LU82121A1 - Nouveaux derives halogenes de b-lactame et leur procede de preparation - Google Patents
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Description
D. 50.969
U
8 2. λ A X-5147A
~ Λ / a GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
........!................
du .3.1....janvier . 19.8q $|||Û Monsieur le Ministre ..... de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivre : ....................................... ^¾¾ ,
Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite:.....ELI LILLY AND COMPANY » 3o7 East McCarty........................(1)
Street, à INDIANAPOLIS, Etat de Indiana, Etats-Unis d'ATaériqùs, ...rapré.sentée.....par. Mo*ÆieBrJ][a<^e™âeJtoyfisa^^.....ftg.lg.ag»afe..„en^aa^ (2) .......................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce ...trent.e-.e.t.-un.....j.aRVier.....19.Q.Q.....gu.atre .................................(3) à ......15............ ..... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouveaux dérivés halogénés de.....ft-lactame et leur procédé________________________(4> * ........de.....prip.ars.tiQn^.#................................................................L______________________________________________________________________________________________________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : voir au verso.......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de .......ï.SP..ï^N.^?.Qîtî·.?............ le ....15.....
3. la description en langue ...........française............................... de l’invention en deux exemplaires ; 4......Il............... ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...3.1.....janvier.....198o.............................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)........................brevet..........................................déposée® &Un aux Etats-Unis d'Amérique...................
le .....1er.....février... 1979...........(No.......8.,.647)...........................................................................................................................................(8) au nom de .. s....inventeurs..............................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
....3.5.,......bld.».....Royal................................................................................................................................................................................................................do> sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes * susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à . .........il....................... .......mois.
.......) II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale . et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 1980 « _j· \\ Pr. le Ministre à 15............ .... heures /^ l’Économie Nation^Je^^dés Classes Moyennes,
Cou 1/ T7? D. 5ο.969 REVENDICATION DE LA PRIORITE Χ'5147Α de la demande de brevet / /
Br/ AUX ETATS-UNIS D’AMERIQUE Du 1er FEVRIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
pour : "Nouveaux dérivés halogënés de ß-lactame et leur procédé de préparation". ‘ % * i v 1
La présente invention fournit de nouveaux halogénures de thiazoline-azétidinone-vinyle utiles dans la préparation de certains antibiotiques de type céphem.
5 Des efforts de recherche importants dans le domaine des céphalosporines antibiotiques ont produit un certain nombre de composés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte de dérivés céphem directement 10 substitués par des atomes d'halogène en position C-3. Un certain nombre de 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3.925.372, 4.064.343 et 3.962.227. Ces * composés antibiotiques puissants sont préparés par halogénation des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. Les 3-15 hydroxy-3-céphems peuvent être préparés par transposition des halogénures de thiazoline-azétidinone-vinyle de la présente invention.
Le brevet des E.U.A. N° 4.079.181 et le brevet britannique N° 1.482.493 décrivent les substances de départ 20 utilisables dans le procédé de cette invention.
On prépare les nouveaux halogénures de thiazoline-azétidinone-vinyle de formule :
R
I5 25 /\
K S
---1 1
A/-VX
30 C00R
ä partir des énols correspondants de formule : 2 i
R
I5
A
5 t " ^3 /—VS*
COOR
en utilisant de nouveaux composés d'halogénation de formule 10 générale : iv iS \Cj/-° p-Xz •—-· _ _ 3 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alKyle en C1~C4 ou alcoxy en et X est le 20 chlore ou le brome, composés d'halogénation qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule :
25 7 · · V
- •-· _ _ 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte 30 essentiellement anhydre.
On a trouvé que les phosphites de triaryle de formule : 35 Z·-—· •-· _ _ 3 - 3 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, réagissent avec des quantités équivalentes de chlore ou de brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre en donnant, 5 initialement, des produits cinétiques ayant la formule empirique : *\0>"° ρ·χ*
10 _ * * _ 3 IV
dans laquelle Z est tel que défini précédemment et X est le chlore ou le brome.
Le terme "halogène" dans la définition de Z comprend 15 le chlore, le brome et l'iode. L'expression "alkyle en C^-C^" comprend les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des groupements "alcoxy en C^-C^" types sont les groupements méthoxy, êthoxy, isopropoxy, t-butoxy et n-butoxy.
20 Le point (·) dans la formule générale représentant les produits cinétiques utilisés dans les présents procédés est utilisé simplement pour désigner que des quantités équivalentes d'halogène et de phosphite de triaryle sont combinées chimiquement d'une façon que l'on peut distinguer 25 de celle existant dans les dérivés stables au point de vue thermodynamique qui sont connus dans le domaine et qui sont typiquement représentés sans le point [par exemple (PhO)3PCl^J.
La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène décrits ici n'a pas été 30 établie de façon définitive ; cependant les données physicochimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Les expressions "composé cinétique", "complexe cinétique", complexe (composé) phosphite de triaryle/ 35 halogène", "produits cinétiques" et "composés d’halogénation cinétiques" sont utilisées de façon synonyme.
Les phosphites de triaryle permettant la préparation des composés d'halogénation cinétiques utilisés * 4 dans la présente invention comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de 5 tri (o-tolyle) , le phosphite de tri(m-bromophényle), le phosphite de tri(p-bromophényle), le phosphite de tri(p-iodo-phényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-t-butylphênyle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxyphényle), etc. On préfère le 10 phosphite de triphényle, essentiellement en raison de sa disponibilité dans le commerce.
