PL117584B1 - Process for preparing sulfoxides of 3-exomethylenecephame estersefama - Google Patents
Process for preparing sulfoxides of 3-exomethylenecephame estersefama Download PDFInfo
- Publication number
- PL117584B1 PL117584B1 PL1979218930A PL21893079A PL117584B1 PL 117584 B1 PL117584 B1 PL 117584B1 PL 1979218930 A PL1979218930 A PL 1979218930A PL 21893079 A PL21893079 A PL 21893079A PL 117584 B1 PL117584 B1 PL 117584B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carbon atoms
- ester
- Prior art date
Links
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 ester sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNBJZZAPFWUSDO-UHFFFAOYSA-N N(Cl)Cl.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N(Cl)Cl.CC1=CC=CC=C1 QNBJZZAPFWUSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910008433 SnCU Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VDMMZNABUHVTIA-UHFFFAOYSA-N 2-(chlorocarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCl VDMMZNABUHVTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUEZUDXJCGHIHG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C HUEZUDXJCGHIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 2-butenoic acid Chemical class CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWUUUAOFGCFHK-UHFFFAOYSA-N 2-oxoazetidine-1-sulfinyl chloride Chemical compound ClS(=O)N1CCC1=O HEWUUUAOFGCFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101000822885 Naja kaouthia Cobrotoxin II Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfotlenków estrów 3-egzoimetylenocefamu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte kwa¬ su karboksylowego, taka jak grupa fenoksymetylo- wa lub grupa fenyIowa, a Ri oznacza grupe zabez¬ pieczajaca grupe karboksylowa kwasu, taka jak gruipa Ill-rzed.butylowa, benzylowa, p^nitrobenzylo- wa, benzhydryIowa, p-metoksybenzylowa, p^nitro- fenylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa.Zwiazki o wzorze 1 sa produktami posrednimi przy wytwarzaniu antybiotyków cefalosporyno- wych.Sposób wedlug wynalazku stanowi ulepszenie dru¬ giego stadium znanego dwustadiowego procesu prze¬ prowadzania sulfotlenków estrów penicyliny w sul- fotlenki estrów 3-egzometylenocefamowych poprzez 2-chlorosulfinyloazetydynony bedace produktami przejsciowymi. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 1, przy czym symbole R i Ri we wzorach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej po¬ dane znaczenie.Sposób wytwarzania 2-chlorosulfinyloazetydyno- nów, bedacych produktami przejsciowymi w tym dwustadiowym procesie, polegajacy na stosowaniu zwiazku epoksydowego lub kombinacji zwiazku epoksydowego z tlenkiem wapniowym jako srodka wiazacego kwas, jest znany z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4075203.Inny sposób wytwarzania 2-chloroisulfinyloazety- dynonów polega na tym, ze w pierwszym etapie 15 20 25 2 dwustadiowego procesu jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nierozpuszczalny w srodowisku reakcji usieciowany polimer poliwinylopirydyny.W drugim etapie procesu przedstawionego na schemacie 1 wytworzony 2-ehlorosulfinyloazetydy- non poddaje sie cyklizacji, która zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Am. nr 4052387 prowadzi sie w obecnosci katalizatora Friedel-Orafitsa typu kwasu Lewisa, katalizatora Bronsteda typu kwasu protonowego albo srodka wytwarzajacego kation.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3275626 znany jest sposób wytwarzania zwiazków typu ce- falosporyny ze zwiazków typu penicyliny, ale jest to proces polegajacy na katalizowanym kwasem przegrupowaniu sulfotlenku estru penicyliny w es¬ ter dezacetoksycefalosporyny pod wplywem ciepla.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, miesza sie z chlorkiem cynowym w wa¬ runkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, w obecnosci zwiazku wytwarza¬ jacego ligand ketonowy, otrzymujac nierozpuszczal¬ ny w srodowisku reakcji zwiazek kompleksowy 2- -chlorpsulfinyloazetydynonu z chlorkiem cynowym i zwazkiiem tworzacym ketonowy ligand.Otrzymany zwiazek kompleksowy miesza sie w ciagu od okolo 3 do okolo 24 godzin, przy czym na¬ stepuje cyklizacja 2-chlorosulfinyloazetydononii w 117 584117 584 5 6 to rozpuszczalniki o charakterze weglowodorów aromatycznych, takie jak benzen, clhlorobenzen, toluen, chlorotoiluen, ksylen i tetralina, weglo¬ wodory cykloalkilowe, takie jak cyklopentan, cy¬ kloheksan i podobne rozpuszczailniki weglowodo¬ rowe.Przed uzyciem w procesie wedlug wynalazku roz¬ puszczalnik suszy sie w dowolny znany sposób, np. przez destylacje azeotropowa (dwuskladnikowa) lub przez suszenie za pomoca sita molekularnego lub innych znanych srodków suszacych, takich jak chlorek wapnia, siarczan wapnia, siarczan sodu itp.