CS275604B6 - Process for preparing penicillin or cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

Intensivní výzkum v oblasti cefalosporinových antibiotik poskytl řadu klinicky významných cefalosporinovýcb sloučenin. Jedním z nedávných pokroků v této oblasti je nález cefemových sloučenin přímo substituovaných atomem halogenu v poloze 3. Řada

3-halogen-3-cefemů byla popsána Chauvettem v USA patentech č. 3 925 372, 4 064 343 a 3 962 227. Tyto účinné antibiotické sloučeniny se připravují halogenací odpovídajících 3-bydroxy-3-cefemů, Kalogenace 3-hydroxy-3-cefemů na 3-chior- a 3-brom~3-cefemy se běžně provádí reakcí 3-bydroxy-3-cefemů browačními nebo chloračními činidly včetně fosgenu, oxalylchloridu, thionylchloridu, thionylbromidu a hslogenidů fosforu, jako jsou chlorid fosfority a bromid fosfority, běžně v přítomnosti dimethylformamidu.

Rovněž tak při přípravě semisyntetickýcb penicilinových a cefalosporinovýcb antibiotik se řada chemických modifikací provádí na /^-laktamových substrátech nesoucích C-6 nebo C-7 acylaminoskupiny, které jsou za podmínek postupu stsbilní, ale nejsou výhodné pro maximální antibiotický účinek. Tak běžný postup pro přípravu převážné části pokud ne všech známých klinicky významných penicilinů a cefalosporinů je štěpení acylaminoskupiny v poloze 6 nebo 7 za vzniku odpovídajících aminosloučenin v poloze 6 nebo 7, které se pak případně reacylují, Nejpoužívanější metodou pro štěpení acylaminoskupiny penicilinu nebo cefalosporinů je ta, při které se 6-acylaminonebo 7-acylaminosloučenin8 nejprve převede na odpovídající iminohalogenid a pak na iminoetber, který kyselou bydrolysou nebo alkoholysou poskytne 6-amino- nebo 7-aminosloučeninu. Tato obecná metoda a jejich zlepšení byly popsány v řadě USA patentů včetně čísel 3 549 628, 3 575 970, 3 697 515, 3 845 043 a 3 868 368.

Řada halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin odvozených od fosforu, uhlíku a síry nebo jejich kyslíkatých kyselin je uváděna jako použitelná pro přípravu irainohalogenidových meziproduktů třístupňového postupu štěpení amidů. Jako činidla vhodná pro tvorbu iminohalogenidů byly zejména popsány: fosforyxychlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosfority, thionylchlorid, fosgen, oxalylchlorid a katecbylfosforylchlorid. laboratorní pokusy ukazují, že nejvýhodnějším činidlem pro přípravu iminohalogenidů je chlorid fosforečný.

Cefalosporinsulfoxidy jsou rovněž široce používanými meziprodukty při synthese cefalosporinovýcb antibiotik. Po skončení reakcí nebo syntetických postupů používajících eulfoxidovou formu cefalosporinů se sulfoxidová funkční skupina redukuje na cefalosporinovou molekulu v redukovaném nebo sulfidovém stavu.

Podle dosavadního stavu techniky výhodnou metodou pro redukci cefalosporinových sulfoxidů je postup popsaný ííurphyn aj. v USA patentu Č. 3 641 014. Podle této metody se cefalosporinsulfoxidy redukují

1) vodíkem na hydrogenačním katalyzátoru,

2) kationty cínatými, železnatými, měánými nebo manganatými,

3) dithioničitanem, jodidem nebo kyanoželeznatany,

4) sloučeninami trojvaznébo fosforu, *

5) halogensilany nebo

6) chlormethyleniminiumchloridy, ve kterých určitá tato redukční činidla vyžadují použití aktivátoru jako je acetylchlorid nebo chlorid fosfority. Například dithioničitan sodný se při redukcí aktivuje acetylchloridem. Jiná metoda pro redukci cefa1osporinsulfoxidů je uvedena Hatfieldem v USA patentu č. 4 044 002, kde je popsána redukce cefslosporinsulfoxidů, použitím acylbromidů v přítomnosti činidel odstraňujících brom. Nedávno Kukolja a Spry popsali redukční chloraci 3-hydroxycefemsulfoxidů použitím chloridu foeforitého, chloridu fosforečného nebo fosgenu v přítomnosti d imethylformamidu.

