CH619451A5

CH619451A5 -

Info

Publication number: CH619451A5
Application number: CH477876A
Authority: CH
Inventors: Ronald G Micetich; Robert B Morin; Kenneth E Wilson
Original assignee: Connlab Holdings Ltd
Priority date: 1975-04-22
Filing date: 1976-04-14
Publication date: 1980-09-30
Also published as: BE840940A; FR2308620B1; ATA245976A; DK144676A; FI761087A; US4057540A; FR2308620A1; NL7604281A; AT347963B; CA1072564A; JPS51128956A; NO761352L; GB1523885A

Description

La présente invention concerne un procédé nouveau de préparation de nouveaux dérivés d'azétidinone, qui présentent une activité antibactérienne et qui sont d'utiles intermédiaires pour la synthèse de pénicillines modifiées et les analogues des céphalo-sporines et des pénicillines dans lesquelles le soufre est remplacé par l'oxygène et l'azote (des exemples en étant ce qu'on désigne par oxacéphalosporines et azacéphalosporines).

Conformément à la technique antérieure, des pénicillines 1 (diagramme réactionnel I), les sulfoxydes de pénicilline 6 et les anhydropénicillines 4, en particulier les composés 6-phtalimido,

(R = 00-

o subissent une ouverture du cycle électrophile, avec le chlore, le chlorure de sulfuryle et le 1-chlorobenzothiazole (dans le cas des pénicillines 1), dans un solvant approprié tel que le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène, pour donner les produits indiqués au diagramme réactionnel I. Dans le cas des pénicillines 1, le produit initial, les composés 4-chloroazétidinonesulfényle 2, formés avec un équivalent de chlore ou de chlorure de sulfuryle, sont rapidement transformés en un mélange cis-trans de composés 4-chloroazétidinone-l-isopropylidène 3, avec la triéthylamine ou avec un excès d'agent de chloruration. Deux problèmes qui sont associés à ces réactions sont la formation à la fois des deux isomères eis et trans dans les réactions en partant des pénicillines et des anhydropénicillines, et le fait que les réactions fonctionnent bien avec les composés phtalimido, mais pas aussi nettement avec les pénicillines commercialement disponibles (pénicilline V et pénicilline G).

Les sulfoxydes de pénicilline 6, par chauffage en présence de chlorure de thionyle, sont transformés en 3-chlorocéphams 10, et en 2-chlorométhylpénams 11, en passant par les chlorures d'azétidi-nonethiriranium 9, et les chlorures d'azétidinone-4-sulfényle 8. (S-Kukolja et ses collaborateurs, «J. Amer. Chem. Soc.», 94, 7169, 1972). Avec le chlorure de sulfuryle, le produit est un mélange de chlorures d'azétidinone-4-sulfinyle 7, épimère sur le soufre, qui, avec la triéthylamine, forment le sulfoxyde de 3-cépham. [S. Kukolja et ses collaborateurs, «Angew. Chem. Int.», 12,67 (1973)].

On a transformé les produits de ces réactions en pénicillines, ■en 5-épipénicillines, en 2-thiocéphams et, par des procédés à étapes multiples, en 1-oxapénams en 1-azacéphalosporines et en 1-oxacéphalosporines. On a également préparé récemment les 1-oxa-, 1-aza- et 1-méthylènecéphalosporines par un procédé de synthèse totale (à étapes multiples) et on a trouvé qu'elles étaient biologiquement actives (demande de brevet de la République fédérale allemande N° 2355209 déposée le 5 novembre 1973).

Sheehan et ses collaborateurs ont découvert [«J. Amer. Chem. Soc.», 95, 3064 (1973)] que les 4-sulfures d'azétidinone 12a et 12b (diagramme réactionnel H), par réaction avec le chlore dans le tétrachlorure de carbone, subissent une scission de chaque côté de la liaison sulfure (en fonction de la structure) pour donner la 4-chloroazétidinone 13, ou le chlorure d'azétidinone-4-sulfényle 14, respectivement, le chlorure d'azétidinone-4-sulfényle 14 étant modérément stable.