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki o czystosci wymaganej od odczynników Opisany wyzej zwiazek kompleksowy wytwarza sie w temperaturze od okolo — 15°C do okolo 45 °C, a najkorzystniej w temperaturze od okolo 0°C do okolo 20°C.Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku, do roztworu 2-chlorosulfinyloazetydynonu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak ben¬ zen lub toluen, dodaje sie mieszajac od okolo 1 mola do okolo 1,5 mola zwiazku ketonowego na 1 mol chlorku sulfinylu, a nastepnie do mieszaniny dodaje sie od okolo 2 do okolo 3 moli chlorku cy¬ nowego na 1 mol chlorku sulfimylu. Zwykle zwia¬ zek kompleksowy tworzy sde szybko i przewaznie zwiazki kompleksowe sa zabarwione, mianowicie maja one barwe od jasnopomaranczowej do czerwo- noipomaraniczowej i brazowej. Wytracony zwiazek kompleksowy miesza sie nastepnie w naczyniu re¬ akcyjnym w ciagu od okolo 3 do okolo 24 godzin i w tym czasie reakcja cyklizacji dobiega konca.Wprawdzie juz po uplywie okolo 3 godzin cykliza- cja jest w duzej mierze zakonczona, ale miesza sie jeszcze w ciagu dluzszego okresu czasu, w celu uzy¬ skania wyzszej wydajnosci.W miare postepowania cyklizacji nie zachodzi wyrazna zmiana barwy zwiazku kompleksowego.Po zakonczeniu mieszania zwiazek kompleksowy od¬ dziela sie od rozpuszczalnika, np. przez saczenie lub odwirowywanie, albo rozpuszczalnik oddziela sie przez dekantacje, po czym zwiazek kompleksowy korzystnie przemywa sie odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak eter naftowy, cykloheksan, to¬ luen, eter dwuetylowy lub aceton.Przemyty zwiazek kompleksowy mozna przecho¬ wywac w odpowiednim pojemniku lub korzystnie poddaje sie go rozkladowi, wytwarzajac sulfotle- nek estru 3-egzometylenocefamowego, Wytworzony zgodnie z wynalazkiem zwiazek kom¬ pleksowy rozklada sie dodajac ten zwiazek do zwia¬ zku zawierajacego grupe hydroksylowa, np. do niz¬ szego alkoholu, takiego jak alkohol metylowy lub etylowy. Mozna tez rozkladac ten zwiazek komplek¬ sowy woda lub kwasem, np. kwasem octowym albo rozcienczonym kwasem solnym, ale wówczas wy¬ twarza sie chlorowodór, który moze wchodzic w niepozadane reakcje z produktem.Korzystnie zwiazek kompleksowy dodaje sie prze¬ to do nizszego alkoholu, takiego jak alkohol mety¬ lowy. Rozklad kompleksowego zwiazku zachodzi szybko i otrzymuje sie zawiesine produktu, to jest sulfotlenku estru 3-egzometylenocefamu, zwykle o barwie bialawej.Zwiazki o podanym wyzej wzorze 2 nazywa sie tu dla uproszczenia 2-chlorosulfinyloazetydynonami-4, ale faktycznie sa to estry podstawionego kwasu propenokarboksylowego. Na przyklad, zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik benzylowy i Ri oznacza rodnik Ill^rzed.butylowy, stanowi ester III-rzed.butylowy kwasu 2-metylo-l-/2-ehlorosulfi- nylo-4-keto-3-fenylo-acetamidoazetydynylo-l/-pro- peno-2-karboksylowego.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna by wprawdzie stosowac takze zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym R oznacza grupy róznia¬ ce sie od podanych na wstepie, np. grupe cyjano- metylowa, alkilowa, tienylowa lub tez atom wodo¬ ru, ale najkorzystniej stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza grupe fenoksymetylowa lub fenylowa, gdyz wówczas otrzymuje sie sulfotlenki estrów 3-egzometylenocefamowych stanowiace pro¬ dukty posrednie szczególnie korzystoe przy wytwa¬ rzaniu zwiazków o charakterze antybiotyków.Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie jako drugi etap wspomnianego wyzej procesu, w którym w pierwszym etapie jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nierozpuszczalny w srodowisku re¬ akcji usieciowiony polimer poliwinylopirydyny.Schemat 2 przedstawia przyklad pierwszego etapu tego procesu, w którym jako srodek wiazacy kwas stasuje sie kopolimer oznaczony w skrócie PVP- -DVB, to jest 1poli(4-wdnylopirydyno)^dwUlWinyloben- zen o stopniu usieciowatnia okolo 2i%.Zgodnie ze schematem 2, otrzymany 2-chlorosul- finyloazetydynon przeksztalca sie nastepnie sposo¬ bem wedlug wynalazku w zwiazek o wzorze 1. W tym celu, 2^chlorosulfinyloazetydynon poddaje sie bez wyosobniania go procesowi cyklizacji zgodnie z wynalazkiem.Korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze 1-tle¬ nek estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyace- tamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 pod¬ daje sie w srodowisku bezwodnego toluenu reakcji z w przyblizeniu 1,1 równowaznikiem molowym N- -chloroimidu kwasu ftalowego, prowadzac reakcje w obecnosci kopolimeru poli(4-winylopirydyna)- -dwuwinylobenzen usieciowanego w stopniu wyno¬ szacym od okolo 2 do okolo 5%, przy czym na 1 g sulfotlenku penicyliny stosuje sie od okolo 1 do okolo 3 g tego kopolimeru.Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 100 minut, po czym przesacza otrzy¬ mana zawiesine w celu oddzielenia nierozpuszczal¬ nego kopolimeru i ftalimidu, a przesacz zawierajacy ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-<2-chloro- sulfinyao-44ceto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo)- -propeno-2-karboksylowego chlodzi sie do tempe¬ ratury okolo 0°C do 10°C i do zimnego przesaczu dodaje w przyblizeniu 1 równowaznik molowy es¬ tru dwuetylowego, a nastepnie okolo 2 do 2,5 rów¬ nowazników molowych chlorku cynowego. Po do¬ daniu chlorku cynowego wytraca sie kompleksowy zwiazek chlorku cynowego z chlorkiem sulfinylu i ketonowym ligandem i mieszanine w rozpuszczal¬ niku miesza sie w ciagu od okolo 3 do okolo 24 go¬ dzin, w celu zapewnienia calkowitego wytworzenia sie kompleksu. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 584 7 * Nastepnie odsacza sie zwiazek kompleksowy, prze¬ mywa go na soczku odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem weglowodorowym, np. pentanem lub heksa¬ nem, po czym dodaje powoli do alkoholu metylo¬ wego, powodujac rozklad zwiazku kompleksowego i wytworzenie 1-tlenku estrU p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenokarboksy- lowego-4.' Zawiesine tego produktu miesza sie w ciagu okolo 2—4 godzin, odsacza i przemywa osad korzystnie ha saczku, po czym suszy.Produkt wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku jest zwykle tak czysty, ze nie trzeba go oczysz¬ czac przed dalszym przerabianiem go na antybio¬ tyku, ale w razie potrzeby mozna go oczyszczac droga przekrystalizowania z odpowiedniego rozpu¬ szczalnika.SUlfotlenki estrów 3-egzometylenocefamu wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne jako produkty posrednie przy wytwarzaniu anty¬ biotyków cefalosporynowych. Na przyklad, zwia¬ zek taki poddaje sie reakcji z ozonem i otrzyma¬ ny sulfotlenek estru 3-hydroksy-3-cefamowego re¬ dukuje sie znanymi sposobami, przeprowadzajac go w siarczek/ Otrzymany ester 3-hydroksy-3-cefemowy podda¬ je sie reakcji z dwuazometanem lub trójchlorkiem fosforu w obecnosci dwumetyloformamidu, wytwa¬ rzajac odpowiednio ester 3-metoksy-3-cefemowy lub ester 3-ohloro-3^cefaimowy. Przez odestryfikowanie tych estrów otrzymuje sie odpowiednio antybioty¬ ki 3Hmetoksy-3^cefemowe, opisane w opisach paten¬ towych St. Zjedn. Am. nr nr 3917587 i 3917588 lub antybiotyki 3-chloro^3-cefemowe, znane z opisów patentowych St. Zjedn, Am. nr nr 3925372 i 3962227.Nizej podane przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladzie I opisano wy¬ twarzanie estru 2^chlorosulfinyloazetydynonu-4 w obecnosci usieciowanego poli(4-winylopirydyno)- -dwuwinylobenzenu i jego cyklizacje za pomoca chlorku cynowego bez uzycia zwiazku ketonowego, stosowanego w procesie wedlug wynalazku.Przyklad I. 2 litry toluenu o czystosci wy¬ maganej dla odczynników utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin az do schwytania w aparacie Dean Starka 200 ml cieczy, która odrzuca sie.Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i dodaje 25,0 g poli(4-dwuwinylópirydyno)-dwuwinylobenzenu o stopniu usieciowania okolo 2&, 50,2 g 1-tlenku es¬ tru p-nitrobeiizylowego kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 i 20 g N- -chloroimidu kwasu ftalowego. Zawiesine szybko ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 100 minut w stanie wrzenia, po czym chlodzi do temperatury okolo 10°C i miesza w ciagu 10 minut, a nastepnie przesacza, w celu usuniecia koftolimeru i ftalimidu.Zimny przesacz zawierajacy 39 g estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 2-metylo-l-(i2-chlorosulfinylo- ^-keto-3-fencksyacetamidoazetydynylo^l)-prope- hó-(2-kairboksylowego dodaje sie do zimnego roz¬ tworu 25 ml chlorku cynowego w 25 ml toluenu i wytworzony zwiazek kompleksowy o barwie jas- noczeirwonc^maraAczowej miesza sie w kapieli lo¬ dowej w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojo¬ wej W ciagu okolo 16 godzin, przy czym barwa produktu przechodzi w jasnobrazowa.'Nastepnie odsacza sie wytworzony zwiazek kom-^- pleksowy, przemywa go 200 ml pentanu, suszy i do- 5 daje powoli do 300 ml alkoholu metylowego, przy czym wytwarza sie zawiesina produktu, to jest 1- -tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-egzometylenocefamokarboksylowego^4.Zawiesine te miesza sie w kapieli lodowej w eiagu 10 7 godzin, odsacza, przemywa