On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu de préparation des composés d'halogénation cinétiques et pour les procédés 15 d'halogénation décrits ci-dessous. Par "solvant organique inerte", on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les composés d'halogénation sont susceptibles de réagir avec 20 les composés protoniques, de tels composés, comprenant l'eau, les alcools, les amines (autres que tertiaires), les thiols, les acides organiques et d'autres composés protoniques similaires, doivent être exclus du milieu réactionnel.
Un solvant organique aprotique essentiellement 25 anhydre est préféré. L'expression "essentiellement anhydre" telle qu’utilisée dans la présente description désigne que, bien que des solvants organiques anhydres soient généralement préférés, on peut tolérer des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le 30 commerce. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute l'eau présente dans le milieu réactionnel, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser les pertes dues à l'hydrolyse. On préfère utiliser des techniques de laboratoire 35 classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des milieux réactionnels.
Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, comprenant le ï ÿ 5 pentane, l’hexane, l'heptane, l’octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, le o-, le m- ou le p-xylène, le mésitylène, etc. ; les éthers, cycliques et acycliques comme l’éther diéthylique, l'oxyde de butyle et 5 d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxy-éthane, etc ; les esters d’acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; 10 les nitriles comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butyronitrile, etc. ; les hydrocarbures halogénés, aromatiques et aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroëthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le 1,1-15 dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlbrobutane, le chlorobenzène, le fluorobenzène, le o-, le m- ou p-chloro-toluène, le o-, m- ou p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc. ; et les composés nitrés comme le nitrométhane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc.
20 Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu pour la préparation des dérivés phosphite de triaryle/halogène cinétique ou comme milieu permettant leur utilisation dans les présents procédés d'halogénation n'est pas déterminant, cependant pour choisir le solvant le plus 25 approprié, il faut considérer les propriétés du solvant comme la polarité, son point de fusion ou d'ébullition, et la facilité de séparation des produits halogénés.
Les solvants préférés pour la préparation des produits cinétiques et pour les procédés décrits ci-dessous 30 sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les hydrocarbures halogénés.
Si on laisse reposer en solution un composé d'halogénation provenant de la réaction régulée au point de vue cinétique d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du 35 brome, il se transforme ou s'isomérise en composés correspondants thermodynamiquement stables à des vitesses variables dépendant, entre autres choses, de la nature du phosphite de triaryle, du solvant, de l'halogène et de la ‘ 6 \ température de la solution. Des données expérimentales ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle favorise la vitesse de transformation du produit cinétique en produit thermodynamique.
5 En utilisant la spectroscopie de résonance 31 magnétique nucléaire P, la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante a été déterminée comme d'environ 8 heures. On observe 10 une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphényle/brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de * transformation) pour un quelconque complexe cinétique donné décrit ici peut être modifiée par le solvant et par la présence 15 d'un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une plus courte période quand le solvant pour la préparation du complexe cinétique n'a pas été rigoureusement séché ; 1'hydracide obtenu par réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant 20 augmentera la vitesse de transformation en forme stable. Le Tableau I présente un résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique correspondants de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.
* 1 7 * - 3 — - 3 3 H O1 -mu m ----Pli! η xi m — 3
P 3 3 -H
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CU 3 m — 3 U 3 P
p o m tu PM o -P h o r-a) — oo — cm xi o m - P CTi p - n 3 ο o 3 0 3 H 0 en cm 4-) -h -vo 3,3 (U U - Qu
3 3 CM —-q* 3 eu 3Λ S
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h «0 U λ - rH xi 3 x PU λ 3 3 PU CMm O CU 0, >
Xi m 3 25- fi 3-+1-^ + p n m u — xi m ^ p Λ >iK tnK O 3 3 P Ï3 3 η ο χ; O 3 O 3 3
•Hîg-P nom - £ «Biffiu E
3 Pi en -HHir> en PU et! PU — 3 3 3 Ό o m O 3 Λ P · H -ri
Pu m cm en -u* LO o, 3 H '3 m .
Ό _ Il ïO 3 < 3 3 w m H 3 CQ -- 3 · - <, 3 en ui
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Cm—:: xj m 3 3 0Λ >1 Ή ' 0 3 — ·Η τΗ Ο XJ ^ m ι—1 3 e E o eo — U — m 3 t" K +11 o -in — en
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' -POm^LnS 3 tn ι Ό h m .. 3 œ pm 3 I P OO Pu 3 — H3 o—*0 xî 30 m > .^ cm P cm ^ CQ PU en
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•H m II H K — fi 3 co P ri 3 CU P
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CM W —en >iO tn 3 XI II
P g \ 3 n en x; χ: 3 cq P
-p S 'p iS p o cm - eu ό 1 33m 3 « p xj h h w en— en 3 eu 3 p X3 o P . · · · · f ;j eu m cm n "sr n :: :: « * 8 L’expression produit cinétique est un terme de la technique qui, quand on l'utilise par rapport à des réactions donnant deux produits ou plus, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique.
5 Si l'on arrête une telle réaction bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, la réaction est dite être régulée au point de vue cinétique car davantage du produit formé plus rapidement sera présent. Dans certains cas, comprenant la réaction des phosphites de triaryle et du 10 chlore ou du brome, la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique sont telles que le produit cinétique peut être préparé et utilisé avant qu'une quelconque quantité significative du produit cinétique ne s'équilibre ou ne s'isomérise en produit stable 15 au point de vue thermodynamique.
Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel pour l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, 20 on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps permis pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure 25 peu après sa préparation.
Typiquement, on réunit les réactifs, un phosphite de triaryle et le chlore ou le brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre ä une température inférieure à environ 30°C. Bien que les produits cinétiques se forment à 30 une température supérieure, de telles conditions favorisent la formation des produits thermodynamiques. De préférence, on prépare les composés d'halogénation à des températures dé 30°C ou en-dessous. La température de réaction minimale est évidemment déterminée par le point de congélation du solvant 35 utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ - 70 et environ 0°C.