Nedávno byla nalezena nová skupina sloučenin neodvozených od kyslíkatých kyselin fosforu, ale od jejich srylesterů. Eylo nalezeno, že některé triarylfosfity reagují s ekvivalentními množstvími chloru nebo bromu 2a vzniku kineticky kontrolovaných produktu, které i když jsou termodynamicky nestálé, mohou se s výhodou použít při přípravě /3-laktamových sloučenin. Tyto nové triarylfosfit-halogen sloučeniny jsou nárokovány v čs. patentu č. 215 128.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I

kde _P8

R¹

R je atom síry nebo kyslíku, je atom vodíku nebo methoxyl, je atom vodíku nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující terc.butyl, benzyl,

4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzbydryl, pivaloyloxymetbyl, 2,2,2-trichlorethyl, fenacyl, 4-chlorfenacyl, ,2

R' kdí nebo je zbytek acylové skupiny odvozené z fenyloctové kyseliny, fenoxyoctové kyseliny, 2-thienyloctové kyseliny nebo benzoové kyseliny a je atom chloru nebo bromu, ;N- je skupina vybraná ze skupiny zahrnující formamidoskupinu, acetamidoskupinu, chloracetamidoskupinu, heptanoylamidoskupinu, benzamidoskupinu, 4-methylbenzamidoskupinu, fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, 4-nitrofenylacetamidoskupinu, thienylacetamidoskupinu, 2-furyl-2-methoxyirainoacetamidoskupinu,

2-formyloxy-2-fenylacetamidoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, 5-amino-5-karboxyvaleramidoskupinu nebo aminoskupinu ve formě hydrochloridu, je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

CIL nebo

0Π, kde

A je methyl, chlor, brom, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl, alkanoyloxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku,

B je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, skupina -S-CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové , části nebo

vyznačený tím, že se penicilín nebo cefalosporin obecného vzorce II

kde

R® je atom síry, sulfoxid nebo atom kyslíku,

R⁷ je atom vodíku nebo methoxyl,

R je atom vodíku nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující terc.butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, pivaloyloxymethyl,

2,2,2-trichloretbyl, fenscyl nebo 4-chlorfenacyl,

N- je skupina vybraná ze skupiny zahrnující formamidoskupinu, acetamidoí?3 skupinu, cblorscetamidoskupinu, heptanoylamidoskupinu, benzamidoskupinu,

4-methylbenzamidoskupinu, fenylacetaoidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, 4-nitrofenylacetsmidoskupinu, thiehylacetamidoskupinu, 2-furyl-2-methoxyiminoacetamidoskupinu, 2-forrayloxy-2-fenylacet» amidoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, 5-8mino-5-karboxyvaleramidoskupinu,

Y je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující

kde í/ je methyl, atom chloru, bromu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, případně chráněná bydroxyskupins, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

B je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, -S-CC-slkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo

N¹ nechá reagovat s komplexem triarylfosfit-halogen obecného vzorce III

(III) kde

X je atom chloru nebo bromu a

Z je atom vodíku, atom halogenu, alkyl a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku;

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde Y je

UCDO

Else výchozí penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II, kde Y je nechá reagovat s 1 až 1,3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

Q

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R je

C » N kde R? β X mají význam uvedený výše, g * se penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II, kde R , Y, R a R^a mají význam uvedený výše a R R^JK- znamená fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, 2-thienylacetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, nechá reagovat s 1 až 2 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III v přítomnosti 1 až 1,2 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base, vyhrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazobicyklo[5.4. ojCS 275604 B6

-undec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

M Q

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R je sír§, se výchozí penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II,

O kde R je sulfoxid, nechá reagovat s 1,0 až 1,3 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III v přítomnosti 1,0 až 3.0 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, činidla odstraňujícího halogeny, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten,

1.5-cyklooktadien, a m-dimethoxybenzen v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

Q

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R je síra a Y je

z z z z v 8 se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde R je sulfoxid a Y je

Oil nechá reagovat s 2 až 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, komplexu triaryl-fosfit-halogen obecného vzorce III v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, činidla odstraňujícího halogen, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybenzen, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 3θ °C nebo teplotě nižší.

θ

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R , Q je sira a R je

z z z kde H s X mají vyznám uvedeny výše, z 8 se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde R 2 3 z je sulfoxid, a R Slí- znamena fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu,

2-thienylacetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, nechá reagovat s 2 a 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu trifenylfosfit-halogen obecného vzorce III v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny,

7^; činidla odstraňujícího halogen, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklobexen, cyklohepten, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybenzen a 1 až 2 ekvivalentů, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, H,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazabicyklo*/5,4,Q3^Un(Jec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinyl-pyridin, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

4» 8

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R je atom síry a Y je

kde R? a X mají význam uvedený výše, se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí 8 sloučenina obecného vzorce II, kde R je sulfoxid a Y je