produkt 50 ml alko¬ holu metylowego i 50 ml eteru dwUetylowego i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 29,7 g (5<9,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 187—188,5°C. 15 W przykladzie II powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale stosujac sulfotlenek penicyliny o stezeniu dwukrotnie wiekszym.Przyklad II. 2 litry toluenu o czystosci wy¬ maganej dla odczynników suszy sie w stanie wrze- 20 nia az do zebrania w aparacie Dean-Starka 200 ml cieczy, która odrzuca sie, po czym przerywa s^e ogrzewanie i do goracego toluenu dodaje sie 50 g ko¬ polimeru poli(4-winylopirydynp)-dwuwiny1obenze- nu o stopniu usieciowania okolo 2%, 38,4 g N-chlo- 25 roimidu kwasu ftalowego i 100,3 g 1-tlenku estru p-nitrotoenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-3.Zawiesine zawierajaca 69 g estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto- 30 -3-fenoksyacetamidoazetydynylo-1)-propen-2-kar- boksylowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 100 minut, po czym chlodzi do temperatury 10°C, miesza w ciagu 10 minut i przesacza do zimnego roztworu 50 ml chlor- 35 ku cynowego w 50 ml toluenu.Wytworzony zwiazek kompleksowy o barwie ja- snopomaranczowej miesza sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodowej i w ciagu okolo 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym odsacza, przemywa 40 pentanem i suszy czesciowo na saczku, a nastepnie dodaje powoli do 600 ml alkoholu metylowego. Wy¬ tworzona zawiesine produktu, to jest 1-tlenku es¬ tru p-nitrobenzylowego kwasu 7-tfenoksyacetamido- -3-egzometylenocefamokarboksylowego-4 miesza sie 45 w kapieli lodowej w ciagu 7 godzin i odsacza, o- trzymujac 54,0 g (54,1% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 193,5—194°C.Przyklad III. W przykladzie tym prowadzi sie proces sposobem wedlug wynalazku, stosujac ste- 50 zenie produktu wyjsciowego takie jak w przykla¬ dzie II (1 g na 18 ml toluenu) i w procesie cykli- zacji jako zwiazek ketonowy stosuje sie eter dwu- etylowy. 1800 ml toluenu o czystosci wymaganej dla od- 55 czynników suszy sie w sposób opisany w przykla¬ dach Ii II, po czym do goracego toluenu dodaje sie 100,3 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamido-2^-dwumetylopenamokarbo- ' ksylowego-3, 50 g kopolimeru poli(-4-winylopirydy- oo no)-dwuwinylobenzenu o stopniu usieciowania oko¬ lo 2% i 38,4 g N^chloroimidu kwasu ftalowego. Otrzy¬ mana zawiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia pdd chlodnica zwrotna w ciagu 100 minut, po czym chlodzi do temperatury 10°C i miesza w ciagu 10 •5 minut.3 117 584 10 Przebieg reakcji sledzi sie na podstawie widma NMR, które wykazuje, ze ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosiilfinylo-4-keto-^jfeno- fc$yacetamidoazetydynylo-l)jpropeno-2-karboksy- lowego wytwarza sie z wydajnoscia okolo 90% wy¬ dajnosci teoretycznej. Widmo to wykazuje: NMR (CDCl,) 6< = 1,93 (s, 3H, metyl winylowy), 4,33 (s, 2H, lancuch boczny -CHb-), 5,03—5,13- (m, 3H, CBT2 = C-CB =), 5,30 (s, 2H, CH2 w estrze), 5,57 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-2H w (3-lakttfeiie), 6,30 (q, 1H, J = 4,5 cps i 9,0 cps, C-3H w), 6,8—7,0 (m, 5H, boczny lancuch aromatyczny), 7,2fr—S,23 (2d, 4H, J = 9,0 cps, ester aromatyczny).Otrzymana zawiesine chlodzi sie w kapieli lodo¬ wej i przesacza w celu oddzielenia .polimeru i fta- limidu. Do zimnego przesaczu, zawierajacego otrzy¬ many ester dodaje sie najpierw 18,28 ml eteru dwu- etylowego i nastepnie 50 ml chlorku cynowego. Wy¬ tworzony zwiazek kompleksowy o barwie jasnopo- maranczowoczerwonej miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 30 minut i w ciagu okolo 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym barwa kompleksu zmienia sie nieznacznie.Otrzymany zwiazek kompleksowy odsacza sie, przemywa na saczku 400 ml heksanu, suszy w po¬ wietrzu i mieszajac dodaje powoli do 600 ml alko¬ holu metylowego, przy czym wytwarza sie zawie¬ sina 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyaceta'mido-3-egzometylenocefamokarboksylo- wego-4. Zawiesine te miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 4 godzin, odsacza osad i przemywa go 100 ml alkoholu metylowego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 76,15 g (76,2% wydajnosci) produktu o temperaturze top¬ nienia 194,5—195°C.Przyklad IV. Stosujac sulfotlenek estru peni¬ cyliny, srodek chlorujacy i kopolimer takie same i w takich samych ilosciach jak w przykladzie III oraz taka sama jak w przykladzie III objetosc to¬ luenu, ale zastepujac eter dwuetylowy 12,9 ml ace¬ tonu, otrzymuje sie 72,63 g (72,7% wydajnosci teore¬ tycznej) 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7Hfenoksyacetamido-3-egzometylenocefaimokarboksy- lowego-4 o temperaturze topnienda lt95°C.Przyklad V. 1-tlenek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenylcacetamido-3-egzometylenocefamo- karboksylowego-4. 