LU81769A1 - Procede de preparation de 3-exomethylenecepham-sulfoxydes - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
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Description
D. 5ο.768 δ'-' * ï A QGRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG X-5146
........I .. JD V
* lo octobre 1979 0¾½¾ „
Ou ····------------------------------------------------- Monsieur le Ministre , KjS de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ............................... 3®)?* . Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention » I. Requête
La société dite: ELI LILLY AND COMPANY,3o7 East McCarty (1)
Street,.....à INDIANAPOLIS, Etat deIndiana,Etats-Unis d»Amérique, représentée par Monsieur Jacques de Muyser, agissant en (2) qualité de mandataire aépose ce dix octobre 19oo soixante-dix-neuf...............................................(3) à........................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : i 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Procédé de préparation de 3-exométhylènecépham-sulfoxydes".
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :
Ta-SenTHOü,745 Canyon Boad,à INDIANAPOLIS,Etat de Indiana,^ Etats-Unis d * Amérique 2, la délégation de pouvoir, datée de ............ le ?.§..........^7.3.3.--------------- 3. la description en langue__________________________________________de l’invention en deux exemplaires ; 4...........IJ................ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le lo octobre 1979___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......................brevet________________________________________déposée® à/m.....aux .E^ .................
le 13 novembre 1978________(No. 96o,346)_______________________________________________________________________________________ ______ (8) ^ 1 ' inventeur au nom de -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(s»l ” élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
35, bia. Royal ^ (10) 4 sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à..............LL.........................mois.
(y IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Economie Nationale . et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : lo octobre 1979
Pr. le Ministre IC a'· r à -L·3 //& ditPÊconomie Nationale pir\des Classes Moyennes, , : f 5: Ja* f /
‘ il) \U %M y) V
- ! JJ , V ^ g Y <*^7 D. 5o.768
. REVENDICATION DE LA PRIORITE
*· de la demande de brevet / φ41Φ$$Μ4Ψ$ΜI
fch Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE
Du 13 NOVEMBRE 1978 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
pour: "Procédé de préparation de 3-exomëthylènecëpham-sulfoxydes"
H
. 1 *» ► L'invention concerne un procédé amélioré pour la prépa ration d'esters de 3-exométhylènecépham-sulfoxydes. En particulier, elle concerne un procédé amélioré de préparation d'un ester de 3-exométhylènecépham-sulfoxyde à partir d'une 2-5 chlorosulfinylazétidin-4-one.
Selon le procédé de cette invention, on fait réagir une 2-chlorosulfinylazétidinone dans un solvant organique inerte avec du chlorure stannique en présence d'un coordinat ("li- 3 gand") à groupement oxo pour obtenir un complexe insoluble 10 formé avec la chlorosulfinylazétidinone, le chlorure stannique et le coordinat à groupement oxo. La cyclisation de la 2-chlorosulfinylazétidinone se produit dans des conditions hétérogènes et il semble qu'elle puisse se produire à l'état solide aux températures normales. Par décomposition du 15 complexe à l'aide d'un composé hydroxylê, l'ester de 3- exométhylenecépham-sulfoxyde se sépare du complexe avec un rendement excellent. L'amélioration du procédé de l'invention comprend l'utilisation de certains composés à groupement oxo constituant des coordinats, comme les éthers et les céto-20 nés, dans la cyclisation d'une 2-chlorosulfinylazétidinone avec le catalyseur de Friedel-Crafts, le chlorure stannique. Les coordinats à groupement oxo donnent un complexe plus stable avec le chlorure stannique et la 2-chlorosulfinylazétidinone.
25 Le procédé amélioré de cette invention est avantageuse ment effectué en conjonction avec la préparation d'une 2-” chlorosulfinylazétidinone avec un ester de sulfoxyde de péni cilline et, sans séparer la 2-chlorosulfinylazétidinone, en effectuant directement la formation du complexe de chlorure 30 stannique dans la cyclisation en ester de 3-exométhylène-cêpham-sulfoxyde.
La cyclisation des 2-chlorosulfinylazêtidinones avec un catalyseur Friedel Crafts de type acide de Lewis, un catalyseur Friedel-Crafts de type acide protonique de Bronsted . 35 ou un agent de formation de cations par métathèse, est décrite dans le brevet des E.U.A. N° 4.052.387. La cyclisation entraîne la formation d'un ester de 3-exométhylènecépham-sulfoxyde , Le procédé est utilisable dans un procédé en deux étapes • 2 î * » global permettant de transformer les esters de pénicilline - sulfoxydes en esters de 3-exométhylènecépham-sulfoxydes en passant par des 2-chlorosulfinylazétidinones intermédiaires.
Le procédé en deux étapes est illustré dans le schéma réac-5 tionnel suivant.
0 OH t
" A
R—C—ιΊ—|f \. ^,CH3 U/a3 10 i00R,
Agent d'halogénation N-chloré \ / 15 0 OH +
Il I S-CI
R-C-M-t-j 1-4 A2 0 y a 20 COOR1
Catalyseur Fr iedel-Craf+s \ / 0 25 OH ! IM /\ R-C-N-pf > i—Fl i=CHs çf \/ 2Q îoORi
La préparation des 2-chlorosulfinylazétidinones et leur utilisation dans le procédé en deux étapes sont décrites λ dans le brevet des E.U.A. N° 4.075.203. Dans la demande de 35 brevet N° 3-^0· déposée le même jour que la présente demande de brevet, il est décrit un procédé amélioré de préparation de 2-chlorosulfinylazëtidincnes intermédiaires qui comprend l'utilisation d'un copolymêre réticulé de polyvinyl- t 3 pyridine insoluble comme agent de fixation d'acide chlorhydrique, à la place des combinaisons époxyde ou époxyde-oxyde de calcium décrites dans le brevet des E.U.A. N° 4.075.203.
