생성물이 걸정화되는데, 걸정상 침전을 여과하여 건조시켜 융점이 약 143.5 내지 144℃인 1.9g의 생성물을 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ3.75(q, 2H, J=4 및 18cps, C2H)
δ4.58(s, 2H, 측쇄 CH2)
δ4.83(d, 2H, J=1.5cps, 트리클로로에틸 에스테르 CH2)
δ4.95(d, 1H, J=4.5cps, C6H)
δ6.06(q, 1H, J=4.5 및 11cgs, C7H)
δ5.53(s, 1H, C4H)
δ5.42 및 5.87(2s, =CH2)
δ8.16(d, 1H, J=11cps, NH) 및
δ6.83-7.50(m, 5H, 방향족 H).
Claims (1)
- 무수 조건하에 불활성 유기용매중에서 일반식(1)의 2-클로로설피닐아제티딘-4-온과 제 2주석을 일반식 (a), (a'), (b), (b') 및 (c)중에서 선택된 옥소 화합물 존재하에 반응시켜 복합체를 생성하고, 이를 분리하여 분해시켜 일반식(2) 화합물을 생성함을 특징으로하여, 일반식(2)의 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드에스테르를 제조하는 방법.
상기식에서 R 은 카복실산 잔기이며, R1은 카복실산 보호그룹이며, R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이며, R'2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C5또는 C6사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, Z는 -(CH2)-m, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, 또는-CH2-O-CH2-CH2-CH2-이며, m은 4 또는 5이고, Z'는이며, 각각의 R2 0는 수소 또는 C1-C4알킬이고, n은 3 내지 6의 정수이다.
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