Les sulfoxydes de pénicilline 15 (diagramme réactionnel III), engendrent par chauffage les acides sulféniques réactifs respectifs, qui peuvent être piégés par des mercaptans pour former les

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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disulfures d'azétidinone asymétrique 16. Lorsqu'on chauffe les 6-thioamides ou les 6-thiocarbamates de sulfoxydes de pénicilline 15 (RCONH=RCSNH), les acides sulféniques produits subissent une réaction de piège intramoléculaire pour former les 1,2,4-di-thiazine-azétidinones 17. Les disulfures d'azétidinone asymétrique 16, en conditions contrôlées dans les solvants tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, réagissent avec le chlore, le brome ou le chlorure de sulfuryle, pour donner des rendements excellents de 3-halogéno-céphams 10, et/ou de 2-halogénométhylpénams 11, en passant par les intermédiaires 9, halogénures d'azétidinonethiriranium [T. Kamiya et ses collaborateurs, «Abrégés du 4e Congrès international de la chimie hétérocyclique» à Salt Lake City, Utah (1973), p. 97 et «Tetrahedron Letters», 3001 (1973)].

Conformément à la présente invention, on prépare de nouveaux dérivés d'azétidinone de formule générale 18A

2'-énoate) de méthyle (isomère trans) 21A, avec lequel la diméthyl-amine forme l'isomère trans 20B. Le spectre de RMN de ce composé montre qu'il est presque totalement un unique isomère trans, et ne contient que des traces de l'osomère eis.

Ces composés présentent une activité antibactérienne contre B. subtïlis, E. coli et Ps. aeruginosa. En outre, ce sont des précurseurs d'intermédiaires qui ont été utilisés lors de la préparation de ß-lactames antibiotiques et leurs analogues (S. Wolfe et ses colla-collaborateurs, «Can. J. Chem.», 50,2898,2902 (1972) et le brevet belge N° 832174) pour la préparation de 1-oxacéphams.

Exemple 1 :

2-Oxo-3-{phénoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropényl-a,-(azétidine-l-acétate de méthyle)méthyl 16:

O

II

RCONH

4>ootJw

(18 A) 20

CH3 ^COOR1

dans laquelle:

R représente un groupe alcoyle inférieur, phényle, phénoxy, phénoxyalcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, 2-thiophène-méthyle, 5-tétrazolylméthyle, R30— et R3S— où R3 représente un groupe alcoyle inférieur, phényle, phényle, phénylalcoyle inférieur;

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical sécable choisi parmi les groupes alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)-méthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, benzyle, p-halogénobenzyle, p-nitro-benzyle et p-méthoxybenzyle, benzhydryle et triméthylsilyle;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et

Y représente Cl ou Br,

en traitant un composé de formule 16

RCONH

(16)

If ^COOR1 dans laquelle R4 représente un reste benzothiazole, avec du chlorure ou du bromure de sulfuryle.

On obtient très commodément ces composés avec un rendement pratiquement quantitatif et de pureté élevée, par dissolution des disulfures d'azétidinone asymétrique 16 dans le chlorure de sulfuryle ou le bromure de sulfuryle (que l'on peut préparer in situ), qui joue à la fois le rôle de solvant et de réactif (diagramme réactionnel IV). La réaction est immédiate et fournit essentiellement le seul isomère décrit, en rendement quantitatif, dont la nature et la stéréochimie sont établies par le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) du produit dans S02C12 ou CDCI3, ou C6D6 ou l'acétone (d6) à titre de solvants.

Le composé 18A peut réagir avec la pyridine pour donner le 3S-phénoxyamido-4S-chloroazétidinone-l-(3'-chlorométhylbut-

C.00CH.