La 2-chlorosulfinylazêtidinone est utilisée comme ; 5 intermédiaire dans la cyclisation en sulfoxyde de 3-exo- méthylènecépham, utilisant un catalyseur Friedel-Crafts, comme indiqué précédemment.
En conséquence, le procédé en deux étapes décrit précédemment représente un procédé de préparation d'un composé de 10 type céphalosporine à partir d'un composé de type pénicilline, qui diffère du procédé décrit par Morin et Jackson dans le ' brevet des E.U.A. N° 3.275.626, dans lequel est décrite la transposition à la chaleur catalysée par un acide d'un ester de pénicilline-sulfoxyde en ester de désacêtoxycéphalosporine. 15 Selon le procédé de cette invention, on fait réagir une 2-chlorosulfinylazétidin-4-one représentée par la formule développée suivante 1 : 0 OH t
Il I 5-CI
R-C-N-.-.
20 Aa , COORi dans laquelle R représente le reste d'un acide carboxylique 25 et R* est un groupement protecteur d'un groupement acide carboxylique, dans un solvant organique inerte dans des condi-- tions essentiellement anhydres, avec le chlorure stannique en présence d'un coordinat à groupement oxo, pour obtenir un » complexe insoluble formé de la 2-chlorosulfinylazêtidinone, 30 de chlorure stannique et du coordinat. Le complexe peut ensuite être agité pendant entre environ 3 à environ 24 heures, période pendant laquelle la cyclisation de la 2-chlorosulfinyl-azétidinone en ester de 3-exométhylènecépham-sulfoxyde se produit à l'état solide. On sépare ensuite le complexe du 35 solvant organique, par exemple par filtration, centrifugation, décantation ou tout autre moyen classique, puis on le traite par un composé hydroxylé, comme un alcool inférieur, pour effectuer la décomposition du complexe et obtenir l'ester de ί < 4 Λ 3-exométhylènecépham-sulfoxyde représenté par la formule développée suivante 2 : 0 OH î '.5 " 1 /\
R-C-N-p J
/~\ /i=CHa 2 Î0OR1 10 Le procédé de cette invention comprend l'utilisation d'un coordinat à groupement oxo pendant la préparation du complexe chlorure stannique/2-chlorosulfinylazétidinone. Le coordinat oxo sert de donneur d'une paire d'électrons pour former une liaison covalente de coordination avec un atome 15 d'étain et fait ainsi partie du complexe. Les composés oxo que l'on peut utiliser dans le procédé de cette invention sont les éthers alkyliques inférieurs, les éthers cycloalkyli-ques, les alkylcétones inférieures, les cycloalkylcétones, les oxydes de tri-(alkyl inférieur)phosphine, les oxydes de 20 tricycloalkylphosphine et les oxydes de triarylphosphine. Les composés oxo que l'on peut utiliser dans le procédé de cette invention sont représentés par les formules développées suivantes . p
Ethers alkyliques R a inférieurs 2 2 25
Ethers cycloalkyliques -Ck a* V.Z ' u 0
II
Alkylcétones inférieures /0^ b „ „ a a 30 0
II
Cycloalkylcétones 0 b, 35 0 t
Oxydes de phosphine R'-P-R' c j 2 R' £ 5 * où, dans les formules précédentes, chaque groupement R2 représente indépendamment un groupement alkyle en C^-C^ à chaîne droite ou ramifiée ; R£ est indépendamment uii groupement alkyle en C^-C^ à chaîne droite ou ramifiée, un groupement s 5 cycloalkyle en C5-C6, un groupement phényle ou phényle substitué par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C-^-C^ ou halogène ; Z est -4CH2^—, , -CH2-CH2-0-CH2-CH2 ou (>\
-CH2-0-CH2-CH2-CH2-, m vaut 4 ou 5 ; et Z' est I—C— I
10 V R° !n où chaque R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^ et n est un entier de 3 à 6.
Des exemples des éthers alkyliques inférieurs représentés par la formule (a) sont l'éther diméthylique, l'éther 15 diéthylique, l'éther di-n-propylique, l'éther di-iso-propyli-que, l'éther di-n-butylique, l'oxyde de méthyle et d'éthyle, l'oxyde de méthyle et de n-propyle, l'oxyde de méthyle et de s-butyle, etc ... Des exemples des éthers cycloalkyliques de formule (a') sont le tétrahydrofuranne, le tétrahydropyranne, 20 le 1-4-dioxanne et le 1,3-dioxanne. Des exemples des alkyl-cëtones inférieures représentées par la formule (b) sont l'acétone, la méthyléthylcétone, la diêthylcétone, la di-n-propylcétone, la di-iso-propylcétone, la méthyl-iso-propyl-cétone, la di-n-butylcétone, la di-s-butylcétone, la méthyl-25 iso-butylcétone et les alkylcétones inférieurs similaires.
