CS209824B2 - Method of making the 3-exomethylencefamsulphoxides esters - Google Patents

Method of making the 3-exomethylencefamsulphoxides esters Download PDF

Info

Publication number
CS209824B2
CS209824B2 CS796949A CS694979A CS209824B2 CS 209824 B2 CS209824 B2 CS 209824B2 CS 796949 A CS796949 A CS 796949A CS 694979 A CS694979 A CS 694979A CS 209824 B2 CS209824 B2 CS 209824B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
complex
oxo
compound
ester
methyl
Prior art date
Application number
CS796949A
Other languages
English (en)
Inventor
Ta-Sen Chou
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS209824B2 publication Critical patent/CS209824B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby esterů 3-exOmethylencefamsulfoxidů (51) Int. Cl.3
C 07 D 501/04
Vynález se týká zlepšeného· způsobu výroby esterů 3-exomethylencefamšulfoxidu. Zejména se týká zlepšeného způsobu výroby esteru 3-exomethylencefamsulfoxidu z 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu.
Podle postupu vynálezu reaguje 2-chlorazetidinon v inertním organickém rozpouštědle s chloridem cíničitým za přítomnosti látky tvořící oxo-ligand za vzniku nerozpustného komplexu vytvořeného z chlorsulfinylazetidinonu, chloridu cíničitého a sloučeniny tvořící oxo-ligand. Cyklizace 2-chlorsulfinylazetidinonu probíhá za heterogenních podmínek a zdá se, že probíhá v pevné fázi při běžných teplotách. Rozkladem komplexu hydroxysloučeninou se odděluje sulfoxid esteru 3-exomethylencefamu ve výtečném výtěžku. Zlepšený způsob podle vynálezu zahrnuje použití určitých sloučenin tvořících oxo-ligand, jako jsou ethery a ketony, při cýklizaci 2-chlorsulfinylazetidinonu Friedel-Craftsovým katalyzátorem, chloridem cíničitým. Oxo-ligand tvořící sloučeniny posky2 tující stabilnější komplex vytvořený chloridem cíničitým a 2-chlorsulfinylazetidinOnem.
Zlepšený postup podle vynálezu se výhodně provede ve spojení s přípravou 2-chlorsulfinylazetidinonu pomocí esteru penicilinsulfoxidu bez izolace vzniklého 2-chlorsulfinylazetidinonu a přímým pokračováním tvorby komplexu s chloridem cíničitým v cyklizaci na ester 3-(^,xcnmd^1nylencefamsulfoxidu.
Cyklizace 2-chlorsulfinylazetidinonů pomocí Friedel-Craftsových katalyzátorů na bázi Lewisových kyselin, Friedel-Craftsových katalyzátorů na bázi Bronstedtových proton-kyselin, nebo · výměnných kationty tvořících činidel, je popsána Kukoljou v US patentu č. 4 052 387. Cyklizace má za následek tvorbu esterů sulfoxidu 3-exomethylencefamu. Způsob je užitečný ve dvoustupňovém způsobu přeměny esterů penicilinsulfoxídu na estery 3-exomethylencefamsulfoxidu, které vznikají přes meziprodukty, 2-chlorsulfinylazetidinony. Dvoustupňový postup je objasněn následujícím reakčním schématem.
COOR.J
Friedel-Craítsův • . и: IV .katalyzátor
O o H t .
COORj
Příprava ' 2-chlorsulfinylazetidmonů ve dvoustupňovém postupu je popsána Chouem v · US patentu č, 4 075 203.
Tento 2-chlorsulfinylazetidinon se používá jako· meziprodukt ve Friedel-Craftsově katalyzované reakci na sulfoxid 3-exomethylencefamu, jak je uvedeno výše.
Podle toho, výše popsaný dvoustupňový postup · představuje způsob přípravy sloučenin cefalosporinového typu ze sloučenin penicilinového typu, který se liší od postupu popsaného· Morinem a Jacksonem v US patentu č. 3 275 .'626, ve kterém je popsána kysele katalyzovaná tepelná přeměna esteru penicilinsulfoxidu na · ester desacetoxycefalosporinu.
Podle vynálezu 2-chlorsulfinylazetidin-4-on následujícího obecného vzorce I
o ΐ S-Cl <CH9 ch'
I снз
COQR, ve kterém
R znamená fenoxymethyl nebo benzyl a
Ri je chránící skupina karboxylové· kyseliny reaguje v . inertním . organickém . rozpou · štědle za v .podstatě · bezvodých podmínek- schloridem cíničitým. za · přítomnosti oxo-ligand tvořící sloučeniny, přičemž' vzniká nerozpustný· komplex tvořený · 2-chlorsulfinylazetidinonem, chloridem · cíničitým · a· látkou tvořící oxo--lgand. Potom lze komplex· míchat po dobu mezi asi · 3. a 24 hodinami · a · během této doby dojde v pevné fázi · k> · cyklu zaci na ester 3-exomethylencefamsulfoxldu. Komplex se potom· oddělí z organického · rozpouštědla, například ' filtrací, odstředěními, dekantací nebo jinými · obvyklými · způsoby . ai potom . se působí látkou obsahující · hydroxyskupiny, jako je nižší alkohol, za· účelem rozkladu komplexu a vzniku · esteru · 3-e'xomethylencefamsulfoxidu . následujícího· obecného · vzorce II
(I) (ID
Postup podle tohoto vynálezu zahrnuje použití látky tvořící oxo-ligand při přípravě komplexu tvořeného chloridem cíničitým 2-chlorsulfinylazetidinonem. Kyslíkatá sloučenina slouží jako donor elektronového páru tvořícího koordinační kovalentní vazbu s atomem cínu, a tak tvoří část komplexu. Kys líkaté sloučeniny, které mohou být použity v postupu podle vynálezu, jsou nižší alkylethery, cykloalkylethery, nižší alkylketony. Kyslíkaté sloučeniny, které mohou být použity v postupu podle vynálezu jsou znázorněny následujícími strukturními vzorci nižší alkylethery
(a) cykloalkylethery
nižší alkylketony fosfinoxidy
(b) (c) kde ve výše uvedených vzorcích znamená každý substituent R2 nezávisle na druhém přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec o 1 až 4 'atomech uhlíku, každý substituent R’2 znamená fenyl, Z znamená skupinu 4CH2]m-, m je 4 nebo 5,
Z’ znamená skupinu vzorce
kde každý substituent R°2 znamená vodík a n znamená celé číslo od 3 do 6.