16

On chauffe au reflux pendant 6 h une solution de sulfoxyde de 6-phénoxyamidopénicillinate de méthyle (11,0 g, 30 mmol) et de 5,5 g (33 mmol) de 2-mercaptobenzothiazole dans 180 ml de dioxanne. La concentration donne 16,1 g d'un résidu dont on 30 Chromatographie une portion (13,6 g) sur 300 g de Mallinckrodt Silicar CC-7 (granulométrie: 0,074 à 0,044 mm) en utilisant des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle. L'élution avec les mélanges 4:1 et 3:2 de benzène et d'acétate d'éthyle donne 9 g de composé attendu, de pureté suffisante pour les transformations 35 ultérieures. Le composé a un spectre IR (CHCI3) de: 1780 et 1750 cm-1; spectre de RMN (CDCI3) de: 8 1,90 (s, 3H), 3,73 (S, 3H), 4,93 (S, 1H), 5,07 (large, s, 1H), 5,20 (large, s, 1H) 5,40 (q, J=5 et 8 Hz, 1H), 5,58 (d, J=5 Hz, 1H) et 6,9 à 8,1 (m).

Exemple 2:

3S-Phénoxyamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(fì-chloro-méthyl-$-chloro)butyrate de méthyle 18A

^Zà2,

60

H c ooew ;

On agite avec 1 ml de chlorure de sulfuryle purifié 70 mg de 2-oxo-3-(phénoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-« isopropénylazétidin-1-acétate de méthyle avec 1 ml de chlorure de sulfuryle distillé purifié. Il se produit une réaction immédiate: le composé se dissout en une solution jaune et un solide jaune se sépare très rapidement (probablement le disulfure de benzo-

619 451

4

thiazole). Ce solide se redissout lentement (probablement en raison de la formation de chlorure de benzothiazolesulfényle, qui constitue le sous-produit de la réaction). On concentre la solution et on redissout dans CDCI3. Le spectre de RMN de cette solution est 88,35 à 7,15 (m, C6H5 et protons de benzothiazole), 6,45 (d, J=7 Hz, —NH—), 5,9 (d, J=2 Hz) azétidinone C4—H, 5,0 (dd, azétidinone C3-H), 4,8 (s, CHCOOCH3), 4,19 (s, CH2C1), 3,85 (s, COOCH3), CH2CI

1,80 (s, ~^C1 ) qui est en accord avec la structure attribuée. CH3

Le spectre de RMN montre encore un seul isomère (protons trans-ß-lactame de la valeur J) présent. Le substituant N-l peut être évidemment constitué par les isomères érythrothréo.

Exemple 3:

3S-Phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chlorométhyl-$-chloro)butyrate de méthyle 18A

t-Oc-U Co M H

O

, 11

S 0 GfJrt

SO^ct t

>

J

c.K

U '

le 2-oxo-3-(phénylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopro-

pénylazétidin-l-acétate de benzyle, le2-oxo-3-(phénylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopro-pénylacétamido-l-acétate de triméthylsilyle, s le 2-oxo-3-(benzamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropényl-azétidin-l-acétate de trichloroéthyle, le2-oxo-3-(thién-2'-ylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-

isopropénylazétidin-1-acétate de trichloroéthyle, et le2-oxo-3-méthoxy-3-phénoxyacétamido-4-benzothiazol-2-10 yl)dithio-a-isopropénylazétidin-l-acétate de trichloroéthyle, il est possible de préparer:

le3S-phénoxyamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-

méthyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle, le 3S-phénoxyamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-15 méthyl-P-chloro)butyrate de benzyle,

le 3S-phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-1 -a-(P-chloro-

méthyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle, le 3S-phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-oc-(P-chlorométhyl-P-chloro)butyrate de benzyle, 20 le 3S-phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-méthyl-P-chloro)butyrate de triméthylsilyle, le 3S-phénylacétamido-4S-chloroazétidinone-l-oc-(p-chloro-

méthyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle, le 3S-phénylacétamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-25 méthyl-P-chloro)butyrate de benzyle,

le 3S-phénylacétamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-

méthyl-p-chloro)butyrate de triméthylsilyle, le 3S-benzamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chlorométhyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle, 30 le3S-(thién-2'-ylacétamido)-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-méthyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle, et le 3-méthoxy-3S-(phénoxyacétamido)-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chlorométhyl-P-chloro)butyrate de trichloroéthyle.