On a trouvé que le phosphite de triaryle lui-même « 9 réagit à un certain degré avec son produit de réaction cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant effectivement la vitesse de transformation en produit dynamique correspondant. On préfère donc, mais ceci n'est pas 5 nécessaire, qu'un excès d'halogène soit maintenu dans le mélange réactionnel pendant la formation des composés d'halogénation. Ceci peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le 10 phosphite de triaryle simultanément ä une certaine quantité du solvant organique inerte à la température désirée.
L'addition simultanée des réactifs est effectuée ä une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de 15 triaryle fasse disparaître cette couleur. Ou bien, on peut éliminer un excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, ou les oléfines comprenant les alcènes, les diènes, les cycloalcènes ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un 20 alcëne en C^-Cg, Par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.
Les réactifs d'halogénation cinétiques utilisés dans le procédé de la présente invention sont stabilisés en solution par addition d'environ 10 à environ 100 % en mole 25 d'une amine tertiaire ayant un pK^ d'environ 6 à environ 10.
Si, par exemple, on ajoute environ 50 % en mole de pyridine à une solution du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène, on 31 ne peut détecter par RMN P que des traces du produit 30 d'équilibre thermodynamique, même après des périodes de temps prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée a une solution du composé de chloration fraîchement préparé, ou bien elle peut être utilisée dans le mélange réactionnel du phosphite de triaryle et de l'halogène 35 pour obtenir une solution stabilisée du produit cinétique de la présente invention.
On prépare les nouveaux halogênures de thiazolidine-azétidinone-vinyle de formule : * 10
R
ιε
1 I
/N
i-i · CH3 /—V\x x
COOR
en faisant réagir un composé de formule : 10 *s
A
---î CHa 11 15 /~“V\h
COOR
avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent de l'un des composés d'halogénation décrits précédemment de formule générale : 20 iv y P’X2 X—· _ a 25 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, et X est Cl ou Br, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30 °C, où R est un 30 groupement protecteur du groupement carboxy et est (a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en
Cl-C4 ou hal°-alkYle en Ci-C4 > (b) un groupement R g où Rg est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux groupements 35 choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluor, chlore, brome, iode, nitro, cyano, alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et méthanesulfonamido ; & 11 (c) un groupement de formule R.(O) CH0-6 m 2 dans laquelle m vaut 1 ou 0 et Rg est tel que défini précédemment ; 5 (d) un groupement de formule R. CH0- 6a 2 dans lequel Rga est un groupement cyclohexa-diényle, 2-furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle ; ou 10 (e) un groupement de formule -COOR où R est tel que défini précédemment.
Les deux types de chlorures de vinyle cis et trans (l'halogène par rapport au groupement carboxy) sont obtenus selon le présent procédé d'halogénation de thiazoline-ënol.
15 Le rapport des produits cis et trans varie de substrat à substrat. Par exemple, quand est un groupement phénoxy-méthyle, X un atome de chlore et R un groupement 4-nitro-benzyle, le rapport des chlorures de vinyle cis et trans est d'environ 1:1 ; cependant quand Rg est un groupement benzyle et 20 X un atome de chlore, l'isomère cis est le produit principal. Les isomères peuvent être séparés par des procédés chromatographiques classiques.
Des exemples des groupements R^ correspondant à la définition précédente sont l'hydrogène et les groupements 25 méthyle, éthyle, s-butyle, t-butyle, chlorométhyle, bromo-mêthyle, 2-iodoéthyle, 2-fluoropropyle, phënyle, 2-bromo-phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, p-tolyle, o-tolyle, 4-benzyloxyphényle, 3-carbamylphényle, 4-chloro-3-cyano-. phényle, 4-méthoxy-2-tolyle, 4-trifluoromêthylphënyle, benzyle, 30 4-méthoxybenzyle, 4-iodobenzyle, 3-méthanesulfonamido- benzyle, 3-nitrobenzyle, 3-chloro-4-benzyloxybenzyle, 2-êthyl-benzyle, phénoxyméthyle, 4-bromophénoxyméthyle, 2-mêthoxy-phénoxyméthyle, 4-tolyloxyméthyle, 4-chlorophénoxyméthyle, 4-carbamylphénoxyméthyle, 3-chloro-4-éthoxyphénoxyméthyle, 35 etc. Rj- peut également être un groupement 2-furylméthyle, 2-thiénylmëthyle, 3-thiénylméthyle, cyclohexadiénylméthyle, carbométhoxy, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxy-carbonyle, t-butoxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc.
12 %
Le groupement protecteur (R) du groupement acide carboxyligue peut être enlevé des halogénures de thiazoline-azétidinone-vinyle décrits précédemment par des modes opératoires classiques en donnant les nouveaux dérivés acide 5 carboxylique correspondants de formule :
R
I5 .·
10 ^ 'S - VII
M/c
COOH
15 ces composés et leurs sels de métaux alcalins présentant une activité vis-à-vis d'un certain nombre de micro—organismes, comprenant B. subtilis, Sarcina lutea, E. coli et Candida albicans, entre autres. En conséquence, ces composés sont 20 utiles dans un certain nombre d'applications antibiotiques.