300 ml toluenu o czystosci wymaganej dla od¬ czynników poddaje sie destylacji z aparatem Dean- Starka, w którym gromadzi sie 30 ml cieczy, która odrzuca sie, po czym przerywa sie ogrzewanie i do¬ daje 2,5 g poli(4-winylopirydyno)-dwuwinylobenze- nu o stopniu usieciowania okolo 2%. Otrzymana za¬ wiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia jeszcze w ciagu kilku minut, w celu usuniecia wody, która mogla sie przedostac wraz z polimerem, po czym przerywa sie ogrzewanie i do goracej zawiesiny dodaje 7,26 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenyloacetamido-2,2-dwumetylopenamokar- boksylowego-3 i 2,88 g N-chloroimidu kwasu ftalo¬ wego, a nastepnie utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 100 minut.Otrzymana zawiesine o ciemnej barwie chlodzi sie do temperatury 10°C i przesacza w celu oddziele¬ nia nie rozpuszczonego polimeru i ftalimidu. Prze¬ sacz zawiera ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-me- tylo- l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamido- azetydynylo-l)-propeno-2-karboksylowego, otrzyma¬ ny z wydajnoscia okolo 78% wydajnosci teoretyez- 5 nej. Produkt identyfikuje sie na podstawie widma NMR. • NMR (CDClj) 6: 1,80 (s, 2H, metyl winylowy), 3,57 (s, 2H, boczny lancuch CHj), 5,0—5,13 (m, 3H, CH2 = C-CH=), 5,20 (s, 2H, CH2 w estrze); 5,43 w (d, 1H, J = 4,5 cps C-2H w p-laktamie), 6,42 (q, 1H, J-4,5 i 9 cps C-3H w ^-laktamie), 7,13 (s, 5H, boczny lancuch aromatyczny), 7,4 i 8,18 (2d, 4H, J = 8 cps aromatyczny ester).Do otrzymanego przesaczu, ochlodzonego w ka- is pieli lodowej, dodaje sie 1,37 ml eteru dwuetylo- wego, a nastepnie 3,75 ml chlorku cynowego. Wy¬ tworzony zwiazek kompleksowy o barwie czekola- dowobrazowej odsacza sie, przemywa 60 ml hek¬ sanu i dodaje powoli do 45 ml alkoholu metylowego, 20 przy czym wytraca sie jako produkt 1-tlenek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3- -egzometylenocefamokarboksylowego-4. Otrzymana zawiesine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 4 godzin, odsacza osad, przemywa go 15 ml alkoholu 25 metylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,3 g (59,3% wydajnosci teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu z acetonu topnieje w temperturze 208—208,5°C.Przyklad VI. 1-tlenek estru 2,2,2-trójchloro- 30 etylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzomety- lenccefamokarboksylowego^4. 800 ml toluenu poddaje sie dwuskladnikowej de- styalcji w aparacie Dean-Starka, usuwajac 80 ml cieczy, po czym przerywa sie ogrzewanie i do go- 35 racego toluenu dodaje sie 6,68 g poli(4-winylopiry- , dyno)jdwuwinylpbenzenu o stopniu usieciowania okolo 2%, 20 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylo^ wego kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylope- namokarboksylowego-3 i 7,74 g N-chloroimidu kwa- 40 su ftalowego.Otrzymana zawiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 100 minut, po czym chlodzi w kapieli lodowej w ciagu okolo 20 minut i przesacza na zimno, w celu usuniecia 45 kopolimeru i ftalimidu. Przesacz zawiera ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fencksyacetamidoazetydynylo- -l)-propeno-2-karboksylowego, otrzymany z wydaj¬ noscia wynoszaca okolo 83% wydajnosci teoretycz- 50 nej. Produkt identyfikuje sie na podstawie widma NMR.NMR (CDCy 8: 1,95 (s, 3H, metyl winylowy), 4,52 (s, 2H, CcHsCHg-), 4,66 (d, 2H, J = 2 cps, -CHaCCla), 5,07^5,33 (m, 3H, CHb = C^CH =), 5,53 55 (d, 1H, J = 4,5 cps, C-2H w p-laktamie), 6,28 (q, 1H, J = 4,5 i 10 cps w P-laktamie), 6,83^7,47 (m, 5H, CeHs-O-), 8,06 (1H, d, J = 10 cps NH).Przesacz ten chlodzi sie w kapieli lodowej i do zimnego przesaczu dodaje mieszajac 3,66 ml eteru 60 dwuetylowego i 10 ml chlorku cynowego, po czym miesza w ciagu okolo 1 godziny, czemu towa¬ rzyszy wytracanie sie zwiazku kompleksowego.Zawiesine o ciemnym zabarwieniu". miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, odsacza 65 i przemywa osad 80 ml hefcsanu. Otrzymany zwia-11 117 584 12 zek kompleksowy o konsystencji piasku i bar¬ wie brazowej dodaje sie do 120 ml alkoholu metylowego, chlodzi mieszanine w kapieli lodowej i miesza.