35

H -

Exemple 4 :

3S-Phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-(3'-chloro-méthylbut-2'-énoate) de méthyle (isomère trans) 21A

C 00

Une réaction similaire utilisant le 2-oxo-3-(phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidin-l-acétate de méthyle donne le titre attendu. Le spectre de RMN (S02C12) est 5 8,43 (large s, NH), 7,9 à 6,65 (m, CôHs et protons benzothiazole) 5,67 (d, J=2 Hz, Q-H), 4,7 à 4,5 (m, C3-H et CHCOOCH3), 4,27 (large, s, -CH2CO), 3,90 (s, CH2C1), 3,66 (s, COOCH3), 1,50 CH2C1

(s,-/ci également net et indique uniquement l'isomère C4

40

(18A)

4oc-H COMH

ch3

d'azétidinone par les protons trans-P-lactame provenant de la valeur J) présent.

En procédant de la même façon et en utilisant du bromure de sulfuryle formé in situ, au lieu du chlorure de sulfuryle, on obtient le 3S-phénoxyacétamido-4S-bromoazétidinone-l-a-(P-bromométhyl-p-bromo)butyrate de méthyle.

D'une façon similaire en utilisant: le2-oxo-3-(phénoxiamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-

isopropénylazétidin-l-acétate de trichloroéthyle, le2-oxo-3-(phénoxyamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-a-

isopropénylazétidin-l-acétate de benzyle, le2-oxo-3-(phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-

isopropénylazétidin-l-acétate de trichloroéthyle, le2-oxo-3-(phénoxyacétamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-a-

isopropénylazétidin-l-acétate de triméthylsilyle, le 2-oxo-3-(phénylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidin-l-acétate de trichloroéthyle,

A

S

(21 A)

CM,

COOCH,

55 On dissout dans 10 ml de pyridine, dans un bain de glace,

2 g (4,78 mmol) de 3S-phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-oc-(P-chlorométhyl-P-chlorobutyrate) de méthyle 18A. Après 5 mn, on chasse la majeure partie de la pyridine sous vide à 30 °C environ et on dissout le résidu dans du benzène. On lave la solution 60 benzénique à l'acide chlorhydrique (IN), avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau et on sèche ensuite (Na2S04). On dissout le résidû après filtration et concentration dans une quantité minimale d'éther. L'addition d'hexane précipite un solide jaunâtre (1,05 g, environ 60%) dont le spectre de RMN es (CDClj) est 52,32 (s, 3H, =C-CH3), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,30 (d, J=8 c/s, 2H, =C-CH2C1), 4,50 (s, 2H, OCHaCO), 5,00 (dd, 1H, C3-H), 6,05 (d, J=2 c/s, 1H, C*-H), 6,8 à 7,65 (m, 5H, C6H5) qui est caractéristique de 21 A. L'attribution de la stéréochimie trans est

5

619 451

provisoire et faite par comparaison des spectres de RMN avec ceux du composé 20B et de son isomère eis.

Exemple 5:

3S-Phénoxyamido-4S-chloroazétidinone-l-(3'-chlorométhylbut-2'-énoate) de méthyle (isomère trans) 21 A.

OCof^H

CH,

On dissout dans 20 ml de pyridine, en bain de glace, 4,5 g de 3S-phénoxyacétamido-4S-chloroazétidinone-l-a-(P-chloro-méthyl-P-chlorobutyrate) de méthyle, 18A. On chasse la pyridine

(sous vide), immédiatement après que la solution de 18A est terminée, en utilisant le benzène comme agent d'entraînement (durée approximative 25 mn). On dissout la gomme brune résultante dans le benzène et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique s (IN), puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, et on sèche ensuite la solution benzénique (MgSO-i). On reprend le résidu dans l'éther après filtration et concentration et on précipite avec de l'hexane (à — 60° C) pour donner 2,3 g (61% estimé) d'une poudre jaune pâle. Le spectre de RMN io (CDCls) est 8 2,32 (s, 3H, =C-CH3), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,20 (d, 2H, =C-CH2C1), 4,90 (dd, 1H, C3-H), 6,0 (d, J=2 c/s, 1H, C4—H) 6,32 (d, 1H, NH), 7,15 à 7,40 (m, 5H, CgHs) qui est en accord avec la structure attendue.