Des exemples des cycloalkylcétones représentées par la * formule (b') sont la cyclobutanone, la cyclohexanone, la cycloheptanone, la 3-méthyl-cyclohexanone, la 3,4-diéthyl-cyclopentanone, la 3,5-diméthylcyclohexanone, la 4-t-butyl-30 cyclohexanone et les cycloalkyl- et (cycloalkyl substitué)-cétones similaires. Des exemples des oxydes de (alkyl inférieur)-, cycloalkyl-, phényl- et (phényl substitué) - phosphine représentés par la formule (c) sont l’oxyde de triméthyl- i phosphine, l'oxyde de triéthylphosphine, l'oxyde de tri-n-. 35 butylphosphine, l'oxyde de tri-n-propylphosphine, l'oxyde de tricyclohexylphosphine, l'oxyde de triphénylphosphine et des oxydes de triphénylphosphine substitué comme l'oxyde de tri-(p-tolyl)phosphine, l'oxyde de tri-(p-chlorophênyl)phosphine, 6 t l'oxyde de tri-(o-bromophényl)phosphine et les oxydes de (alkyl inférieur)-, cycloalkyl-, phényl-et (phényl substitué)-phosphine similaires.
Les composés oxo décrits précédemment ont deux rôles 5 dans le procédé de cette invention. Premièrement, ils forment, par l'intermédiaire de la paire d'électrons de l'atome d'oxygène, une liaison de coordination avec l'atome d'étain du chlorure stannigue en abaissant la réactivité de l'halogé-nure d'étain vis-à-vis de la 2-chlorosulfinylazétidinone et, 10 deuxièmement, ils forment un coordinat avec le complexe chlorure stannique/2-chlorosulfinylazétidinone, en rendant le complexe plus stable. Apparemment, le coordinat à groupement oxo forme une liaison covalente de coordination avec l’atome d'étain central du complexe et empêche ainsi les effets nuisi-15 blés de traces d'humidité dans le milieu réactionnel qui peuvent conduire à la destruction du complexe avant la cyclisation. Les composés oxo permettent ainsi la formation d'un complexe plus stable dans lequel se produit la cyclisation de la 2-chlorosulfinylazêtidinone en sulfoxyde de 3-exométhylène-20 cépham.
Dans la mise en oeuvre du procédé de cette invention, on peut ajouter le composé oxo à la solution de la 2-chloro-azétidinone avant l'addition du chlorure stannique, ou bien on peut mélanger le chlorure stannique et le composé oxo dans 25 le solvant organique inerte et les ajouter ensemble à la solution de la 2-chloroazétidinone. Il est préférable, dans la * mise en oeuvre de cette invention, d'ajouter le composé oxo à la solution de 2-chlorosulfinylazétidinone avant l'addition ’ du chlorure stannique.
30 Les composés oxo d'utilisation préférée dans cette invention sont l'éther diéthylique, l'acétone et la diéthyl-cëtone.
La structure du complexe chlorure stannique/2-chloro-sulfinylazétidinone/coordinat oxo n'a pas encore été détermi-35 né. Il semble cependant que le chlorure stannique et l'atome d'oxygène du groupement chlorure de suifinyle de 1'azêtidinone sont liés par une liaison covalente de coordination et que le composé à groupement oxo forme une seule liaison covalente de 7 J î coordination avec 1'atome d'étain central. Il existe, cependant, d'autres possibilités de liaison, par exemple l'atome d'oxygène du groupe acylamino en position 3 de l'azétidinone peut également former une liaison covalente de coordination avec l'atome 5 d'étain. De même, l'atome d'oxygène du groupement ester peut éventuellement former une liaison covalente de coordination avec un atome d'étain.
Les solvants organiques inertes que l'on peut utiliser ' dans la réaction de cyclisation de cette invention sont les 10 solvants dans lesquels la 2-chlorosulfinylazétidinone et le composé oxo sont solubles et dans lesquels le chlorure stanni-que est au moins partiellement soluble. Les solvants organiques inertes sont essentiellement non polaires et sont, de préférence, des solvants aromatiques comme le benzène, le 15 chlorobenzène, l'anisole, le toluène, le chlorotoluène, les xylènes et la tétraline ; les solvants hydrocarbonés hydrocarbonés cycloalkyliques comme le cyclopentane, le cyclo-hexane, et les solvants hydrocarbonés similaires. Avant l'utilisation dans le procédé de cette invention, on sèche le sol-20 vant par l'un quelconque des moyens classiques, par exemple par distillation azéotrope (distillation binaire) ou par séchage avec un tamis moléculaire, ou avec l'un des agents de séchage classiques comme le chlorure de calcium, le sulfate de calcium, le sulfate de sodium, etc ... On utilise, de pré-25 férence, des solvants de qualité réactif.
La formation du complexe décrit ici peut être effectuée „ à une température comprise entre environ -15°C et environ +45°C. De préférence, et ce qui est le plus commode, le , complexe est formé à une température comprise entre environ 30 0°C et environ 20°C.
Dans un mode de réalisation du procédé de cette invention, on ajoute en agitant entre environ 1 et 1,5 mole de composé oxo par mole de chlorure de sulfinyle à une solution * de 2-chlorosulfinylazëtidinone dans un solvant organique iner- 35 te comme le benzène ou le toluène. Puis, on ajoute au mélange entre environ 2 et environ 3 moles de chlorure stannique par mole de chlorure de sulfinyle. La formation du complexe se fait en général rapidement. En général, les complexes formés ; t 8 « dans le procédé de cette invention sont colorés, d'un orange clair à un rouge orange brun. Puis, on agite le complexe qui a précipité dans le récipient de réaction pendant environ 3 à environ 24 heures, période pendant laquelle se termine la 5 réaction de cyclisation. Bien que la cyclisation soit largement terminée au bout d'environ 3 heures, on laisse le complexe sous agitation pendant des périodes plus longues, de façon à pouvoir obtenir un rendement accru. Pendant que la réaction * de cyclisation se produit, il n'y a pas de changement notable 10 dans le complexe. Après agitation, on peut séparer le complexe du solvant, par exemple par filtration ou centrifugation,ou décanter le solvant du complexe, puis on lave de préférence le complexe avec un solvant approprié comme 1'éther de pétrole, le cyclohexane, le toluène, l'éther diêthylique ou avec 15 l'acétone. On peut conserver le complexe lavé dans un récipient approprié ou, de préférence, on le décompose pour obtenir le sulfoxyde d'ester de 3-exométhylènecépham recherché.