Příklady nižších alkyletherů vyjádřených obecným vzorcem a jsou dimethylether, diethylether, di-n-propylether, di-isopropylether, di-n-butylether, methylethylether, methyl-n-propylether, methyl-sek.butylether a podobně. Příklady cykloalkyletherů obecného vzorce a’ jsou tetrahydrofuran, tetrahydropyran. Příklady nižších alkylketonů vyjádřených obecným vzorcem b jsou aceton, methylethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, dilsopropylketon, di-n-butylketon, di-sek.butylketon1 methylisobutylketon a podobné nižší alkylketony. Příklady cykloalkylketonů vyjádřených obecným vzorcem b’ jsou cyklobutanon, cyklohexanon, cyklohepanon. Používaným fosfinoxidem je trifenylfosfinoxid.
Výše popsané kyslíkaté sloučeniny se projevují dvěma způsoby v postupu podle vynálezu. Za prvé koordinační vazbou elektronového páru kyslíkatého atomu s atomem cínu chloridu cíničitého snižují reaktivitu halogenidu cínu vůči 2-chlorsulfinylazetidinonu a za druhé tvoří ligand. s komplexem tvořeným chloridem cíničitým a 2-chlorsulfinylazetidinonem a činí tento komplex stabilnější. Oxo-ligand se zřejmě váže pomocí koordinační kovalentní vazby, na centrální atom cínu komplexu a tak zabraňuje nežádoucím účinkům stop vlhkosti v reakčním prostředí, které mohou vést к rozrušení komplexu před cyklizací. Tyto kyslíkaté sloučeniny takto umožňují tvorbu stabilnějšího komplexu, ve kterém dochází к cyklizací 2-chlorsuifinylazetidinonu na 3-exomethylencefamsulfoxid.
V provedení způsobu podle vynálezu může být kyslíkatá sloučenina přidána do roztoku 2-chlcrazetidinonu před přídavkem chloridu cíničitého nebo alternativně, mohou být chlorid cíničitý a kyslíkatá sloučenina smíchány dohromady v inertním organickém rozpouštědle a přidány společně к roztoku 2-chlorazetidinonu. Při provedení podle vynálezu je výhodné přidat kyslíkatou sloučeninu к roztoku 2-chlorsulfinylazetidinonu před přídavkem chloridu cíničitého.
Výhodné kyslíkaté sloučeniny pro použití v tomto· vynálezu jsou diethylether, aceton a diethylketon.
Struktura komplexu tvořeného chloridem cíničitým-2-chlorsulfinylazetidinonemoxoligandem nebyla dosud stanovena. Nicméně se zdá, že chlorid cíničitý a kyslíkatý atom sulfinylchloridové skupiny azetidinonu jsou koordinačně kovalentně vázány, a že 1-oxosloučenina tvoří jednoduchou koordinační kovalentní vazbu s centrálním atomem cínu. Nicméně jsou zde další možnosti vazeb, například kyslíkatý atom acylamidoskupiny v poloze 3 azetidinonu může také tvořit koordinační kovalentní vazbu s atomem cínu. Podobně atom, kyslíku esterové skupiny může tvořit koordinační kovalentní vazbu s atomem síry.
Inertní organická rozpouštědla, která mohou . být použita v cyklizační reakci podle vynálezu jsou taková, ve kterých jsou 2-chlorsulfinylazetidinon · a kyslíkatá sloučenina rozpustné, a · ve kterých je chlorid cíničitý alespoň částečně rozpustný. Tato inertní organická rozpouštědla jsou značně nepolární a výhodně jsou to aromatická rozpouštědla, jako je benzen, chlorbenzen, anisol, toluen, chlortoluen, xyleny a tetralin; cykloalkyluhlovodíková rozpouštědla, jako je cyklopentan, cyklohexan a podobná uhlovodíková rozpouštědla. Před použitím v postupu podle vynálezu se rozpouštědlo vysuší nějakou z běžných metod, například azeotropní destilací [binární destilací), nebo sušením s molekulárním ' sítem, nebo. některou z běžných sušicích látek, jako je chlorid vápenatý, síran vápenatý, síran sodný a podobně. Výhodně .se použije rozpouštědel reagenční čistoty.
Tvorba popsaného· komplexu může být provedena při teplotách přibližně mezi —15 °C a 45 °C. Lépe a nejvhodněji se komplex vytvoří při teplotě přibližně mezi 0 °C a 20 °C.