¦¦ Jezeli po uplywie okolo 4 godzin nie wytraca sie 5 produkt, wówczas odparowuje sie alkohol metylo¬ wy do 1/3 pierwotnej objetosci, rozpuszcza koncen¬ trat w octanie etylu, plucze roztwór dwukrotnie 5% roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezu. io Osuszony roztwór odparowuje sie do sucha, otrzy¬ mujac 15,62 g surowego 1-tlenku estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzo- metylenocefamokarboksylowego-4 o konsystencji piany i barwie brazowej. Produkt miesza sie z 60 15 ml alkoholu metylowego i ogrzewa zawiesine do temperatury okolo 50°C, otrzymujac roztwór. Po ochlodzeniu tego roztworu do temperatury pokojo¬ wej krystalizuje produkt, który odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,9 g produktu o temperaturze topnie- 20 nia 143,5—144°C.NMR (CDCI3) 6: 3,75 (q, 2H, J = 4 i 18 cps, C2H), 4,58 (s, 2H, fenoksyacetyl metylen), 4,83 (d, 2H, J = = 1,5 cps, trójchloroetyl, CH2), 4,95 (d, 1H, J = 4,5 cps, C6H), 6,06 (q, 1H, J = 4,5 i 11 cps, C7H), 5,53 25 (s, 1H, C4H), 5,42 i 58T7 (2ls, = CH2), 8,16 (d, 1H, J = 11 cps, NH) i 6,83—7,50 (m, 5H, aromatyczny H).Przyklad VII. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I prowadzi sie sze- 30 reg procesów wytwarzania 1-tlenku estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzome- tylenocefaimokarboksylowego-4, prowadzac proces cyklizacji w obecnosci róznych zwiazków ketono¬ wych.We wszystkich próbach stosuje sie 50 g 1-tlenku estru p^nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetami- do-2,2-dwumetylopropanokarboksylowego-3 i zwia¬ zek ten przeprowadza sie w odpowiadajacy mu es¬ ter p-nitrobenzylowy 2-chlorosulfinyloazetydynonu na drodze reakcji z N-chloroimidem kwasu ftalo¬ wego w toluenie, w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w obec¬ nosci poli(4-winylopirydyno)-dwuwinylobenzenu o stopniu usieciowania okolo 2%.Po reakcji odsaczono nierozpuszczalny polimer i ftalimid i ester 2-chlorosulfinyloazetydynonu cy- klizowano za pomoca chlorku cynowego, w obec¬ nosci okolo 1 mola zwiazku ketonowego na 1 mol zwiazku 2-chlorosulfinylowego.W kazdej z prób wyosobniono wytworzony zwia¬ zek kompleksowy, przemywano go i rozkladano za pomoca alkoholu metylowego.W kolumnie 4 tabeli 1 podano jakosc otrzyma¬ nych zwiazków kompleksowych, a w kolumnie 5 temperature topnienia produktu, to jest 1-tlenku estru kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenoce- famokarboksylowego-4.Kolumna: Merck RP18, wysokosc 25 cm, srednica wewnetrzna 4 mm. Rozpuszczalnik w kolumnie: 530 ml wody, 300 ml czterowadoroiuranu, 150 ml metanolu i 20 ml kwasu octowego z dodatkiem 1,1 g soli sodowej kwasu oktanosulfonowego na 1 litr. Predkosc: 2 ml/minute. Wielkosc próbki: 8 mg na 25 ml bezwodnego kwasu octowego lub kwasu mrówkowego.Tabela 1 Zwiazki ketonowe w procesie cyklizacji Zwiazki ketonowe Etery Eter dwuetylowy Eter dwu-n-butylowy Czterowodorofuran Czterowodoropiran Ketony Aceton Keton metylowoetylowy Keton dwuetylowy Keton metylowo- -n-propylowy 1 Keton metylowo- izopropylowy Keton metylowo- -izobutylowy Cykloheksanon Tlenki fosfiny Tlenek trójfenylofosfiny Wydajnosc produktu % wagowe 71,1 65,8 61,9 60,9 68,9 66,0 68,0 63,7 64,6 63,0 | 61,9 99,0 % HPLC *) 97,3 — 96,2 96,3 96,6 96,1 96,8 96,2 95,1 — 58,8 Wlasciwosci fizyczne zwiazku kompleksowego sypki proszek lepkie cialo stale sypki proszek nieco gumowate cialo stale sypki proszek sypki proszek sypki proszek nieco lepkie cialo stale sypki proszek sypki proszek sypki proszek sypki proszek Temperatura topnienia produktu °C 196,5 196,5—197 193,5—194 196 —197 192 —193 196 —197 195 —196 196,5—197 194,5—196 195 —196 196 —197 | 192 —197 * HPLC — wydajnosc okreslana droga chromatografii cieczowej.13 117 584 14 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfotlenków estrów 3- -egzometylenocefamu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe fenoksymetylowa lub grupe fenylowa, a Rt oznacza grupe III-rzed. butylowa, grupe benzylowa, p-initrobenzylowa, benzyhydrylo- wa, p-metofksybenzylowa, p-nitroienylowa lub 2,2,2- -trójchloroetyIowa, znamienny tym, ze 2-chlorosul- finyloazetydynon-4 o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, miesza sie w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, z chlorkiem cynowym w obecnosci zwiazku ketonowego o wzorze 3, 4, 5, 6 albo 7, przy czym podstawniki R2 we wzorach 3 i 5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilo¬ we o 1—4 atomach wegla, podstawniki R'2 we wzo¬ rze 7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki cykloalki- lowe o 5 lub 6 atomach wegla, rodniki fenylowe lub 20 rodniki fenylowe podstawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkoksyIowym o 1—4 atomach wegla lub chlorowcem, Z we wzorze 4 oznacza grupe -CH2-CH2-O-CH2-CH2- lub grupe -CH2-0-CH2-CH2-CH2- lub grupe o wzorze (CH?)m, w którym m oznacza liczbe 4 lub 5, a Z' we wzo¬ rze 6 onzacza grupe o wzorze 8, w którym R°2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla i n oznacza liczbe 3—6, po czym wytworzony zwiazek kompleksowy wyosobnia sie i rozklada go, otrzymujac zwiazek o, wzorze; 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie eter dwuetylo- wy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie aceton lub ke¬ ton dwuetylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny stosuje sie toluen. 