La décomposition du complexe formé dans le procédé de cette invention est effectuée en ajoutant le complexe à un 20 composé hydroxylë, par exemple un alcool inférieur comme l'alcool mëthylique ou l'alcool éthylique. Le complexe peut, de même, être décomposé par de l'eau ou par un acide comme l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique dilué ; cependant, avec ces agents, la décomposition entraîne la formation 25 d'acide chlorhydrique qui peut réagir de façon malencontreuse avec le produit. Le complexe est, de préférence, ajouté à un alcool inférieur comme l'alcool mëthylique. Le complexe se décompose rapidement, en donnant une suspension, généralement = de couleur blanche à blanc sale, de l'ester de sulfoxyde de 30 3-exométhylènecépham.
Les 2-chlorosulfinylazëtidin-4-ones représentées par la formule développée précédente ont déjà été décrites et peuvent être préparées par les modes opératoires décrits dans les brevets des E.Ü.A. N° 4.081.440 et 4,075.203.
35 Comme il a été mentionné précédemment, R dans la formu le précédente 1 est le reste d'un acide carboxylique. Les substances de départ préférées dans le procédé de cette invention sont représentées par la formule précédente 1 dans f t 9 laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1"C3, cyanométhyle, benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, t-butyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, 4-méthoxybenzyloxy ; ou bien R est un groupement R' oü R' est un groupement phényle ou 5 phényle substitué par un ou deux radicaux halogène, hydroxy protégé, nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en ou alcoxy en C^-C^ ; ou bien R est un groupement de formule R"-(0) -CI^- où R" a la même signification que R' tel que défini précédemment, ou est un groupement 1-4-cylohexadiényle, 10 2-thiényle ou 3-thiênyle ; m vaut 0 ou 1 ; pourvu que, quand m vaut 1, R" ait la même signification que R' ; ou bien R est un groupement de formule R"-CH(W)- où R" est tel que défini précédemment et W est un groupement hydroxy ou amino protégé. Les composés de formule 1 ci-dessus sont appelés ici 15 des 2-chlorosulfinylazêtidin-4-ones pour des raisons de commodité. Cependant, ils sont appelés de façon formelle esters d'acide 1-azétidinyl-buténoïque. Par exemple, le composé représenté par la formule 1 dans laquelle R est un groupement benzyle et R^ un groupement t-butyle, est appelé 3-mëthyl-2-20 (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénylacétamido-l-azétidinyl)-3-buténoate de t-butyle.
Des exemples des substances de départ représentées par la formule 1 que l'on peut utiliser dans le procédé de cette invention sont : 25 3-méthyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénylacé'tamido- 1-azétidinyl)-3-buténoate de t-butyle, 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacêtamido- 1-azétidinyl)-3-buténoate de t-butyle, 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-acétamido-l-30 azétidinyl)-3-buténoate de benzyle, 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-formamido-l-azëtidinyl)-3-buténoate de p-nitrobenzyle, 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-cyanoacétamido- 1-azêtidinyl)-3-buténoate de p-méthoxybenzyle, 35 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-butyramido-l- azêtidinyl)-3-buténoate de benzhydryle, 3-méthyl-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(4-chlorophénoxy-acétamido)-l-azétidinyl]-3-buténoate de p-nitrobenzyle, t 10 3-méthy1-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(2'-thiényl-acétamido)-l-azétidinyl]-3-buténoate de 2,2,2-trichloroéthyle, 3-méthyl-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(2'-thiényl-acëtamido)-l-azétidinyl]-3-buténoate de p-nitrobenzyle, ’ 5 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l- azêtidinyl)-3-buténoate de benzyle, 3-méthyl-2- (2-chlorosulf inyl-4-oxo-3-phénylacétamido- 1-azétidinyl)-3-butënoate de p-nitrophényle, 3-mëthyl-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(p-chloro-10 benzamido)-1-azétidinyl]-3-buténoate de phénacyle, 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacëtamido- 1-azétidinyl)-3-butënoate de phtalimidométhyle, 3-méthyl-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(p-nitrophényl-acëtamido)-l-azêtidinyl]-3-butënoate de p-nitrobenzyle, 15 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phênylacétamido- 1-azétidinyl)-3-buténoate de 2,2,2-trichloroéthyle, 3-méthy1-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(a-benzhydryloxy-phénylacétamido)-l-azétidinyl]-3-buténoate de p-nitrobenzyle, et 20 3-méthy1-2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-(a-t-butyloxy- carbonylamidophénylacétamido)-l-azétidinyl]-3-butënoate de p-nitrobenzyle.