Par exemple, on peut les utiliser en compositions aqueuses à des concentrations comprises entre 100 et 1000 parties par million, seuls ou avec d'autres composés antibiotiques pour détruire et inhiber la croissance de bactéries nuisibles 25 sur des équipements médicaux et dentaires par exemple et comme bactéricides dans les applications industrielles. En outre, ces composés peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres antibiotiques dans l'une quelconque d'un certain nombre d'applications pharmaceutiques. Ces 30 antibiotiques et leurs sels de métaux alcalins peuvent être utilisés pour l'utilisation humaine ou vétérinaire sous forme de capsules ou sous forme de comprimés, de poudres ou de solutions liquides, ou sous forme de suspensions ou d'élixirs. Ils peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse ou 35 intramusculaire.
On préfère que le processus d'halogénation des énols décrit précédemment soit effectué en présence d'une amine tertiaire. On utilise typiquement d'environ 1,0 à environ 1,2 13 équivalent et de préférence 1,0 équivalent d'une amine tertiaire pour chaque équivalent d'agent d'halogénation utilisé dans le processus d’halogénation. Les amines tertiaires préférées pour ce procédé sont celles ayant un pK^ 5 d'environ 1 à environ 10. Nettement préférées sont les amines tertiaires ayant un pK^ d'environ 6 à environ 10. Des exemples des amines tertiaires appropriées pour l'utilisation dans la présente invention sont les trialkylamines comme la triméthyl-amine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, l'éthyl- 10 diméthylamine, la benzyldiéthylamine, etc. ; les dialkylaryl-amines comme la dimêthylaniline, la diéthylaniline, la N,N-diéthyl-4-méthylaniline, la N-méthyl-N-éthylaniline, la N,N-dimêthyltoluidine, etc. ; les amines tertiaires cycliques et bicycliques comme la pyridine, la collidine, la quinoléine, 15 l'isoquinolâine, la 2,6-lutidine, la 2,4-lutidine, le 1,5- diazabicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-undécène-5 (DBU), la triéthylènediamine, etc. ; et les amines tertiaires polymères comme le copolymère formé du divinyl-benzène et de la vinylpyridine décrit par Hallensieben et Wurm 20 dans Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). La pyridine est l'amine tertiaire préférée.
L'expression "hydroxy protégé" se réfère aux groupements facilement éliminables formés avec un groupement hydroxy, comme les groupements formyloxy, chloroacétoxy, 25 benzyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzy]oxy, triméthylsilyloxy, phénacyloxy, t-butoxy, méthoxyméthoxy, têtrahydropyranyloxy, etc. D'autres groupements protecteurs du groupement hydroxy, comprenant ceux décrits par C.B. Reese dans Protective Groups in Organic Chemistry, supra, chapitre 3 30 sont considérés comme faisant partie de l’expression "hydroxy protégé" telle qu'utilisée ici.
L'expression "groupement protecteur du groupement acide carboxylique" désigne les groupements protecteurs couramment utilisés pour bloquer ou protéger la fonction acide 35 carboxylique pendant que l'on effectue des réactions sur d'autres sites fonctionnels du composé. Ces groupements protecteurs sont recherchés pour leur facilité de coupure par des procédés d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse en acide * 14 carboxylique correspondant. Des exemples des groupements protecteurs ester comprennent les groupements méthyle, t-butyle, benzyle, 4-mëthoxybenzyle, alcanoyloxyméthyle en C^~
Cg, 2-iodoéthyle, 4-nitrobenzyle, diphénylméthyle (benzhydryle), 5 phénacyle, 4-halophénacyle, diméthylallyle, 2,2,2-trichloro-éthyle, tri(alkyl en C^-C^) silyl'e, succinimidomêthyle, et les groupements similaires formant des groupements ester. En plus de la protection du groupement carboxy par des groupements ester, on peut également protéger ces groupements carboxy en 10 formant l'anhydride mixte, comme celui formé avec le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'iso-butyryle et des chlorures d'acide similaires en présence d’une • amine tertiaire. D'autres groupements protecteurs connus du groupement carboxy comme ceux décrits par E. Haslam dans 15 Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Chapitre 5 peuvent également être utilisés. La nature de ces groupements formant ester n'est pas déterminante.
Dans les définitions précédentes, les groupements protecteurs des groupements hydroxy, aroino et carboxy ne sont 20 pas définis de façon exhaustive. Le rôle de ces groupements est de protéger les groupements fonctionnels réactifs pendant le présent procédé puis d'être éliminés a un point ultérieur sans destruction du reste de la molécule. Un grand nombre de groupements protecteurs sont connus dans le domaine et 25 l'utilisation d'autres groupements protecteurs qui ne sont pas mentionnés de façon spécifique précédemment est également applicable aux substrats utilisés dans les procédés de la présente invention.
Les complexes phosphite de triphényle/halogène 30 (Z=H) sont les agents d'halogénation préférés dans les procédés d'halogénation de cette invention. Le complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore est nettement préféré pour les présents procédés. Pour le procédé d'halogénation des ënols, on obtient les meilleurs résultats quand on utilise 35 environ 1,1 à environ 1,2 équivalent de réactif d'halogénation par équivalent de substrat énol. Pour la combinaison procédé d'halogénation des énols/halogénation des groupements imino, on utilise pour chaque équivalent de substrat énol de ft 15 préférence environ 2,2 à environ 2,4 équivalents, et mieux encore environ 2,3 équivalents, de composés d'halogénation.