0 H 11 1 R-C-N O Wzór 1 0 l -rs-ci ^ A C'c 2 9H" VCH3 COOR, Wzór 2 R2 R2 Wzór 3 0 II R2-C-R2 Wzór 5 0 R2- P- R: I r; o* z Wzór 4 0 II c Z" Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8117 584 O H R-fi-Al- o* -N O ^ CH3 COORi 0 0 H l R-C-N^S-CI Xu ^ ^v 0' 'H^x I COOR, CH, O H ii i R-C-N O 1 /- O' COORi Schemat 1 O H O i OoCHrC- l(lTYsvCH CH* |\|- Chloroimid kwasu flalo- [ wego Toluen Pl/P-DVB 2% 0 i-ci o^NtHxTH3 COOCH^NO, C2H50C2H5 SnCU Toluen Zwiazek kompleksowy | CH3OH 0 0 H Oo-cHrc-iNi-r-r^ ni Lr o i— N^CM2 Schemat 2 C00CH^N0, ZGK 1255/1100/82 90 egz.Cena 100,— zl PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfotlenków estrów 3- -egzometylenocefamu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe fenoksymetylowa lub grupe fenylowa, a Rt oznacza grupe III-rzed. butylowa, grupe benzylowa, p-initrobenzylowa, benzyhydrylo- wa, p-metofksybenzylowa, p-nitroienylowa lub 2,2,2- -trójchloroetyIowa, znamienny tym, ze 2-chlorosul- finyloazetydynon-4 o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, miesza sie w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, z chlorkiem cynowym w obecnosci zwiazku ketonowego o wzorze 3, 4, 5, 6 albo 7, przy czym podstawniki R2 we wzorach 3 i 5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilo¬ we o 1—4 atomach wegla, podstawniki R'2 we wzo¬ rze 7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki cykloalki- lowe o 5 lub 6 atomach wegla, rodniki fenylowe lub 20 rodniki fenylowe podstawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkoksyIowym o 1—4 atomach wegla lub chlorowcem, Z we wzorze 4 oznacza grupe -CH2-CH2-O-CH2-CH2- lub grupe -CH2-0-CH2-CH2-CH2- lub grupe o wzorze (CH?)m, w którym m oznacza liczbe 4 lub 5, a Z' we wzo¬ rze 6 onzacza grupe o wzorze 8, w którym R°2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla i n oznacza liczbe 3—6, po czym wytworzony zwiazek kompleksowy wyosobnia sie i rozklada go, otrzymujac zwiazek o, wzorze; 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie eter dwuetylo- wy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie aceton lub ke¬ ton dwuetylowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny stosuje sie toluen. 0 H 11 1 R-C-N O Wzór 1 0 l -rs-ci ^ A C'c 2 9H" VCH3 COOR, Wzór 2 R2 R2 Wzór 3 0 II R2-C-R2 Wzór 5 0 R2- P- R: I r; o* z Wzór 4 0 II c Z" Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8117 584 O H R-fi-Al- o* -N O ^ CH3 COORi 0 0 H l R-C-N^S-CI Xu ^ ^v 0' 'H^x I COOR, CH, O H ii i R-C-N O 1 /- O' COORi Schemat 1 O H O i OoCHrC- l(lTYsvCH CH* |\|- Chloroimid kwasu flalo- [ wego Toluen Pl/P-DVB 2% 0 i-ci o^NtHxTH3 COOCH^NO, C2H50C2H5 SnCU Toluen Zwiazek kompleksowy | CH3OH 0 0 H Oo-cHrc-iNi-r-r^ ni Lr o i— N^CM2 Schemat 2 C00CH^N0, ZGK 1255/1100/82 90 egz. Cena 100,— zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/960,346 US4190724A (en) | 1978-11-13 | 1978-11-13 | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL218930A1 PL218930A1 (pl) | 1980-06-16 |
| PL117584B1 true PL117584B1 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25503071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979218930A PL117584B1 (en) | 1978-11-13 | 1979-10-12 | Process for preparing sulfoxides of 3-exomethylenecephame estersefama |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4190724A (pl) |
| EP (1) | EP0011369B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5566590A (pl) |
| KR (1) | KR830001591B1 (pl) |
| AR (1) | AR225421A1 (pl) |
| AT (1) | ATA663779A (pl) |
| AU (1) | AU5147779A (pl) |
| BE (1) | BE879210A (pl) |
| BG (1) | BG30628A3 (pl) |
| CA (1) | CA1150240A (pl) |
| CH (1) | CH640537A5 (pl) |
| CS (1) | CS209824B2 (pl) |
| DD (1) | DD146457A5 (pl) |
| DE (1) | DE2962353D1 (pl) |
| DK (1) | DK431479A (pl) |
| ES (1) | ES484917A0 (pl) |
| FI (1) | FI793094A (pl) |
| FR (1) | FR2440952A1 (pl) |
| GB (1) | GB2034702B (pl) |
| GR (1) | GR73094B (pl) |
| HU (1) | HU180745B (pl) |
| IE (1) | IE48964B1 (pl) |
| IL (1) | IL58406A (pl) |
| IS (1) | IS1041B6 (pl) |
| LU (1) | LU81769A1 (pl) |
| MA (1) | MA18605A1 (pl) |
| MW (1) | MW2979A1 (pl) |
| NO (1) | NO793271L (pl) |