Un groupe préféré de 2-chlorosulfinylazétidinones utilisables dans la pratique de cette invention comprend les 25 composés représentés par la formule 1 dans laquelle R est un groupement 2-thiênyl-méthyle, benzyle ou phênoxyméthyle. Les substances de départ préférées sont les esters de l'acide 3-méthy1-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénylacétamido-l-azétidinyl)-3-buténoïque, d'acide 3-mêthyl-2-[2-chloro-30 suifinyl-4-oxo-3-(2’-thiénylacêtamido)-l-azétidinyl]-3- buténoîque et d'acide 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacétamido-l-azétidinyl)-3-butênoïque. Ce sont les substances de départ préférées dans le procédé de cette invention car elles donnent des esters de 3-exométhylène-35 cépham-sulfoxyde qui sont des intermédiaires particulièrement intéressants dans la préparation d'antibiotiques.
Les esters de 2-chlorosulfinylazétidin-4-ones utilisés comme substances de départ dans le procédé de cette î 11 invention peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet U. S n° 4 075 203 ou.de preference par le procédé amélioré de la demande de brevet mentionnée page 2 f li^ne35 . Avantageusement, le procédé amélioré de cette invention est effectué comme seconde étape du procédé en deux étapes dans lequel on transforme d'abord un ester de pénicilline-5 sulfoxyde en une 2-chlorosulfinylazétidinone qui est, sans séparation, utilisée dans le procédé de l'invention comme décrit ici, pour former un ester de 3-exométhylènecêpham-sulfoxyde. En conséquence, un mode de réalisation préféré du procédé de cette invention consiste à effectuer la cyclisa-10 tion sur la 2-chlorosulfinylazétidinone non séparée, préparée à l'aide d'un ester de pénicilline-sulfoxyde et d'un agent d'halogénation N-chloré en présence d'une polyvinylpyridine réticulée, comme décrit dans la demande sus-mentionnée.
Dans un mode de réalisation préféré, on fait réagir 15 le 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle dans le toluène anhydre avec approximativement 1,1 équivalent molaire de N-chlorophtalimide en présence d'environ 1 à environ 3 grammes, par gramme de pénicilline-sulfoxyde, de poly(4-vinylpyridine)-divinylbenzêne réticulé 20 à raison d'environ 2 à environ 5 %. On effectue la réaction à la température de reflux pendant environ 100 minutes et on filtre la suspension de réaction pour enlever le copolymère insoluble et le phtalimide et on refroidit le filtrat contenant. le 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacétamido-25 azétidinyl)-3-buténoate de p-nitrobenzyle à une température ' comprise entre environ 0 et 10°C. On ajoute au filtrat froid environ 1 équivalent molaire d'éther diéthylique, puis on ’ ajoute entre environ 2 et 2,5 équivalents molaires de chloru re stannique. Par addition du chlorure stannique, le com-30 plexe chlorure de sulfinyle/chlorure stannique/coordinat à groupement oxo précipite dans le filtrat froid et on l'agite dans le solvant pendant environ 3 à environ 24 heures pour s'assurer de la formation complète du complexe. Puis, on filtre le complexe, on le lave sur le filtre avec un solvant 35 approprié, comme un solvant hydrocarboné, le pentane ou l'hexane par exemple, puis on l'ajoute lentement à de l'alcool méthylique pour effectuer la décomposition du complexe avec 12 formation du 7-phénoxyacêtamido-3-exomëthylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle. On agite la suspension du produit pendant 2 à environ 4 heures, puis on la filtre. On lave commodément le produit filtré sur le filtre 5 et on le sèche.
Le produit obtenu dans le procédé de cette invention est généralement obtenu en quantité telle qu'il ne nécessite pas d'autre purification avant son utilisation dans la préparation de composés antibiotiques. Cependant, le produit, 10 s'il en a besoin, peut être recristallisé dans un solvant approprié pour améliorer sa pureté.
Le mode de réalisation préféré précédent du procédé de cette invention est illustré dans le schéma de réaction suivant.
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35 « 14
Le Tableau I suivant donne les rendements en 3-exo-méthylènecépham-sulfoxydes obtenus avec des composés oxo types présents dans la cyclisation d'une 2-chlorosulfinyl-azétidinone préférée catalysée par le chlorure stannique.
5 Dans chaque cas, on transforme 50 g du 6-phénoxyacëtamido- 2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle en ester p-nitrobenzylique de 2-chlorosulfinylazétidinone correspondant avec le N-chlorophtalimide dans le toluène à la température de reflux en présence de poly(4-vinyl-10 pyridine)-divinylbenzëne ayant une réticulation d'environ 2 %. Le produit de cette réaction est le 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacétamido-l-azétidinyl)-3-buténoate de p-nitrobenzyle. On filtre le polymère insoluble et le phtalimide du milieu réactionnel, et on cyclise l'ester 15 de 2-chlorosulfinylazétidinone (45,4 g) avec le chlorure stannique en présence d'environ 1 mole de composé oxo par mole de composé 2-chlorosulfinylique. Dans chaque cas, on sépare le complexe formé, on le lave et on le décompose avec de l'alcool méthylique. La Colonne 3 du Tableau I donne la 20 qualité du complexe obtenu dans chaque cas. Le point de fusion du produit, le 7-phénoxyacétamido-3-exométhylène-cépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle, observé dans chaque cas est indiqué dans la colonne 4 du Tableau.
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Note 1 :
Le rendement est exprimé en pourcent en poids (7-phénoxyacétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle par rapport au sulfoxyde de pénam ).
5 Note 2 :
Analyse du produit cyclisé par chromatographie liquide sous pression élevée.
Colonne : Merck RP18 de 25 cm x 4 mm de diamètre intérieur.