Podle jednoho provedení postupu podle tohoto vynálezu se k roztoku 2-chlorsulfinylazetidinonu v inertním organickém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, za míchání přidá mezi asi 1 a 1,5 mol kyslíkaté sloučeniny na mol sulfinylchloridu. Potom se ke směsi přidá mezi asi 2 a asi 3 mol chloridu ciničitého na mol sulfinylchloridu. Většinou · dochází k rychlé tvorbě komplexu. Obecně jsou komplexy vzniklé postupem podle vynálezu zbarvené v rozmezí od světleoranžové k červeně oranžové až hnědé. Sražený komplex se potom míchá v reakční nádobě po dobu v rozmezí zhruba 3 a 24 hodin, během této doby je cyklizační reakce dokončena. Ačkoli je cykllzace ukončena do značné míry po asi 3 hodinách cyklizace, míchá se komplex delší dobu, aby se dosáhlo vyššího výtěžku. Zatímco pokračuje cyklizační reakce, není na komplexu patrna žádná změna. Po· ukončení míchání může být komplex oddělen z rozpouštědla například filtrací nebo odstředěním, nebo se rozpouštědlo oddělí dekantací a komplex je potom výhodné .promýt vhodným rozpouštědlem, jak je petrolether, cyklohexan, toluen, diethylether nebo aceton. Promytý komplex může být dále uchován, nebo . výhodněji rozložen za vzniku produktu, esteru · 3-exomethylencefamsulf oxidu.
Rozklad komplexu · vzniklého postupem podle vynálezu se · provede přidáním · tohoto komplexu ke sloučenině obsahující hydroxylovou skupinu, například nižšímu alkoholu, jako je methanol nebo· ethanol. Komplex může být také rozložen vodou nebo kyselinou, jako je kyselina octová nebo zředěná kyselina chlorovodíková; nicméně ,s těmito látkami dochází při rozkladu ke tvorbě chlorovodíku, který může vést k nežádoucím reakcím s produktem. Výhodněji se komplex přidá k nižšímu alkoholu, jako je methanol. Komplex se rychle rozloží za vzniku kaše nebo· suspenze obvykle bílého nebo téměř bílého esteru 3-exomethylencefamsulfoxidu.
2-Chlorsulfinylazetidin-4-onové deriváty vyjádřené výše uvedeným obecným· vzorcem I byly již popsány a mohou být připraveny postupy popsanými Kukoljou v US patentu č. 4 081 440, 28. března · 1978 a Chouem v US patentu č. 4 075 203, .21. únor 1978.
Látky výše uvedeného obecného vzorce I jsou v textu uváděny pro výhodnost jako· 2-chlorsulfinylazetldin-4-ony. Nicméně formálně jsou nazývány jako estery 1-azetidin substituovaných butenových kyselin. Například látka vyjádřená obecným vzorcem I, · kde R znamená benzyl a Ri znamená terc.butyl se nazývá terc.bultyl-3-nethyl-2-(2-chlorsuШnyl-4-oxo-3-f enylacetanido-l-azetidinyl) -3-butenoát.
Příklady výchozích látek výjádřených obecným vzorcem I, které mohou být použity v postupu podle vynálezu jsou:
terc.butyl-3-methyl-2- [ 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enylacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, terc.butyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enoxyacetamido-l-aze tidinyl) -3-butenoát, benzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f ornanido-l-azetidinyl) -3-butenoát, p-methoxybenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-ky anoacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, benzhydryl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo- 3-b utyramldo-l-azetidinyl)-3-butenoát, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-ΟΧΟ-3-(4-chlorf enoxyacetanido)-1-azetidinyl]-l-butenoát,
2.2.2- trichlorethyl-3-methy i -2- [ 2-chlorsulfinyl-4-o-xo-3-( 2’ithienyla'cettiuiřd(o 0 J -azetidinyl]i3-butenoát, pinitroben'zyli3-methyli2i [ 2-chlorsulfinyl-4-OXO-3- (2’ithienylacetamido) i1-azetidinyl ] -3-butenoát, benzyli3imethyli2i( 2-chlorsulf inylDoxoi i3-benzamido-l-azctidinyl]i3ibutenoát, p-nitrof enyli3imethyli2i (2-chlorsulfinyli4-oxo-3-f enylacetamidoil-azetidinyl j^-butenoát, fenacyli3imethyli2i [ 2-chlo-rs^u^ l^fii^yri·^ i
-3- (p-chlorbenzamido)-1-azetidinyl] -3-butenoát, ftalimidomethyl-3-methyl-2- [ 2-chlorsulfinyli4ioxoi3if enoxyacetamido-l-azetidinyl) i
13- butenoát, i
pinitrobenzyli3imethyli2i [ 2-chlorsulf inyl-
14- oxo-3-ip-mtro'fenylacetamido)i1iazetidinyl]-3-butenoát,
2.2.2- trichloiretliyF3-methyb2- (2-chlorsulfinyli4ioxoi3if enylacetamidoiliazetidinyl ] -3butenoát, p-nitrobenzyl-3imethyli2i [ 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (a-benzhydryloxyf enylacetamido) -1azetidinyl]i3ibutenoát a pinitrObenzyli3imethyli2i [ 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (aiterc.butyloxykarbonylamidof enylacetamido) il-azetidinyl] i3-butenoát.
Výhodná skupina 2-chlorsulfinylazetidmoi nů použitelná ve způsobu podle vynálezu je charakterizována obecným vzorcem 1, ve kterém znamená R benzyl nebo fenoxymethyl. Těmito preferovanými výchozími látkami jsou . estery 3-methyl-2,2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enylacetamido-liazetidinyl ] i3-butenové kyseliny a - 3-methyli2-(2ichlorsulfinyl-4-oxo^-fenoxyacetamido-l-azetidinylj^ibutenové kyseliny. Tyto látky jsou výhodnými výchozími látkami v postupu podle vynálezu, protože . poskytují estery 3-exomethylencefam:sulfoxidu, které jsou zvláště hodnotnými meziprodukty .při přípravě antibiotik.