Les procédés d'halogénation de cette invention sont , de préférence effectués à une température d'environ 0°C ou 5 en-dessous. Une température de réaction d'environ - 10°C ou moins est nettement préférée. Généralement, les présents procédés ne sont pas effectués ä une température inférieure à environ - 70°C. On préfère tout particulièrement une température de réaction d'environ - 10 à environ - 70°C. On 10 notera que les présents procédés de chloration peuvent être effectués, bien que de façon non avantageuse, à des températures supérieures à 30°C et inférieures ä - 70°C. Le point de congélation du milieu réactionnel et la solubilité du substrat sont les facteurs limitants à basses températures 15 alors que la stabilité de l'agent d'halogénation instable au point de vue thermodynamique est la considération principale dans le choix de températures de réaction supérieures. Evidemment, si l'agent d'halogénation a été stabilisé en solution par une amine tertiaire comme décrit ci-dessus, 2 0 l'intervalle de température supérieure poui.· le présent procédé devient une variable moins déterminante ; des températures supérieures pourraient facilement être utilisées sans perte significative d’agent d'halogénation et sans gêne vis-à-vis du processus d'halogénation lui-même.
25 Les solvants que l'on peut utiliser sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus pour la préparation des complexes cinétiques phosphite de triaryle/halogène. Les solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques et les hydrocarbures halogënés.
30 Les thiazoline-azétidinone-ênols de départ de formule : ^ I5 /\
35 " " /Ob II
/--V\h
COOR
* 16 sont préparés par ozonolyse modérée des composés correspondants de formule :
R
I5 5 /\ .
ï 1 /» /—vv
10 COOR
décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3.705.892. Les » thiazoline-azêtidinone-énols sont décrits comme intermédiaires conduisant aux 3-hydroxycéphems dans le brevet des E.U.A. N0 15 4.079.181.
Les halogénures de thiazoline-azétidinone-vinyle provenant du procédé d'halogénation des ënols de la présente invention peuvent être isolés et purifiés par des techniques de laboratoire classiques comprenant, par exemple, 20 l'extraction, la cristallisation et la recristallisation, la trituration et la chromatographie.
Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. Il ne faut pas considérer que l'invention soit limitée par l'un quelconque de ces 25 exemples. Dans les exemples et préparations suivants, les spectres de résonance magnétique nucléaire sont abrégés en RMN. Les déplacements chimiques sont exprimés en ΰ en parties par million (ppm) et les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hz.
30 EXEMPLE 1 g-[3-Phénoxyméthyl-7-oxo“2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0 jhept- 2-ën-6-yl3-a-(1-chloroëthylidëne)acétate de 4'-nitrobenzyle A une solution de chlore dans un mélange de 16 ml de tétrachlorure de carbone et de 20 ml de dichlorure de 35 méthylène à - 10°C, on ajoute 3,14 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle à une vitesse telle que la température ne monte pas au-dessus de - 5°C jusqu'à ce que l'on atteigne un point final incolore. Après refroidissement du mélange réactionnel 17 % » à 10°C, on ajoute 2,54 g (5,41 mmoles) d1 a- [3-phénoxyméthyl-7-OXO-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a- (1-hydroxyéthylidène)acétate de 4’-nitrobenzyle. Après dissolution de la majeure partie du substrat dans le mélange réactionnel, 5 on ajoute en 50 minutes 1,45 ml (13 mmoles) de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après addition de la pyridine, on enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite à la température ambiante pendant environ 70 minutes. Après cette période, on dilue le mélange réactionnel 10 avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec deux portions de 50 ml d'HCl IN, 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de ’ chlorure de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide à siccité, ce qui donne 15 environ 1,4 g du produit cité en titre sous forme d’un mélange des isomères chlorés cis et trans. On sépare les isomères par chromatographie sur 40 g de gel de silice en utilisant comme êluant 10 % d'acétate d'éthyle dans du toluène.
Premier isomère sortant de la colonne : RMN (CDCl^) 20 δ 2,63 (s, 3), 4,65 (ABq, 2), 5,2 (s, 2), 6,01 (s, 2, H du 8" lactame), et 6,7-8,3 (H aromatiques).
Second isomère sortant de la colonne : RMN (CDC13) δ 2,16 (s, 3), 4,93 (s, 2), 5,33 (s, 2), 5,87 (s, 1, J=4 Hz), 6,1 (d large, J=4 Hz) et 6,7-8,3 (H aromatiques).
25 EXEMPLE 2-10
En suivant le mode opératoire expérimental décrit dans l'Exemple 1, on effectue les transformations suivantes en utilisant les composés de chloration obtenus à partir du phosphite de triaryle indiqué et du chlore.
30 Exemple 2. a-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroëthylidène)acétate de 4'-méthoxy-benzyle à partir de 1 ' a-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia-bicyclo[3.2.0]hept-2-èn-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 4'—méthoxybenzyle ; phosphite de triphényle.
35 Exemple 3. a-[3-mêthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroéthylidène)acétate de 4'-nitro-benzyle à partir de l'a-[3-méthyl-7-oxo*-2,6-diaza-4-thia-bicyclof 3.2.0 ]hept-2-ën-6-y 1 ]-a- ( 1-hydroxyéthy.lidène) acétate 4 S> 18 * de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de tri(4-méthoxyphënyle).
Exemple 4. a"[3-phênyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroéthylidène)acétate de t-butyle à partir de 1'a-[3-phényl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-5 hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de t-butyle ; . phosphite de tri(o-tolyle).
Exemple 5. a-[3-(4-chlorophényl)-l-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroéthylidène)acétate de benzhydryle à partir de 1'a-[3-(4-chlorophênyl)-7-oxo-2,6-10 diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-y1]-a-(1-hydroxyéthylidène) acétate de benzhydryle ; phosphite de triphényle.
Exemple 6. a-[3-(4-tolyl)-7-OXO-2,6-diaza-4-thiabicyclo- [3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroéthylidène)acétate de 2'-iodoéthyle à partir de l'a-[3-(4-tolyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-15 thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)- acétate de 2'-iodoéthyle ; phosphite de tri(4-t-butoxyphényle). Exemple 7. a-[3-cyclohexadiénylméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroêthylidène)-acétate de 4'-nitrobenzyle à partir de 1’o-[3-cyclohexa-20 diénylméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0lhept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 4'-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 8 a-[3-éthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.01-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-chloroéthylidène)acétate de benzyle ä 25 partir de l'a-[3-êthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de benzyle ; phosphite de triphényle.