10 Solvant dans la colonne : 530 ml d'H20, 300 ml de THF, 150 ml de méthanol et 20 ml d'acide acétique, contenant 1,1 g d'octanesulfonate de sodium par litre.
15 Débit : 2 ml/minute
Dimensions de l'échantillon : 8 mg pour 25 ml d'acide acétique anhydre ou d'acide formique.
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Les esters de 3-exométhylènecépham-sulfoxydes fournis par le procédé sont des intermédiaires utiles dans la préparation de céphalosporines antibiotiques. Par exemple, on peut faire réagir le produit avec de l'ozone pour obtenir un ester 5 de 3-hydroxy-3-cépham-sulfoxyde, ce dernier pouvant être réduit en forme sulfure par les procédés connus dans le domaine, et on peut faire réagir l'ester de 3-hydroxy-3-céphem obtenu soit avec le diazométhane, soit avec le trichlorure de phosphore en présence de diméthylformamide pour obtenir res-10 pectivement un ester de 3-méthoxy~3-cëphem ou un ester de 3-chloro-3-cêpham. La dësestêrification des esters fournit respectivement les 3-méthoxy-3-cëpheins antibiotiques décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3.917.587 et 3.917.588 ou les3-chloro-3-céphemsantibiotiques décrits dans les brevets des 15 E.U.A N° 3.925.372 et 3.962.227.
Les exemples suivants illustrent encore le procédé de cette invention.
L'exemple suivant est un exemple de préparation d'un ester de 2-chlorosulfinylazétidine-4-one en présence de poly-20 (4-vinylpyridine)-divinylbenzène réticulé et sa cyclisation par le chlorure stannique sans addition d'un composé oxo de 1'invention.
Exemple 1
On chauffe à reflux pendant 2 heures 2 litres de 25 toluène de qualité réactif en utilisant un piège à eau Dean-Stark jusqu'à ce qu'on recueille dans le piège 200 ml de «r liquide que l'on rejette. On arrête de chauffer et on ajoute 25,0 g de poly(4-vinylpyridine)divinyl-benzêne (réticulé à environ 2 %), 50,2 g de 6-phénoxyacétamido-30 2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-tl-oxyde de p-nitrobenzyle et 20 g de N-chlorophtalimide. On chauffe à nouveau la suspension rapidement jusqu'à la température de reflux et on poursuit le réflux en agitant pendant environ 100 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à environ 10°C et on agite 35 pendant 10 minutes. Puis on filtre la suspension pour enlever le copolymère et le phtalimide et on ajoute le filtrat froid contenant le 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxy-acétamido-l-azétidinyl)-3-buténoate (39 g) à une solution J ί 18 froide de 25 ml de chlorure stannique dans 25 ml de toluène.
On agite le complexe rouge-orangle clair qui se forme à la température du bain de glace pendant une heure, puis à la température ambiante pendant environ 16 heures. La couleur du * 5 complexe devient brun clair. On filtre le complexe et on le lave avec 200 ml de pentane puis on le sèche. On ajoute ensuite lentement le complexe à 300 ml d'alcool méthylique avec formation d'une suspension du produit, le 7-phénoxy-acétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-10 nitrobenzyle. On agite la suspension à la température du bain de glace pendant 7 heures et on la filtre. On lave le produit avec 50 ml d'alcool méthylique, 50 ml d'éther diéthylique et on le sèche sous vide, ce qui donne 29,7 g (rendement de 59,5 %) de produit fondant à environ 187-188,5°C.
15 On répète l'exemple précédent mais en utilisant le sulfoxyde de pénicilline à 2 fois la concentration utilisée précédemment.
Exemple 2
On chauffe au reflux 2 litres de toluène de qualité 20 réactif en utilisant un piège à eau Dean-Stark jusqu'à ce qu'on recueille dans le piège 200 ml de liquide que l'on rejette. On arrête de chauffer et on ajoute au toluène chaud 50 g de poly(4-vinylpyridine)-divinylbenzène (réticulé à environ 2 %), 38,4 g de N-chlorophtalimide et 100,3 g de 25 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam~3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle. On chauffe la suspension à la température de * reflux pendant 100 minutes, puis on la refroidit à 10°C. Après 10 minutes d'agitation, on filtre la suspension (contenant 69g " de 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phênoxyacétamido-l-30 azétidinyl)-3-buténoate) dans une solution froide de 50 ml de chlorure stannique dans 50 ml de toluène. On agite le complexe orange clair qui se forme, pendant 1 heure à la température du bain de glace et pendant 16 heures à la température ambiante. Puis on filtre le complexe, on le lave avec du pentane et on 35 le sèche partiellement sur le filtre. On ajoute lentement le complexe à 600 ml d’alcool méthylique avec formation d'une suspension de produit, le 7-phënoxyacêtamido-3-exomêthylène-cépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle. On agite la * « 19 suspension à la température du bain de glace pendant 7 heures puis on la filtre pour recueillir 54,0 g (rendement de54,l %) de produit fondant à environ 193,5-194°C.
Exemple 3 5 Cet exemple est un exemple du procédé de l'invention effectué à la même concentration de substance de départ que dans l'Exemple 2 (1 g/18 ml de toluène) et dans lequel on utilise de l'éther diéthylique comme composé oxo pendant l'étape de cyclisation.