Estery 2-chlorsulfinylazetidin-4ionu, které se . užívají jako výchozí látky v postupu podle . vynálezu, mohou být -připraveny -postupem popsaným v US patentu 4 075 203.
Výhodně se zlepšený postup vynálezu provede jako druhý stupeň dvoustupňového postupu, při kterém -se ester penicilinsulfoxidu nejprve převede na 2-chl·orsulfшylazetidil non. který -se bez izolace použije v popsaném postupu podle - vynálezu za tvorby esteru - sulfoxidu 3-exo-methylencefamu. Podle tohoto zahrnuje výhodné provedení postupu podle vynálezu - provedení cyklizace neizolovaného- 2-chlorsulfinylazetidmonu připraveného pomocí esteru penicilinsulfoxidu a Nichlorhalogenačního činidla za přítomnosti zesítěného polyvinylpyridinu.
Ve výhodném způsobu výroby podle vynálezu reaguje p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamii d0l2,2-dimnthylpenam-3-karb0'xylát-1l0xíd v bezvodém- toluenu s asi 1,1 molárního ekvivalentu N-chlorftalimidu za přítomnosti přibližně 1 až 3 gramů poly(4ivinylpyridin]divinylbenzenu zesítěného v rozmezí zhruba mezi 2 a 5 °/o, na 1 gram penicilinsulfoxidu. Reakce se provede při teplotě zpětného- toku po dobu -asi 100 minut, reakční suspenze se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný kopolymer a ftalimid a filtrát obsahující pinitrobenzyli3imethyli2i (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enoxyacetamidoazetidinyl ] - -3-butenoát se ochladí na teplotu mezi asi 0 a 10 °C. Ke chladnému filtrátu se přidá asi 1 molární ekvivalent diethyletheru s následujícím přídavkem mezi asi 2 a 2,5 molárními ekvivalenty chloridu ciničitého. Přídavkem chloridu ciničitého· se z chladného- roztoku sráží komplex tvořený sulfinylchloridem cíničitým-oxo-ligandem -a míchá se v rozpouštědle přibližně mezi 3 a 24 hodinami k zajištění úplné tvorby komplexu. Potom se komplex odfiltruje, promyje na filtru vhodným rozpouštědlem, jako jsou uhlovodíkvá rozpouštědla, například pentan nebo hexan a potom se pomalu přidá k methylalkoholu za účelem - rozložení -komplexu - a --...vzniku p-nitrot)er^2^yl-7ifer^oxyacel^c^micki-3^-e^x^omei thylencefam-4-karboxylátil-oxidu. Suspenze produktu se míchá přibližně v rozmezí 2 až 4 hodin a potom se zfiltruje. Filtrovaný - produkt se vhodně promyje na - filtru a vysuší.
Produkt připravený postupem - podle -vynálezu se obyčejně získá v takové - kvalitě, že - nevyžaduje další - čištění před jeho - použitím v přípravě antibiotik. Nicméně -bude-ii potřeba, může být rekrystalizován z Vhodného - rozpouštědla pro zvýšení - své -čistoty.
Předcházející výhodné - provedení - způsobu podle vynálezu znázorňuje následující - reakční schéma.
C N
O-CH-C-N
N-chlor ftalimid ' toluen
PVP-DVB 2%
Ψ
Л-Cl i
X©
C OOCH^yy.. AQg tysOtys SCC φ toluen
OH
ipolyH-vinylpyridinjdivinylbenzen s asi 2%zeSítěním
V následující tabulce I jsou uvedeny výtěžky 3-exomethylencefamsulfoxidu získané za přítomnosti . uvedených kyslíkatých sloučenin v cyklizaci katalyzované chloridem cíničitým, kde se jako výchozí látky použije výhodného 2-chlorsulfinylazetidinonu. Ve všech případech bylo 50 g p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam.-3-karboxylát-l-oxidu převedeno na odpovídající p-nitrobenzylester 2-chlorsulfinylazetidinonu reakcí s N-chlorftalimidem v toluenu při teplotě zpětného toku za přítomnosti poly(4-vinylpyridinjdivinylbenzenu obsahujícím asi 2 °/o zesítění. Produktem této· reakce byl 3-methyl-2- (2-chlorsuШnyl-4-°x°-3-fen°xy .acetámido-l-azetidinyl) -3-butenoát. Nerozpustný polymer a ftalimid se odfiltrují z reakčního prostředí a ester 2-chlorsulfinylazetidinonu (45,4 g) se cyklizuje chloridem cíničitým za přítomnosti asi 1 mol kyslíkaté sloučeniny na mol 2-chlorsulfinylové látky. Ve všech případech byl vytvořený komplex oddělen, promyt a rozložen methylalkoholem. Sloupec 3 · v tabulce I uvádí vlastnosti jednotlivých získaných komplexů. Teploty tání produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karb'oxylát-1-oxidu, sledované pro každý jednotlivý případ uvádí sloupec 4 tabulky.