Exemple 9. a-[3-(2-carbométhoxy)-7-oxo-2,6-diaza-4-thia-bicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl)-a-(1-chloroéthylidène)acétate de 30 phënacyle à partir de l’a-[3-(2-carbométhoxy)-7-oxo-2,6- diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène) acétate de phénacyle ; phosphite de triphényle.·
Exemple 10. a-[3-(2-thiénylméthyl)-l-oxo-2,6-diaza-4-thia-bicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl1-a-(1-chloroêthylidène)acétate de 35 4'-nitrobenzyle à partir de 1'a-[3-(2-thiénylmëthyl)-7-oxo- 2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-6-yl ]-a- (1-hydroxy-êthylidène)acétate de 41-nitrobenzyle ; phosphite de triphényle.
* 19 * « EXEMPLE 11
Acide g-[3-phënoxyméthy1-7-OXO-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-ën-6-yl]-g- ( l-bromoéthylidëne) acétique (A) Dans des conditions anhydres, on ajoute 1,1 ml 5 de brome à une solution de 0,5 ml de pyridine dans 70 ml de chlorure de méthylène à - 20°C. On ajoute 5,7 ml de phosphite de triphényle au mélange réactionnel jusqu'à un point final incolore. A la solution résultante, on ajoute 7,04 g d'a-[3-phénoxyméthy1-7-OXO-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]hept-2-èn-10 6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 4'-nitrobenzyle. En 30 minutes, on ajoute une solution de 1,12 ml de pyridine dans 15 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange réactionnel » se réchauffer à 0°C et on l'agite pendant environ 15 heures.
Puis on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le 15 lave successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. La chromatographie du produit brut sur gel de silice en utilisant comme éluant 15 % 20 d'acétate d'éthyle dans du toluène donne 3,2 g du composé cité en titre sous forme d'un mélange des isomères cis et trans.
RMN (CDC13) δ 2,66 (s, 3, CH3 trans vis-à-vis de COOH) ; 2,80 (s, 3, CH3 cis vis-à-vis de COOH) ; 4,58 (s, 2 CgHgOCHj) ; 5,35 (s, 2, CH2 de l'ester) ; 6,06 (m, 2, H du β-lactame) et 25 6,8-8,4 (H aromatiques).
(B) On hydrogène à 4,2 kg/cm2 pendant une demi-heure une suspension de 3 g d'un catalyseur à 5 % de palladium sur charbon dans de l'éthanol. On ajoute au catalyseur hydrogéné une solution du produit du paragraphe (A) ci-dessus 30 dans un mélange 1:1 de méthanol et de tëtrahydrofuranne. Puis on hydrogène le mélange à 4,2 kg/cm2 pendant une heure et demie. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à une huile rouge. On dissout ce produit dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec du bicarbonate de 35 sodium aqueux. On sépare la couche aqueuse et après avoir ajusté le pH à 6,8, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.
Puis on ajuste le pH de la couche aqueuse à 2,0, après quoi on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme. L'évaporation * 20 sous vide de l'extrait chloroformique donne 1,4 g du produit cité en titre.
RMN (CDCl^) δ 2,3 (s, 3, CH^ trans vis-à-vis de COOH) , 2,83 (s, 3, CH3 cis vis-à-vis de COOH), 5,0 (s, 2, CgH5OCH2), 6,04 5 (m, 2, H du ß-lactame) et 6,8-7,4 (H aromatiques).
EXEMPLE ' 12
Acide a-[2-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3.2.0 ]-hept- 2-ën-6-yl[- g- (1-bromoéthylidëne)acétique (A) On sèche à la flamme sous courant d'azote un 10 ballon à fond rond à trois tubulures de 250 ml équipé d’un agitateur magnétique, d'un bouchon à sérum, d'une tête Claisen, d'une entrée de gaz et d'un thermomètre. On introduit dans le ballon 175 ml de chlorure de méthylène sec et 3,1 ml (38,5 mmoles) de pyridine sèche et on refroidit à - 23°C. On ajoute 15 2,0 ml (38,5 mmoles) de brome et on chasse la couleur par addition goutte à goutte de phosphite de triphényle (10,1 ml, 38,5 mmoles). On ajoute en une fois le substrat, 35 mmoles d'a-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0 ]hept-2-èn-6-yl ]-cr (1-hydroxyéthylidè-ne) acétate de 4'-nitrobenzyle. Après 20 une heure à - 20°C, on réchauffe à 0°C le mélange réactionnel et on l'agite pendant 24 heures. Puis on extrait le mélange successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la 25 concentre sous vide. On chromatographie une portion de l'huile résiduelle sur une courte colonne de gel de silice et l'on obtient 1,98 g de l'ester 4-nitrobenzylique de l'acide 1-bromoéthylidène-acétique correspondant, sous forme d'un mélange d'isomères.
