CH644127A5

CH644127A5 - Oxazolino-azetidinones et leur procede de preparation.

Info

Publication number: CH644127A5
Application number: CH470080A
Authority: CH
Inventors: Wayne Alfred Spitzer; Theodore Jun Goodson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-06-19
Filing date: 1980-06-17
Publication date: 1984-07-13
Also published as: JPS568390A; IL60348A; EP0022628A1; EP0022628B1; KR830002766A; IT8022829A0; GB2051807A; CA1150270A; DE3063873D1; IL60348A0; FR2459243B1; IE49917B1; AR230062A1; GB2051807B; US4243588A; HU182672B; KR840000118B1; IT1140994B; FR2459243A1; BE883847A

Description

Cette invention concerne de nouveaux intermédiaires bicycliques et leur procédé de préparation. Elle concerne plus particulièrement certaines oxazolinoazétidinones utiles dans la préparation d'homologues oxygénés des pénicillines.

Récemment, dans le domaine des recherches concernant les dérivés de type ß-lactame, plusieurs chercheurs ont concentré leur attention sur la synthèse de nouveaux antibiotiques de type ß-

/\

Hl l

</

*l IH

F*

VA

I

COOR

"CHa

(II)

où R et R, sont tels que définis dans l'une des revendications 1, 2 ou 3.

5. Composé de formule (I) préparé par le procédé selon la revendication 4.

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement protec--5 teur du groupement acide carboxylique, et R, est a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-C4 ou haloalkyle en C:-C4;

b) un groupement R6 où R6 est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe

30 comprenant les radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro, cyano, alkyle en Cj-Q, alcoxy en Cj-Q, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et méthanesulfonamido;

c) un groupement de formule

R6(0)mCH2-

Js où m vaut 1 ou 0 et R6 est tel que défini précédemment;

d) un groupement de formule

R6aCH2-

où Rfcl est un groupement cyclohexadiényle, 2-furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle, ou

40 e) un groupement de formule —COOR où R est tel que défini précédemment.

L'expression hydroxy protégé se réfère aux groupements facilement éliminables formés sur un groupement hydroxy comme les groupements formyloxy, chloroacétoxy, benzyloxy, benzhydryloxy, •'s trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, tétrahydropyrannyloxy, etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans «Protective Groups in Organic Chemis-try», J.F.W. McOmie, Editor, Plenum Press, New York, 1973, cha-50 pitre 3, doivent être considérés comme faisant partie de l'expression hydroxy protégé telle qu'elle est utiisée ici.

L'expression «groupement protecteur du groupement acide carboxylique» désigne les groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique tandis que 55 l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. De tels groupements protecteurs du groupement carboxy sont connus pour leur facilité de coupure par des procédés hydroly-tiques ou hydrogénolytiques en acide carboxylique correspondant. Des exemples des groupements protecteurs de type ester sur le grou-fiii pement acide carboxylique comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, alcanoyloxyméthyle en C2-C6, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylmêthyle (benzhydryle), phéna-cyle, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloroéthyle, tri(alkyl en C,-C3)silyle, succinimidométhyle et les groupements formant 65 ester similaires. En plus de la protection des groupements carboxy par un groupement ester, ces groupements peuvent également être protégés sous la forme de l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acètyle, le chlorure de propionyle, le chlorure

3

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d'isobutyryle et des chlorures d'acides similaires, en présence d'une amine tertiaire en tant que base. D'autres groupements protecteurs connus du groupement carboxy, comme ceux décrits par E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry», chapitre 5, seront reconnus comme appropriés. On préfère les groupements protecteurs 5 formant des groupements ester. La nature de tels groupements formant des esters n'est pas déterminante.

Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy et carboxy ne sont pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements 10 fonctionnels réactifs pendant les étapes de préparation, puis d'être éliminés à un quelconque moment ultérieur, sans qu'il y ait rupture du reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans la technique et l'utilisation de groupements protecteurs autres que ceux indiqués ci-avant est également possible. is

Des exemples des groupements Rj selon la définition précédente sont les atomes d'hydrogène et les groupements méthyle, éthyle, s-butyle, t-butyle, chlorométhyle, bromométhyle, 2-iodoéthyle, 2-fluoropropyle, phényle, 2-bromophényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, p-tolyle, o-tolyle, 4-benzyloxyphényle, 3-carbamyl- 20 phényle, 4-chloro-3-cyanophényle, 4-méthoxy-2-tolyle, 4-trifluoro-méthylphényle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-iodobenzyle, 3-méthanesulfonamidobenzyle, 3-nitrobenzyle, 3-chloro-4-benzyloxy-benzyle, 2-éthylbenzyle, phénoxyméthyle, 4-bromophénoxyméthyle, 2-méthoxyhénoxyméthyle, 4-tolyloxyméthyle, 4-chlorophénoxy- 25 méthyle, 4-carbamylphénoxyméthyle, 3-chloro-4-éthoxyphénoxy-méthyle, etc. Rj peut également être un groupement 2-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, cyclohexadiénylméthyle, carbo-méthoxy, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxy-carbonyle, t-tuboxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc. Les 30 groupements Rx préférés sont les groupements phényle, p-tolyle, benzyle et phénoxyméthyle.