Tabulka I
Kyslíkaté sloučeniny použité v cyklizační reakci Kysllkatá sloučenina Výtěžek Výtěžek Charakter Teplota tání
v procentech n v procentech 2) komplexu (°C)
HPLC
Ethery
dlet-hylether 71,1 97,3 sypký prášek 196,5
dl-n-butylether 65,8 — lepkavá látka 196,5 . až 197
tetrahydrofuran 61,9 96,2 sypký prášek 193,5 až 194
tetrahydropyran 60,9 — lehce gumovitá 196 až 197
látka
Ketony
aceton 68,9 96,3 sypký prášek 192 až 193
methylethylketon 66,0 96,6 sypký prášek 196 až 197
diethylketon 68,0 96,1 sypký prášek 195 až 196
methyl-n-propylketon 63,7 96,8 lehce lepkavá 196,5 až 197
látka
methylisopropylketon 64,6 96,2 sypký prášek 194,5 až' 196
Ketony
methylisobutylketon 63,0 95,1 sypký prášek 195 až 196
cyklohexanon 61,9 — sypký prášek 196 až 197
Fosfinoxidy
trifenylfosfinoxid 99,0 58,8 sypký prášek 192 až 197
1) Hmotnostní výtěžek v procentech p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylence-
fam-4-karboxylát-l-oxidu z penamsulfoxidu.
2] Stanovení obsahu cyklizovaného produktu metodou vysokoučinné kapalinové chromatografie.
Kolona: Merek RP18 25 cm X 4 mm
Eluční činidlo: 530' ml vody, 300 ml THF, 150 ml methanolu a 20 ml kyseliny octové, tato směs obsahuje 1,1 g sodné soli kyseliny oktansulfonové v 1 litru.
Rychlost: 2 ml/mln
Dávka vzorku: 8 mg v 25 ml bezvodé kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí
Estery 3-exomethylencefamsulfoxidů získané uvedeným postupem jsou platné jako meziprodukty při přípravě cefalosporinových antibiotik. Například produkt může reagovat s ozónem za vzniku esteru 3-hydroxy-3-cefemsulfoxidu, který je redukovatelný na sulfidovou formu běžnými metodami známými v oboru a získaný ester 3-hydroxy-3-cefemu může reagovat buď s diazomethanem nebo' s chloridem fosforečným, za přítomnosti dimethylformamidu a poskytuje buď ester 3-methoxy-3-cefemu nebo 3-chlor-3-cefamu. Deesterifikací esterů vznikají bud antibiotika typu 3-methoxy-3-cefemu popsaná Chauvettem v US patentech č. 3 917 587 a 3 917 588, ' nebo antibiotika typu 3-chlor-3-cefemu popsaná Chauvettem v US patentu č. 3 925 372 a 3 962 227.
Následující příklady dále dokreslují postup podle vynálezu.
Následující příklad je příklad přípravy esteru 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu za přítomnosti zesítěného1 poly(4-vinylpyridin)divinylbenzenu a jeho cyklizace pomocí chloridu cíničitého bez přídavku ' kyslíkaté sloučeniny podle způsobu vynálezu.
Příklad 1 litry toluenu reagenční čistoty se refluxuje '2 hodiny pod Dean-Starkeovým vodním odlučovačem, až se oddělí 200 ml kapaliny z odlučovače a odstraní se. Odstraní se zahřívání z destilace a přidá se 25,0 g póly [ 4-vinylpyridin j diviny. 'enzenu (zesítění asi 2 %), 50,2 g p-nitrojenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-loxidu a 20 g N-chlorftalimidu. Suspenze se prudce znovu ohřeje na teplotu zpětného toku a refluxuje se za míchání asi 100 minut. Reakční směs se ochladí na asi 10 °C a míchá se 10' minut. Filtrací suspenze se odstraní kopolymer a ftalimid a chladný filtrát obsahující 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enoxyacetamido-l-azetidinyl j -3-bute209824
1»
I* noát (39 g) se přidá ke chladnému roztoku 25 ml chloridu cíničitého ve 25 ml toluenu. Vyloučený světle červenooranžový komplex se míchá při teplotě ledové lázně jednu hodinu a asi 16 hodin při teplotě místnosti. Barva komplexu se mění na . světlehnědou. Komplex se potom pomalu přidá ke 300 ml methanolu za vzniku suspenze produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4Jk'arboxylát-l-oxidu. Suspenze se míchá 7 hodin při teplotě ledové lázně a zfiltruje se. 'Produkt se promyje 50 ml methanolu, 50 ml diethyletheru a suší ve vakuu za vzniku 29,7 g (59,5% výtěžek) produktu tajícího při asi 187 až 188,5 °C.
Následující příklad je . opakováním předchozího příkladu s tou odchylkou, že se použije ' penicilinsulfoxid ve dvojnásobné koncentraci.
Příklad 2
-ltty toluenu reagenčn í čSishtyr se suší refluxováním pod Dean-Starkeovým vodním odlučovačem, dokud se neoddělí 200 ml kapaliny ve vodním odlučovači a neodstraní. Zahřívání se z destilace . odstranía k horkému toluenu se přidá 50 .g poly(4-vinylpyridin]divinylbečzečového kopolymeru (asi 2% zesítění), 38,4 g N-chlorftalimidu a 100,3 g p-nitrobsnzyl-6-fsnoxyacstamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-'l-oxidu. · Suspenze se zahřívá na . teplotu zpětného toku 100 minut a potom ' se ochladí na ' 10 °C. Po ' 10 minutovém míchání se suspenze obsahující 3-methyl-2-(2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-fsnoxyacstamido-l-azetidmyl)-3-butečoát (69 g) filtruje do studeného roztoku 50 ml chloridu cíničitého v 50 ml toluenu. Vytvořený světleoranžový komplex se míchá jednu ' hodinu .při teplotě ledové lázně a asi 16 hodin při teplotě místnosti. Komplex se odfiltruje, promyje pentanem a částečně vysuší na filtru. Komplex se pomalu přidá k 600 ml methanolu za vzniku suspenze produktu, p-nitrobenzyl·7-fsnoxyacetamido-3-sxomethylencefam-4-’karboxylát-l-oxidu. Suspenze se míchá při teplotě ledové lázně 7 hodin a filtruje za oddělení 54,0' g (54,1% výtěžek) produktu tajícího při asi 193,5 až 194 °C.