10 On sèche 1800 ml de toluène de qualité réactif comme décrit dans l'Exemple précédent et, pendant qu'il est encore chaud, on ajoute 100,3 g de 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthyl-pênam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle, 50 g de copolymère poly(4-vinylpyridine)-divinylbenzène (réticulé à environ 15 2 %) et 38,4 g de N-chlorophtalimide. On chauffe la suspen sion de réaction à la température de reflux pendant 5 mn,puis on la refroidit à I0°c et on l'agite pendant 10 minutes. On suit le cours de la réaction par RMN qui indique la production du chlorure de sulfinyle avec un rendement d'environ 90 %. On 20 filtre la suspension réactionnelle et on refroidit dans un bain de glace le filtrat contenant le chlorure de sulfinyle.
L'existence du chlorure de sulfinyle, le 3-méthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacétamido-l-azétidinyl)-3-buténoate de p-nitrobenzyle, est confirmée par le spectre RMN. 25 RMN (CDCl-j) : 51,93 (s, 3H, méthyle vinylique) 64,33 (s, 2H, -CH2 de la chaîne latérale) 55,03-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-) 65.30 (s, 2H, méthylène de l'ester) * 65,47 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C2 du 30 noyau ß-lactame) 66.30 (q, 1H, J=4,5 Hz et 9,0 Hz, H en C3 du noyau ß-lactame) 56,8-7,0 (m, 5H, aromatiques de la chaîne latérale) 35 67,20-8,23 (2d, 4H, J=9,0 Hz, aromatiques de l'ester) 57,82 (s large, 1H, NH) » « 20
On filtre la suspension froide pour enlever le copolymère et le phtalimide et on refroidit dans un bain de glace le filtrat contenant l'ester de 2-chlorosulfinylazétidin-4-one. On ajoute d'abord 18,28 ml d'éther diéthylique au filtrat 5 froid, puis on ajoute 50 ml de chlorure stannique. On agite le complexe orange-rouge clair qui se forme pendant 30 mn à la température du bain de glace, puis pendant 16 heures à la température ambiante. Il se produit dans le complexe un faible changement de couleur.
10 On filtre le complexe, on le lave sur le filtrat avec 1 400 ml d'hexane et on le sèche à l'air. On ajoute lentement le complexe, en agitant, à 600 ml d'alcool méthylique, avec formation d'une suspension de 7-phénoxyacétamido-3-exo-méthylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle.
15 On agite la suspension pendant 4 heures à 0°C, puis on la filtre pour recueillir le produit. On lave le produit avec 100 ml d'alcool méthylique et on le sèche sous vide, ce qui en donne 76,15 g (rendement de 76,2 %) fondant à environ 194,5-l95°C.
20 Exemple 4
En utilisant le même ester de pénicilline-sulfoxyde, le même agent de chloration et le même copolymère selon les mêmes quantités et en utilisant le même volume de toluène que ceux utilisés dans les exemples précédents, on remplace 25 l'éther diéthylique de l'exemple précédent par 12,9 ml d'acétone et l'on’obtient 72,63 g (rendement de 72,7 %) de * 7-phénoxyacétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle fondant à environ 195°C.
Exemple 5 30 7-phénylacétamido-3-exomêthylènecêpham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle
On distille 300 ml de toluène de qualité réactif en utilisant un piège à eau Dean-Stark et, après élimination de 30 ml de liquide dans le pièce, on arête de chauffer et l'on 35 ajoute 2,5 g de poly(4-vinylpyridine)-divinylbenzène (avec une réticulation d'environ 2 %).
On chauffe la suspension à reflux quelques minutes pour chasser toute l'eau qui peut avoir été ajoutée avec le 21 * V * polymère. On arête à nouveau de chauffer et l'on ajoute, pendant que la suspension est chaude, 7,28 g de 6-phënyl-acétamido-2,2-dimêthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitro-benzyle et 2,88 g de N-chlorophtalimide. Puis, on chauffe le ' 5 mélange à la température de reflux pendant 10 minutes. On refroidit la suspension foncée à 10°C et on la filtre pour enlever le polymère insoluble et le phtalimide. Le produit de cette réaction est le 3-mêthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo- 3-phénylacétamido-l-azëtidinyl)-3-buténoate de p-nitrobenzyle 10 avec un rendement d'environ 78 %. L'identité du chlorure de sulfinyle est déterminée par le spectre RMN.
RMN (CDClg) : 51,80 (s, 3H, méthyle vinylique) 53,57 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale) 55,0-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-) 15 55,20 (s, 2H, CH2 de l'ester) 55,43 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C2 du ß-lactame) 56,42 (q, 1H, J=4,5 et 9 Hz, H eh C3 du ß-lactame) 57,13 (s, 5H, aromatiques de la chaîne latérale) 20 57,4 et 8,18 (ld, 4H, J=8 Hz, aromatiques de l'ester) .
On ajoute au mélange réactionnel 1,37 ml (0,013 mole) d'éther diéthylique et 3,75 ml (0,032 mole) de chlorure stan-nique, pour obtenir un complexe brun insoluble. On agite le 25 complexe à la température du bain de glace pendant 30 minutes puis à la température ambiante pendant environ 16 heures. On * filtre le complexe brun chocolat, on le lave avec 60 ml * d'hexane, puis on l'ajoute lentement à 45 ml d'alcool éthyli-que pour former une suspension du produit, le 7-phênyl- 30 acétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle. On agite la suspension de produit à la température du bain de glace pendant 4 heures, on la filtre, on lave avec 15 ml d'alcool mëthylique et on sèche sous vide, ce qui donne 4,3 g (rendement de 59,3 %) du produit séché, 35 fondant à environ 208°C-208,5°C après recristallisation dans l'acétone.