Pour transformer le composé obtenu de formule 21A en î s composé 20B, on refroidit à — 60° C le composé 21A dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 1,1 équivalent molaire de diméthylamine. Après 20 mn, la température s'est élevée à —10° C et on agite pendant 1 h. On concentre le mélange réactionnel ensuite sous vide, on dissout le résidu dans le benzène, on lave 20 rapidement la solution benzénique à l'eau, on sèche (NaîSO^ et on concentre en une gomme brune dont le spectre de RMN (CDC13) est 5 7,68 à 7,0 (m, 5H, C6H5), 5,72 et 5,0 (dd, J=2 Hz, 2H, protons trans-P-lactame), 4,20 (s, 2H, CH2CI), 4,85 (s, 3H, COOCH3), 2,99 (s, 6H, N(CH3)2), 2,33 (s, 3H, =C-CH3) est en 25 accord avec la structure attribuée et montre qu'essentiellement un isomère unique est formé.

+ XC1

[1] Pénicilline

R

[4] .Anhydropénicilline

+ Cl,

COCl4-S02Cl2

COOR1

[2] X=Cl, benzotriazole

- Ju

[5] I

0 COCl n H f

S-Cl

P

ch9

>6

CH, C00Rr

SO Cl

COOR1

619 451

Diagramme réactionnel II

[12a]

R=H, R1=CHO

H Cl

[12]

C12/CC14

[12b] R=COCF-

R1=CH20C0CF3

Diagramme réactionnel III

= S^s-Cl

(RCONH=RCSNH)

RCONH

H COOR1

[15]

RCONH

[10] H COOR1

V-s ff V

N ^

ti

Y*

H S

COOR1

2

R SH

[17]

RCONH v .S-S-R4

U

H ' 1 COOR1

[16]

ci2 » Br2

S02C12

RCONH

g £

^ CH L [9] H COOR J

RCONH

619 451

Diagramme réactionnel IV

R2 H

RCONt^J^ S-S-R4 so^

S02Br2

H ' 1 COOR

[16]

2

R Y RCONH _ = H

u r; CH,

COOR1

[ISA]

2

R^ Y

RCONH z ch2y

0

[21A]

CH,

Me2NH (X=SC1)

[20B]

COOR'

R

Claims

619 451 2 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé d'azétidinone de formule générale

RCONH

CH

COOR

dans laquelle:

R représente un groupe alcoyle inférieur, phényle, phénoxy, phényloxyalcoyle (inférieur), phénylalcoyle inférieur, 2-thiophène-méthyle, 5-tétrazolylméthyle, R30— et R3S—, où R3 représente un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur,

R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical sécable choisi parmi un groupe alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)méthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, benzyle, p-halogénobenzyle, p-nitrobenzyle et p-méthoxybenzyle, benzhydryle et triméthylsilyle,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, et Y représente un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule

S

RCONH

COOR

dans laquelle R4 représente un reste benzothiazole, avec du chlorure ou du bromure de sulfuryle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-oxo-3-(phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidin-l-acétate de méthyle avec du chlorure de sulfuryle pour former le 3S-phénoxyacétamido-4S-chloro-azétidinone-l-a-(P-chlorméthyl-P-chloro)butyrate de méthyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-oxo-3-(phénoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-a-isopropénylazétidin-l-acétate de méthyle avec du chlorure de sulfuryle pour former le 3S-phénoxyamido-4S-chloroazétidi-none-l-a-(P-chlorométhyl-P-chloro)butyrate de méthyle.

4. Procédé de préparation d'un composé de formule

2

R Y

RCONH.

CH

COOR

dans laquelle R, R1, R2 et Y ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule 18A d'après le procédé selon la revendication 1 et en ce qu'on fait réagir ce composé avec de la pyridine.