Příklad 3
Tento příklad je doložením způsobu podle vynálezu při použití stejných koncentrací výchozích ' látek jako' v příkladu 2 (1 g/18 ml toluenu), ve kterém se použije diethylether jako oxosloučenina během cyklizačního stupně.
1800 iml toluenu rsagsnččí čistoty se suší jak je popsáno v předchozích příkladech a za horka se přidá ' 100,3 g p-nitrobenzýl-6-fenoxyacetamido-2,2-(^inm^t:hylpenam-3-karboxylá't-1-oxidu, 50 g pdly(4-vinylpyridin)divinylbenzenového kopolymeru (asi .2% zesítění) a 38,4 g N-chlorftalimidu. Re-akční směs se zahřívá 100 minut na teplotu zpět mého toku, potom se ochladí na 10 °C a míchá.10 minut. Průběh reakce se sleduje NMR, ' která prokazuje vznik 'sulfinylchloridu v asi 90% výtěžku. Reakční suspenze se filtruje л,- filtrát obsahující .-sulfiny lchlorid se ochladí na ledové lázni.
Přítomnost sulfinylchloridu: p-nitrobenzyl(3-methyl-2-(2-chlotsulfinyl-4-oxo-3-fsnoxyacetaimldo-l-azetidinyl^-butenoátu byla potvrzena NMR.
NMR (CDC13):
δ 1,93 (s, 3H, vinylový methyl) δ 4,33 (S, 2H, vedlejší řetězec —CH2—) δ 5,03 — 5,13 (m, 3H, CH2=C—CH—) δ 5,30 (s, 2H,esterový methylen) δ 5,57 (d, ΊΗ, J = 4,5 cps, C-2H v /^-l<aktamu) •á 6,30 (q, 1H, ' J = 4,5 cps 'a 9,0 cps, C-3H v /3-aktamu)
5'6,8 — 7,0 (m, 5H, postranní -aromatický řetězec) δ 7,20 — 8,23 (2d, 4H, J = 9,0 cps, aromatický ester) δ 7,82 (bs, 1H, NH)
Studená suspenze se filtrací zbaví kopolymeru a ftalimidu a filtrát obsahující ••ester C-chtsrsulčinalezediclin-4-onu se ochladí na ledové lázni.'Nejprve se přidá ike.Chlednému filtrátu 18,28 ml diethyletheru a potom 50 :ml Chloridu cíničitého. 'Vytvořený světleoračžový komplex se 'míchá 30 minut při teplotě ledové ' lázně a potom 'asi 16 ' hodin při 'teplotě místnosti. V komplexu dochází ke slabé barevné změně.
Komplex se odfiltruje, promyje na filtru 400 mi hexanu a 'suší na vzduchu. ' 'Za míchání se komplex pomalu přidá k 600 ml methanolu za vzniku suspenze p-nitrobenzyl-7-fel ntxyacetamidtl3lexomethylencefaml4-karl boxylát-l-oxidu.
Suspenze se míchá A hodiny 'při 0°C a filtrací 'se oddělí produkt. tProduikt.· se promyje 100 ml methanolu a -suší ve .vakuu za vzniku 76,15 . g (7'6,2% výtěžek), · produkt taje při ‘asi 194,5 až 195 °C.
P ř íík 1 a d '-(4
Za použití 'stejného esteru jpsnicilinsulfOl xidu, chloračního. činidla a kopolymeru a ve stejných množstvích a .ze .stejného objemu toluenu jako v předchozím .přiklade, nahrazením diethyletheru 12,9 mlíacetonu, sr·připraví 72,63 g (72ť7'% výtěžek) pmitrobenzy^7-fenoxyacetamido-3-exomerhylencsfam- l-4-karboxyláM-Όxidu ltáíícíhó při asi '195' tC.
Příklad 5 plNitrobečzyl-7(fsnylacstamidt-3tSxomethylsncsfam-4lkarboxylálllfoxid
3Θ0 ml -toluenu reagenční .čistoty se des209824 tiluje pod Dean-Starkeovým vodním odlučovačem a po oddělení 30 ml kapaliny z odlučovače se odstraní ohřev a přidá se 2,5 g póly (4-vinylpyridin) divinylbenzenu (zesítění asi 2 %).