| OA (1) | OA06355A (pl) |
| PL (1) | PL117584B1 (pl) |
| PT (1) | PT70263A (pl) |
| ZA (1) | ZA795242B (pl) |
| ZM (1) | ZM8379A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832884A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
| FI103048B (fi) * | 1989-03-22 | 1999-04-15 | Dsm Nv | Menetelmä 3-eksometyleenikefaamisulfoksidijohdannaisten valmistamiseks i |
| US4950753A (en) * | 1989-05-17 | 1990-08-21 | Eli Lilly And Company | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters |
| US5126446A (en) * | 1991-01-04 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters |
| US5350845A (en) * | 1992-04-08 | 1994-09-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
| GR59922B (en) * | 1974-12-24 | 1978-03-20 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-methylene cepham |
| US4052387A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-04 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
| US4375397A (en) * | 1976-03-15 | 1983-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-methylene cephalosporins |
-
1978
- 1978-11-13 US US05/960,346 patent/US4190724A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-10-02 MA MA18805A patent/MA18605A1/fr unknown
- 1979-10-02 ZA ZA00795242A patent/ZA795242B/xx unknown
- 1979-10-02 PT PT70263A patent/PT70263A/pt unknown
- 1979-10-04 AU AU51477/79A patent/AU5147779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-04 FR FR7924712A patent/FR2440952A1/fr active Granted
- 1979-10-05 MW MW29/79A patent/MW2979A1/xx unknown
- 1979-10-05 BE BE1/9551A patent/BE879210A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 IL IL58406A patent/IL58406A/xx unknown
- 1979-10-05 FI FI793094A patent/FI793094A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-08 GR GR60217A patent/GR73094B/el unknown
- 1979-10-08 BG BG7945077A patent/BG30628A3/xx unknown
- 1979-10-09 GB GB7935061A patent/GB2034702B/en not_active Expired
- 1979-10-09 ZM ZM83/79A patent/ZM8379A1/xx unknown
- 1979-10-09 EP EP79302151A patent/EP0011369B1/en not_active Expired
- 1979-10-09 DE DE7979302151T patent/DE2962353D1/de not_active Expired
- 1979-10-10 ES ES484917A patent/ES484917A0/es active Granted
- 1979-10-10 CA CA000337271A patent/CA1150240A/en not_active Expired
- 1979-10-10 LU LU81769A patent/LU81769A1/fr unknown
- 1979-10-10 AR AR278436A patent/AR225421A1/es active
- 1979-10-11 AT AT663779A patent/ATA663779A/de not_active Application Discontinuation
- 1979-10-11 NO NO793271A patent/NO793271L/no unknown
- 1979-10-12 PL PL1979218930A patent/PL117584B1/pl unknown
- 1979-10-12 DD DD79216204A patent/DD146457A5/de unknown
- 1979-10-12 IE IE1941/79A patent/IE48964B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-12 JP JP13278479A patent/JPS5566590A/ja active Granted
- 1979-10-12 CH CH923979A patent/CH640537A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-12 DK DK431479A patent/DK431479A/da unknown
- 1979-10-12 CS CS796949A patent/CS209824B2/cs unknown
- 1979-10-12 HU HU79EI883A patent/HU180745B/hu unknown
- 1979-10-13 KR KR1019790003526A patent/KR830001591B1/ko active
- 1979-10-13 OA OA56915A patent/OA06355A/xx unknown
- 1979-10-15 IS IS2515A patent/IS1041B6/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2640986B2 (ja) | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 | |
| JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| CN106939026A (zh) | 一种钌金属烯烃复分解催化剂的制备及其应用 | |
| PL117584B1 (en) | Process for preparing sulfoxides of 3-exomethylenecephame estersefama | |
| PL110528B1 (en) | Method of producing cephalosporines | |
| JPS623154B2 (pl) | ||
| SU955861A3 (ru) | Способ получени производных стрептоварицина с | |
| JP2008094744A (ja) | ビスアミノールエーテル化合物を用いるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法 | |
| CH637135A5 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for their preparation | |
| JPH043400B2 (pl) | ||
| IE60564B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| JP3727989B2 (ja) | インドール誘導体の製造法 | |
| SU799659A3 (ru) | Способ получени производных4-ОКСиТиАзОлидиНТиОНА-2 | |
| JP3096736B1 (ja) | ビスチオアセタール化合物 | |
| JP2920212B1 (ja) | １，３−ジオキソラン−４−オン化合物の製造方法 | |
| JP4572433B2 (ja) | Ｎ−アセチルホモピペラジン類の製造法 | |
| SU703023A3 (ru) | Способ получени 3-ацилоксиметил- цефемов | |
| JPH0354110B2 (pl) | ||
| JPS6225152B2 (pl) | ||
| JPS6328075B2 (pl) | ||
| JP2881356B2 (ja) | アセタール類の合成法 | |
| Bachi | Some new aspects in the chemistry of 4-alkylidene-Δ 2-thiazolin-5-ones | |
| JPS6350344B2 (pl) | ||
| PL103490B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow kwasow cefemo-3-karboksylowych | |
| JPH0228170A (ja) | チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 |