* i * 22
Exemple 6 7-phênoxyacétamido-3-exométhylênecépham-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle.
On distille de façon azéotrope 800 ml de toluène avec 5 un piège à eau Dean-Stark en éliminant 80 ml de liquide dans le piège. On arrête de chauffer et on ajoute au toluène chaud 6,68 g de poly(4-vinylpyridine)divinylbenzène comportant une réticulation d'environ 2 %, 20 g de 6-phénoxyacétamido- 2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloro-10 éthyle et 7,74 g de N-chlorophtalimide. On chauffe la suspension à la température de reflux pendant 100 minutes, puis on la refroidit dans un bain de glace pendant environ 20 minutes. On filtre la suspension froide pour enlever le copolymère et le phtalimide et on refroidit le filtrat dans un bain de 15 glace. La production du chlorure de sulfinyle, le 3-méthyl- 2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phénoxyacëtamido-l-azétidinyl)-3-butënoate de 2,2,2-trichloroéthyle, avec un rendement d'environ 83 %, est démontrée par le spectre RMN.
RMN (CDC13) : 51,95 (s, 3H, méthyle vinylique) 20 54,52 (s, 2H,0OCH2-) 54,66 (d, 2H, J=2 Hz, -CH2CCl3) 55,07-5,33 (m, 3H, CH2=C-ÇH-) 55,53 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C2 du ß-lactame) 56,28 (q, 1H, J=4,5 et 10 Hz, H en C3 du 25 ß-lactame).
56,83-7,47 (m, 5H, Cgï^-O-) 58,06 (1H, d, J=10, Hz, NH) .
* On ajoute 3,66 ml d'éther diéthylique au filtrat froid et, en agitant, on ajoute 10 ml de chlorure stannique.
30 Après environ 1 heure d'agitation, le complexe commence à précipiter. On agite pendant une nuit à la température ambiante la suspension de complexe foncé puis on la filtre et on lave avec 80 ml d'hexane. On ajoute le complexe jaune brun ressemblant à du sable résultant à 120 ml d'alcool 35 méthylique et on refroidit le mélange dans un bain de glace. Quand, après agitation pendant environ 4 heures, il ne précipite plus de produit, on réduit le volume d'alcool méthylique à un tiers du volume initial par évaporation. On dissout le * 23 . ï ) concentré dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution deux fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore la solution séchée à siccitë, ce qui 5 donne 15,62 g du produit brut, le 7-phënoxyacétamido-3-exo-mêthylènecépham-4-carboxylate-l-oxyde de 2,2,2-trichloro- « éthyle, sous forme d'une mousse brune.
On met le produit en suspension dans 60 ml d'alcool méthylique et on chauffe la suspension à environ 50°c pour 10 obtenir une solution. Par refroidissement à la température ! ambiante, le produit cristallise. On filtre le précipité cristallin et on le sèche, ce qui donne 1,9 g de produit fondant à environ 143,5-144°C.
RMN (CDC13) : 83,75 (q, 2H, J= 4 et 18 Hz, H en C2) 15 δ4,58 (s, 2H, CH2 de la chaîne latérale) 84,83 (d, 2H, J = 1,5 Hz, CH2 de l'ester trichloroéthylique) 84,95 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H en Cg) 86,06 (q, 1H, J = 4,5 et 11 Hz, H en C?) 20 85,53 (s, 1H, H en C4) 85,42 et 5,87 (2s, =CH2) 88,16 (d, 1H, J = 11 Hz, NH) et 86,83-7,50 (m, 5H, H aromatiques).
0 i *
Claims (6)
1. Procédé de préparation d'un ester de 3-exométhylène-cépham-sulfoxyde de formule 2 : 0
5 OH ί H I /\ P-C-N-f—♦ * U i=CHa 2 <f \/ - 10 “O* ^ dans laquelle R est le reste d'un acide carboxylique et R^ est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, procédé qui consiste : (a) à mélanger dans des conditions anhydres, dans un 15 solvant organique inerte, une 2-chlorosulfinylazétidin-4-one de formule 1 : 0 OH + il I S-CI R-C-N-pt CHs COORi avec du chlorure stannique, en présence d'un composé à groupement oxo choisi dans le groupe comprenant : r Aî 2 2 ; o a' Z 30 0 II b R -C-R 2 2 - 6 < ,- : I * 25 Ο + c R'-P-R' Ζ I £ R' 5 2 oùf dans les formules précédentes, chaque groupement R2 est indépendamment un groupement alkyle en C^-C^ ' chac3ue groupe-. ment est indépendamment un groupement alkyle en C^-C^, cycloalkyle en ou Cg, phényle ou phényle substitué par des 10 radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^ ou halogène ; Z est - —^CH2^m’' -CH2-CH2-0-CH2-CH2, ou “CH2-0-CH2-CH2-CH2 ; m vaut / f2\ 4 ou 5 ; et Z1 est!—C—J où chacun des groupements R° est V R °2/n 15 un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, et n est 3 ou 6, de façon à former un complexe ; et (b) â séparer le complexe et à le décomposer pour obtenir un composé de formule 2.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé à groupement oxo est un composé à groupement O II oxo de formule R2~0-R2 ou R2-C-R2.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 25 que le composé à groupement oxo est l'éther diéthylique.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce * que le composé à groupement oxo est la cétone ou la diéthyl- i cétone. * 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 30 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le toluène.
6. Ester de 3-exôméthylènecépham-sulfoxyde de formule 2, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
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