Suspenze se refluxuje několik minut, aby se odstranila voda, která mohla být dodána s polymerem. Ohřev se opět odstraní а к horké suspenzi se přidá 7,28 g p-nitrobenzyl-6-feny]acetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 2,88 g N-chlorftalimidu. Směs se zahřívá na teplotu refluxu 100 minut. Tmavá suspenze se ochladí na 10 °C a filtrací se odstraní nerozpustný polymer a ftalimid. Produktem reakce je p-nitrobenzyl-3-methy 1-2- (2-chlorsulfiny l-4-oxo-3-fenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoát v asi 78% výtěžku. Totožnost sulfinylchloridu byla potvrzena údaji NMR:
NMR (CDCls):
S 1,80 (s, 3H, vinylový -ethyl)
3,57 (s, 2H, postranní řetězec CHz) δ 5,0 — 5,13 (m, 3H, CHz=C—CH—) δ 5,20 (s, 2H, esterový CHz) δ 5,43 (d, 1H, J = 4,5 eps, C-2H v /3-laktamu) δ 6,42 (q, 1H, J = 4,5 a 9 eps C-3H v β-laktamu) δ 7,13 (s, 5H, postranní aromatický řetězec) δ 7,4 a 8,18 (2d, 4H, J = 8 eps, aromatický ester)
1,37 ml (0,013 M) diethyletheru a 3,75 ml (0,032 M) chloridu cíničitého se přidá к reakční směsi za vzniku hnědého nerozpustného komplexu. Komplex se 30 minut míchá při teplotě ledové lázně. Čokoládově hnědý komplex se odfiltruje promyje 60 ml hexanu a potom pomalu přidá ke 45 ml methanolu za vzniku suspenze produktu, p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu. Suspenze produktu se míchá 4 hodiny při teplotě ledové lázně, odfiltruje se, promyje 15 ml methanolu a suší za vakua za vzniku 4,3 g (59,3% výtěžek) suchého produktu tajícího od asi 208 do asi 208,5 °C po rekrystalizaci z acetonu.
P ří к 1 a d 6 gramu N-chlorftalimidu. Suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku 100 minut a potom se asi 20· minut chladí na ledové lázni. Z chladné suspenze se filtrací oddělí kopolymer a ftalimid a filtrát se ochladí na ledové lázni. Vznik sulfinylchloridu, 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoátu v asi 83% výtěžku je doložen NMR údaji:
NMR CDCI3):
δ 1,95 (s, 3H, vinylový methyl) δ 4,52 (s, 2H, 0 CHz—) δ 4,66 (d, 2H, J = 2 eps, —CH2CI) δ 5,07 — 5,33 (m, 3H, CHz^C—CH—) δ 5,53 (d, 1H, J = 4,5 eps, C-2H v /3-laktamu ] δ 6,28 (q, 1H, J = 4,5 a 10 eps, C-3H v /Maktamu) δ 6,83 - 7,47 (m, 5H, C6H5-O-) δ 8,06 (1H, d, J = 10 eps NH)
Přidá se 3,66 ml diethyletheru ke studenému filtrátu a za míchání 10 ml chloridu cíničitého. Po asi jednohodinovém míchání se začne srážet komplex. Suspenze tmavého komplexu se míchá přes noc při teplotě místnosti, filtruje a promyje 80 ml hexanu. Výsledný žlutohněděpískový komplex se přidá ke 120 ml methanolu a směs se ochladí na ledové lázni. Jestliže se po asi 4 hodinách nesráží žádný produkt, sníží se odpařováním objem methanolu na 1/3 původního objemu. Koncentrát se rozpustí v octanu ethylnatém a roztok se promyje 2X 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a potom se suší nad síranem hořečnatým. Vysušený roztok se odpaří do sucha za vzniku 15,62 g surového produktu 2,2,2-trichlorethyl-7-fenoxyacetamido-3-ex.omethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu jako hnědé pěny.
Produkt se suspenduje v 60 ml methanolu a suspenze se zahřívá na asi 50 °C do rozpuštění. Ochlazením na teplotu místnosti produkt krystalizuje. Krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku 1,9 g produktu tajícího při asi 143,5 až 144 °C.
NMR (CDCI3J:
2,2,2-Trichlorethyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethyleucefam-4-karboxylát-l-oxid
800 ml toluenu se podrobí binární destilaci pod Dean-Starkeovým vodním odlučovačem za odstranění 80 ml kapaliny z odlučovače. Zahřívání se přeruší а к horkému toluenu se přidá 6,68 g póly(4-vinylpyridin)divinylbenzenu obsahujícího asi 2% zesítění, 20 g 2,2,2-trichlorethyl-6-fenoxyaceamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 7,74

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob výroby esterů 3-exomethylencefamsulfoxidů obecného vzorce II (II) ve kterém znamená R fenoxymethyl nebo benzyl a Ri chránící skupinu karboxylové skupiny zahrnující smíchání za bezvodých podmínek v inertním organickém rozpouštědle 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu obecného vzorce I (I) ve kterém obecné symboly mají výše uvedený význam s chloridem cíničitým, oddělení komplexu a jeho rozklad na sloučeninu obecného vzorce II, vyznačující se tím, že se smíchání provede za přítomnosti kyslíkaté sloučeniny vybrané ze Skupiny sestávající z látek obecných vzorců /<4 [al
    R2 Rz kde ve výše uvedených vzorcích znamená každý ze substituentů nezávisle na sobě alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, každý substituent Rž’ znamená fenyl,
    Z znamená —(CHž)m—, m je 4 nebo 5,
    Z’ znamená skupinu kde každý substituent R°2 znamená vodík a n je 3 až 6.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kyslíkatá sloučenina použije sloučenina obecného vzorce R2— O—R2 nebo
    O
    II
    R2-C—R2.
  3. 3. Zipůsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako kyslíkatá sloučenina použije diéthylether.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako kyslíkatá sloučenina použije aceton nebo diethylketon.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije toluen.