30 RMN (CHC13) δ 2,15 (s), 2,77 (s), 3,75 (s large), 3,87 (s large), 5,28 (s), 5,78 (d, J=3), 5,96 (s) et 6,00 (d, J=3).
(B) On introduit dans un récipient sous pression de 250 ml 2,0 g de palladium sur charbon à 5 % et 20 ml d'éthanol. On agite la suspension sous 4,2 kg/cm2 d'hydrogène 35 pendant une demi-heure. On dissout le produit du paragraphe (A) ci-dessus dans 80 ml d'un mélange 70:10 de THF et de mêthanol et on l'ajoute à la suspension de catalyseur pré-réduit. Après agitation sous pression d’hydrogène (4,2 kg/cm2) 21 « pendant une heure, on enlève le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat jusqu'à une huile et on la répartit entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 6,8 et on 5 l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Puis on amène la phase aqueuse à pH 2,2 et le produit cristallise. On recueille les cristaux sur un filtre, on les lave avec de l'eau et on les sèche sous vide, ce qui donne 814 mg (56 %) du produit cité en titre.
10 ir (KBr) 1760, 1705, 1595, 1358, 1220, 1028 et 695 cm”1.
RMN (CDClg) 6 2,00 (s), 2,62 (s), 3,81 (s), 3,83 (s), 5,87 (d, J=3), 5,96 (s), 6,05 (d, J=3) et 7,20 (s).
* EXEMPLE 13
Acide g-[3-phénoxymëthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-15 hept-2-ën-6-yl]-q-(1-chloroëthylidëne)acétique (A) On sèche à la flamme sous courant d'azote un ballon à fond rond à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un bouchon à sérum, d'un bouchon, d'une tête de Claisen, d'un tube d'entrée de gaz et d'un 20 thermomètre et on le refroidit à la température ambiante.
On fait barboter du chlore dans 100 ml de chlorure de méthylène sec à - 25°C et on titre la couleur jaune jusqu’à un point final incolore avec 7,2 ml (25 mmoles) de phosphite de triphényle. On ajoute le substrat, 9,39 g (20 mmoles) 25 d'a-[3-phênoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3.2.0]-hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 4'-nitro-benzyle, avec 5 ml de chlorure de méthylène sec pour aider le transfert. On chauffe le mélange réactionnel à - 10°C, et l'on ajoute goutte à goutte en une demi-heure dans du chlorure 30 de méthylène sec 2,02 ml (25 mmoles) de pyridine sèche. On chauffe le tout à 0°C en 35 minutes puis on le verse dans un mélange 1:1 (volume/volume) d'acide chlorhydrique 0,5 N et de chlorure de sodium saturé. On lave la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits organiques 35 réunis sur sulfate de magnésium et on les concentre ce qui donne un mélange de l'ester 4’-nitrobenzylique désiré du produit cité en titre et de phosphite de triphényle.
(B) On hydrogène l'ester 4'-nitrobenzylique du
N
22 * » chlorure de vinyle non purifie du paragraphe (A), à 4,2 kg/cm2 dans un appareil de Parr avec 9 g de 5 % de palladium sur charbon (pré-réduit) dans 200 ml d'un mélange 1:1 de méthanol et d'éthanol. On filtre le catalyseur et on concentre 5 la solution limpide résultante j.usqu'à une huile orange. On reprend l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on forme une couche avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse avec une seconde portion d'acétate d'éthyle. On ajuste à 5,8 le pH de la phase aqueuse avec de 10 l'acide chlorhydrique concentré puis on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie soigneusement la phase aqueuse à pH 2, point auquel le produit forme une huile dans la solution. On répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et sa phase aqueuse. On sépare la phase 15 organique, on la sëche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On cristallise l'huile jaune résultante . dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient le produit cité en titre.
ir (KBr) 1770, 1700, 1620, 1602, 1498, 1243, 1010 et 750 -1 20 cm RMN (DMSO-dg) 6 2,00 (s, 3), 5,02 (s large, 2), 5,95 (d, 1, J=2 Hz), 6,16 (d large, 1, J=2), 6,7-7,4 (m, 5).
Spectre de masse (El) P+ m/e = 352, 354.
Analyse calculée pour C15H13N2°4SC1 s 25 C, 51,07 ; H, 3,71 ; N, 7,94 ; S, 9,09 ; Cl, 10,05
Trouvée C, 50,85 ; H, 3,69 ; N, 7,92 ; S, -8,86 ; Cl, 10,28.
EXEMPLE 14
Acide a-[3-benzyl-7-oxo-2,6~diaza-4-thiabicycloΓ3.2.0]hept-. 2-èn-6-yl]-g-(1-chloroéthylidëne)acétique 30 (A) On sèche à la flamme sous courant d'azote un ballon à fond rond à trois tubulures de 250 ml équipé d’un agitateur magnétique, d'une tête Claisen, d’un thermomètre, d'un bouchon à entrée de gaz, et d'un bouchon à sérum puis on le refroidit â la température ambiante. On fait barboter du 35 chlore gazeux dans 50 ml de chlorure de méthylène sec à -20°C et on titre la couleur jaune avec 3,7 ml (13 mmoles) de phosphite de triphényle. On ajoute le substrat, 4,54 g (10 mmoles) d'a-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclof3.2.0]- t λ 23 hept-2-èn-6-yl]-a-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 4'-nitro-benzyle, avec 5 ml de chlorure de méthylène pour aider le transfert. Après réchauffement à - 10°C, on ajoute 1,1 ml (13 mmoles) de pyridine sèche dans 10 ml de chlorure de 5 méthylène en 10 minutes. On réchauffe le système à 0°C en 20 minutes puis on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 0,1N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide, ce qui donne une huile orange. On utilise directement ce matériau brut, dont une RMN et une analyse 10 chromatographique sur couche mince montrent qu'il contient un mélange du produit désiré et de phosphate de triphényle, dans l'élimination de l'ester décrit dans le paragraphe (B) ci-* dessous.
RMN (CDC13) <$ 1,97 (s, 3) ; 3,85 (s, 2) ; 5,25 (s, 2) ; 15 5,80 (d, 1, J=2 Hz) ; 5,98 (d large, 1, J=2 Hz).