On peut préparer les oxazolinoazétidinones de formule (I) à partir des 2-chloroazétidinones de formule (II) :

I /Cl RiCONH " '

Une fois formée, l'a-chloroazétidinone est facilement cyclisée en oxazolinoazétidinone correspondante et la réaction peut être effectuée par des bases modérées comme le bicarbonate de sodium.

Les oxazolinoazétidinones de la présente invention sont utiles comme intermédiaires pour la préparation des homologues oxygénés des pénicillines. Le traitement des composés de formule (I) par la tri-éthylamine dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou le chloroforme par exemple, donne les oxazolinoazétidinones, a,P-insaturées de formule:

Ri

/\

A

Cf

\

piz

•/ CHa I

COOR

que l'on peut transformer en composés de formule:

RlCONH^

n f

(il)

\

CHa

I

COOR

dans laquelle R et R, sont tels que définis précédemment, dont la préparation générale est décrite dans le brevet des EUA N° 4013653, par une réaction de déplacement nucléophile intramoléculaire. On peut cycliser la 2-ß-chloroazetidinone représentée par la formule (II), en oxazolinoazétidinones selon la présente invention, en rendement presque quantitatif, en utilisant le difluorure de plomb dans le diméthylsulfoxyde. La réaction de cyclisation est typiquement effectuée à la température ambiante, mais peut être effectuée à une température comprise entre 0 et 60° C, de préférence entre 20 et 30° C.

Le mélange réactionnel est typiquement hétérogène, car le fluorure de plomb n'a qu'une très faible solubilité dans le diméthylsulfoxyde. La cyclisation peut être effectuée en utilisant de 0,1 à 2,0 Eq molaires de difluorure de plomb pour chaque équivalent molaire de chloroazétidinone de départ. On utilise de préférence de 1 à 2 Eq molaires de fluorure de plomb pour chaque mole de chloroazétidinone. On effectue généralement la réaction en combinant des poids égaux de chloroazétidinone et de fluorure de plomb dans le diméthylsulfoxyde à la température ambiante. A la température ambiante, la réaction est terminée en environ 1 à 4 h.

On peut également préparer les oxazolinoazétidinones de la présente invention à partir des 2-p-chloroazétidinones de formule (II), en faisant réagir la 2-P-chloroazêtidinone avec le chlorure de lithium dans l'acétone pour former un mélange d'à- et P-chloroazétidinones, puis en chromatographiant le mélange sur gel de silice. L'a-chloroazétidinone se cyclise pendant la Chromatographie sur le gel de silice.

45

•

I

COOR

selon la description des brevets des EUA Nos 3948927 et 3950352 ou selon la description du brevet des EUA N° 4071512.

Exemple:

2( R)-3-Méthyl-2-[ ( lS,5R)-3-phênoxyméthyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-bicyclo-[3.2.0]-hept-2-én-6-yl]-3-buténoate de p-nitrobenzyle

CHzOCeHs

I •

/\

50

Hl I. A

I IH

Cf

\/\

CHa

I

On ajoute 3 g de fluorure de plomb à une solution de 3 g de 2R-(3ß-phönoxyacetamido-2-oxo-4ß-chloro-

azétidin-l-yl)-3-méthyl-3-buténoate de p-nitrobenzyle dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. On agite la suspension pendant 4 h à la température ambiante. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange résultant avec trois fois 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide à siccité pour obtenir une gomme incolore. Un spectre RMN du produit montre qu'il s'agit du produit cité en titre.

RMN (CDCI3) 5 1,78 (s, 3, CH3), 4,73 (s, 2, C6H5OCH2), 4,9-5,1 (m, 4), 5,26 (s, 2, CH2 de l'ester), 6,25 (d, 1, J=3,8 Hz) et 6,83-8,26 (m, 9, H aromatiques).

R

Claims

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2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement protecteur formant un groupement ester carboxylique.

2

REVENDICATIONS 1. Oxazolinoazétidinone de formule (I):

Ri

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HI

0'

fi IH

M ^

V A

CHa lactame différant des pénicillines et des céphalosporines naturelles non seulement par la nature du groupement amino constituant la chaîne latérale ou du groupement en C-3 d'une céphalosporine, mais également par la nature de l'hétéroatome du cycle (c'est-à-dire l'oxy-(I) s gène, l'azote ou même le carbone à la place du soufre). Voir par exemple le brevet des EUA N° 4138486.

On a donc besoin de nouveaux intermédiaires intéressants pour préparer ces nouveaux dérivés de ß-lactame.

En conséquence, la présente invention fournit une oxazolino-»I azétidinone de formule (I):

Ri

I «

m

I

COOR

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, et R, est a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4 ou haloalkyle en Ci-C4;

b) un groupement R6 où R6 est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo, nitro, cyano, alkyle en C4-C4, alcoxy en C]-C4, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et méthanesulfonamido;

c) un groupement de formule

R6(0)mCH2-où m vaut 1 ou 0 et R6 est tel que défini précédemment;

d) un groupement de formule

R6aCH2 —

où R6a est un groupement cyclohexadiényle, 2-furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle, ou e) un groupement de formule —COOR où R est tel que défini précédemment.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R, est un groupement phényle, p-tolyle, benzyle ou phénoxyméthyle.
4. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un dérivé de chloroazétidinone de formule (II):

Ri CONH—

H

/

.Cl

I I RHs

CHs

COOR