CS796949A 1978-11-13 1979-10-12 Method of making the 3-exomethylencefamsulphoxides esters CS209824B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/960,346 US4190724A (en) 1978-11-13 1978-11-13 Process for 3-exomethylenecepham sulfoxides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209824B2 true CS209824B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=25503071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796949A CS209824B2 (en) 1978-11-13 1979-10-12 Method of making the 3-exomethylencefamsulphoxides esters

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4190724A (cs)
EP (1) EP0011369B1 (cs)
JP (1) JPS5566590A (cs)
KR (1) KR830001591B1 (cs)
AR (1) AR225421A1 (cs)
AT (1) ATA663779A (cs)
AU (1) AU5147779A (cs)
BE (1) BE879210A (cs)
BG (1) BG30628A3 (cs)
CA (1) CA1150240A (cs)
CH (1) CH640537A5 (cs)
CS (1) CS209824B2 (cs)
DD (1) DD146457A5 (cs)
DE (1) DE2962353D1 (cs)
DK (1) DK431479A (cs)
ES (1) ES484917A0 (cs)
FI (1) FI793094A7 (cs)
FR (1) FR2440952A1 (cs)
GB (1) GB2034702B (cs)
GR (1) GR73094B (cs)
HU (1) HU180745B (cs)
IE (1) IE48964B1 (cs)
IL (1) IL58406A (cs)
IS (1) IS1041B6 (cs)
LU (1) LU81769A1 (cs)
MA (1) MA18605A1 (cs)
MW (1) MW2979A1 (cs)
NO (1) NO793271L (cs)
OA (1) OA06355A (cs)
PL (1) PL117584B1 (cs)
PT (1) PT70263A (cs)
ZA (1) ZA795242B (cs)
ZM (1) ZM8379A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832884A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Otsuka Chem Co Ltd ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法
FI103048B (fi) * 1989-03-22 1999-04-15 Dsm Nv Menetelmä 3-eksometyleenikefaamisulfoksidijohdannaisten valmistamiseks i
US4950753A (en) * 1989-05-17 1990-08-21 Eli Lilly And Company Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters
US5126446A (en) * 1991-01-04 1992-06-30 Eli Lilly And Company Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters
US5350845A (en) * 1992-04-08 1994-09-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843682A (en) * 1972-05-15 1974-10-22 Lilly Co Eli 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones
CA1069126A (en) * 1974-12-24 1980-01-01 Eli Lilly And Company Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides
US4052387A (en) * 1974-12-24 1977-10-04 Eli Lilly And Company Method of preparation of 3-methylenecephams
GR59922B (en) * 1974-12-24 1978-03-20 Lilly Co Eli Process for preparing 3-methylene cepham
US4375397A (en) * 1976-03-15 1983-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 3-methylene cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IS2515A7 (is) 1980-05-14
DD146457A5 (de) 1981-02-11
ZM8379A1 (en) 1981-02-23
KR830001292A (ko) 1983-04-30
DK431479A (da) 1980-05-14
CA1150240A (en) 1983-07-19
ES8101608A1 (es) 1980-12-16
FI793094A7 (fi) 1981-01-01
IS1041B6 (is) 1980-11-25
FR2440952A1 (fr) 1980-06-06
IL58406A (en) 1982-08-31
IE48964B1 (en) 1985-06-26
JPH0127075B2 (cs) 1989-05-26
PL117584B1 (en) 1981-08-31
MW2979A1 (en) 1981-04-08
NO793271L (no) 1980-05-14
ZA795242B (en) 1981-05-27
ES484917A0 (es) 1980-12-16
EP0011369A1 (en) 1980-05-28
GR73094B (cs) 1984-02-01
EP0011369B1 (en) 1982-03-24
BE879210A (fr) 1980-04-08
BG30628A3 (bg) 1981-07-15
HU180745B (en) 1983-04-29
IE791941L (en) 1980-05-13
PT70263A (en) 1979-11-01
MA18605A1 (fr) 1980-07-01
AR225421A1 (es) 1982-03-31
GB2034702B (en) 1983-03-23
AU5147779A (en) 1980-05-22
GB2034702A (en) 1980-06-11
KR830001591B1 (ko) 1983-08-16
ATA663779A (de) 1981-04-15
OA06355A (fr) 1981-06-30
LU81769A1 (fr) 1980-01-24
FR2440952B1 (cs) 1983-02-25
JPS5566590A (en) 1980-05-20
IL58406A0 (en) 1980-01-31
PL218930A1 (cs) 1980-06-16
DE2962353D1 (en) 1982-04-29
US4190724A (en) 1980-02-26
CH640537A5 (fr) 1984-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91760C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
DK149062B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere
EP1767538B1 (en) Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative
EP0088853A1 (fr) Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CS209824B2 (en) Method of making the 3-exomethylencefamsulphoxides esters
EP0011059B1 (fr) Procédé de préparation de la (+,-) vincadifformine et d&#39;autres dérivés pentacycliques apparentés
FR2501209A1 (fr) Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
Hrytsak et al. INTERMOLECULAR RHODIUM CARBENOID INSERTIONS INTO THE NH BOND OF B-LACTAMS. SYNTHESIS OF 0-2-ISOCEPHEMS
US4024152A (en) 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
FR2516514A1 (fr) Composes azino rifamycines
KR100899325B1 (ko) 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법
JPH0152397B2 (cs)
CS219347B2 (en) Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative
EP0478803B1 (en) Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide
CS203983B2 (en) Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2692578A1 (fr) Dérivés d&#39;indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique.
KR850001960B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FR2494275A2 (fr) Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
BE832435R (fr) Perfectionnements relatifs aux antibiotiques
KR970005894B1 (ko) 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법
KR790001281B1 (ko) 2-(펜옥시알킬설포닐이나 설피닐) 이미다졸의 제조방법
JP3012933B1 (ja) ジチアナフタレノファン化合物とその製造方法
JPH11255767A (ja) アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法
JPH07247263A (ja) メチルチオベンゼン類の製造方法
EP0054892A1 (en) Synthesis of indolines