(B) On introduit dans une bouteille sous pression d'un appareil de Parr 40 ml de méthanol et 4,0 g de palladium sur charbon à 5 %. On agite le mélange à l'équilibre avec de l'hydrogène à 4,2 kg/cm^ pendant une heure. On ajoute à la 20 suspension de catalyseur l'ester 4'-nitrobenzylique du chlorure de vinyle brut du paragraphe (A) ci-dessus et on hydrogène le mélange ä 4,2 kg/cm pendant une heure et demie. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. On dissout l'huile jaune vif résultante dans de l’acétate 25 d'éthyle et on forme une couche avec de l’eau. Après ajustement du pH à 6,6 avec de 1'hydroxyde de sodium IN, on sépare la phase organique. On ajuste le pH à 2 et un solide jaune précipite. On recueille le solide sur un filtre, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide, ce qui donne 30 2,4 g (71 %) de l'isomère cis de l'acide cité en titre.
ir (KBr) 3020, 1760, 1722, 1498, 1459, 1362, 1225, 1148, 1071 et 1027 cm**1.
RMN (DMS0-d6) δ 1,87 (s, 3) ; 3,90 (s, 2) ; 5,93 (d, 1, J=2 Hz), 6,11 (d large, 1, J=2 Hz) et 7,24 (s, 5).
Claims (24)
11 % « 24 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : R s 5 i Λ <M/C
10 I COOR-io dans laquelle X est le chlore ou le brome ; est un atome ’ d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; et 15 R5 est (a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ou halo-alkyle en C^-C^ ; (b) un groupement Rg où Rg est un groupement phënyle ou phënyle substitué par un ou deux 20 groupements choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluor, chlore, brome, iode, nitro, cyano, alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et mëthanesulfonamido ; 25 (c) un groupement de formule : yo)mCH2- dans laquelle m vaut 1 ou 0 et Rg est tel que défini précédemment ; (d) un groupement de formule
30 Rr CHn- 6a 2 dans laquelle Rga est un groupement cyclohexa-diényle, 2-furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle ; ou (e) un groupement de formule -COOR où R est tel que 35 défini précédemment ; et, quand R^q est un atome d'hydrogène, les sels de métaux alcalins des acides ainsi représentés. •\ 25 * «
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de chlore.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de brome.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que est un groupement benzyle ou phénoxyméthyle.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule : R l5 10 1 Λ <M,C 15 1 COOR caractérisé en ce qu'il consiste ä faire réagir un composé de formule :
20 R Γ /\
25. V \>H COOR avec environ 1,0 à environ 1,3 équivalent d'un composé d'halogénation de formule : 30 V7S\ IV
0 P'X2 35 qui est le produit cinétique de la réaction, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule : Ί ¥ « 26 - ’ •-· _ _ 3 5 et du chlore ou du brome, dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30°C, où dans les formules précédentes, X est le chlore ou le brome ? Z est un atome d'hydrogêne ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C4 ou 10 alcoxy en C1~C4 ; R est un groupement protecteur du groupement acide carboxylique ; et R,- est (a) un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle , en C1-C4 ou halo-alkyle en C -C4 ; (b) un groupement R g où R g est un groupement 15 phényle ou phényle substitué par un ou deux groupements choisis dans le groupe comprenant les radicaux fluor, chlore, brome, iode, nitro, cyano, alkyle en C1~C4, alcoxy en C1~C4, hydroxy protégé, carbamyle, trifluorométhyle et 20 mêthanesulfonamido ; (c) un groupement de formule R,(0) CH„-6 m 2. dans laquelle m vaut 1 ou 0 et Rg est tel que défini précédemment ; 25 (d) un groupement de formule R, CH„-6a 2 dans laquelle Rga est un groupement cyclohexa-diênyle, 2-furyle, 2-thiënyle ou 3-thiényle ; ou * 30 (e) un groupement de formule -COOR où R est tel que défini précédemment.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Rg est un groupement benzyle ou phénoxyméthyle.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en 35 ce que Z est un atome d'hydrogène, un groupement méthoxy, un groupement méthyle ou un atome de chlore.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène. * * • 27
9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X est le chlore.
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X est le brome.
11. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène, X est le chlore et Z est 1'hydrogène.
12. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X est le chlore et Z est l'hydrogène.
13. Procédé selon la revendication 5 de préparation d'un composé de formule : R . 5 15 /\ 111 I—^ ^ ; \;i COOR 20 caractérisé en ce qu'il consiste ä faire réagir un composé de formule R s 25 /\ ! ] Il î î V*N» * 3 0 C00R avec un agent de chloration de formule : “ <3> «· ” •—· _ _ 3 r -, *' h • 28 qui : (a) a un signal de résonance magnétique nucléaire 31 P dans le chlorure de méthylène à - 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique ; 5 (b) a dans le chlorure de méthylène un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes : 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 10 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible) ; (c) réagit avec l'eau en donnant de l'acide « chlorhydrique et du phosphate de triphényle ; et 15 (d) réagit avec le η-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.
14. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 5 et 13, caractérisé en ce qu'on effectue la 20 réaction en présence d'environ 1,0 à environ 1,2 équivalent d'une amine tertiaire par équivalent d'agent d'halogénation.
15. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 14, caractérisé en ce que l'amine tertiaire a un pKb d'environ 6 ä environ 10.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 15, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la pyridine.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ä 16, caractérisé en ce que la température 30 est d'environ 0° à environ - 70°C.
18. Procédé selon l'une quelconque des » revendications 5 à 17, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogëné.
19. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé d'halogénation utilisé est stabilisé par une amine tertiaire.
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