011 a r¥n- znamená fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, 2-thienylacetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, nechá reagovat s 3 až 5 ekvivalenty, vztaženo na ekvi valent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, komplexu triarylfosfithalogen obecného vzorce III v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, činidla odstraňujícího halogeny, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohexen, cyklohepten, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybezen, a 2 až 5 ekvivalentů, vztaženo ns ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base, vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ιί,Ν-dimethylanilin, N,H-dietbylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazabicyklo{5.4.0jundec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

Pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R^ je

kde R⁷ a X mají význam uvedený výše, a Y je nebo

X\_C1 'Br se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde Y je

011 a R²R^N- znamená fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, 2-thienylacetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, nechá reagovat s 2 až 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III v přítomnosti 1 až 1,2 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimetbylanilin, N,N-diethyl anilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazobicyklo-j5.4.Ójundec-5-en a kopo lymer divinylbenzen-vinylpyridin, v bezvodéra inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

Komplex triarylfosfit-halogen, použitý v postupu podle předloženého vynálezu je nedávno nalezená sloučenina připravená reakcí určitých triarylfosfitů s chlorem nebo bromem.

Triarylfosfity obecného vzorce II

kde

Z je atom vodíku, halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4. atomy uhlíku, reagují s ekvivalentním množstvím chloru nebo bromu bezvodém inertním organickém roz pouštědle za vzniku kineticky kontrolovaných produktů empirického vzorce I

CS 275 604 B6

kde

Z má význam uvedený výše a X je atom chloru nebo bromu.

Výraz halogen” v definici Z zahrnuje atom chloru, bromu nebo jodu. Alkyl s 1 az 4 atomy uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sek-butyl, tarc-butyl a isobutyl. Rříklady alkoxylů s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují skupiny jako je methoxyl, ethoxyl, isopropoxyl, terč. butoxyl a n-butoxyl.

Tečka (.) v obecném vzorci I značí, že kineticky kontrolované produkty použité v postupu podle předloženého vynálezu jednoduše označují, že ekvivalentní množství halogenu a triarylfosfitu se váží chemicky tím způsobem, že je možno je odlišit od termodynamicky stabilních derivátů, známých podle dosavadního stavu techniky, které se vyznačují bez tečky, například (PhO^PClg. Přesná molekulární forma triarylfosfithalogen kinetických komplexů popsaných zde nebyla dosud definitivně stanovena, avšak fyzikálně chemická data naznačují, že v kinetickém, produktu atom fosforu má určitý kationtový charakter. Výrazy zde použité jako kinetická sloučenina, kinetický komplex, triarylfosfit-halogen komplex, kineticky kontrolovaná halogenační (redukční) sloučenina a kineticky kontrolovaný produkt, jsou použity jako synonyma.

Vhodné triarylfosfity pro přípravu kineticky kontrolovaných sloučenin zahrnují trifenylfosfit, tri(p-methoxyfenyl)fosfit, tri(o-cblorfenyl)fosfit, tri(p-chlorfenyl)fosfit, tri(p-tolyl)fosfit, tri(o-totyl)fosfit, tri(m-bromfenyl)fosfit, tri(p-bromfenyl)fosfit, tri(p-jodfonyl)fosfit, trip-n-propylfenyl)fosfit, tri(p-terc-butylfenyl)fosfit, tri(m-tolyl)fosfit, tri(p-isopropoxyfenyl)fosfit apod. Trifenylfosfitu se dává přednost zejména proto, že je obchodně dostupný.

Jako prostředí pro přípravu kineticky kontrolovaných sloučenin a pro redukci a redukčně-halogenační postupy popsané níže se může použít celá řada inertních organických rozpouštědel. Pod výrazem inertní organické rozpouštědlo se rozumí organické rozpouštědlo, které za podmínek reakce 8 přípravy žádným způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produkty. Vzhledem k tomu, že halogenační sloučeniny jsou citlivé k reakci s protickými sloučeninami jako je voda, alkoholy, aminy (jiné než terciární), thioly, organické kyseliny a ostatní, nelze tyto protické sloučeniny používat pro účely reakčního prostředí.

S výhodou se dává přednost bezvodému aprotickému organickému rozpouštědlu. Výraz bezvodý jak je použit v popisu znamená, že bezvodá organická rozpouštědla jsou obec ně výhodná i když stopy vody, jako se často najdou v obchodně dostupných rozpouštědlech se tolerují. I když kinetické produkty popsané zde reagují s vodou, přítomnou v rozpouštědle, další množství reakčních činidel se snadno mohou přidat, aby se kompensovola tato ztráta způsobená hydrolysou. Je výhodné použít běžnou laboratorní techniku pro vysoušení rozpouštědel a odstranění vlhkosti z reakčních směsí.

Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jak alifatické tak aromatické, jako je pentan, hexan, heptan, oktan, cyklohexan, cyklopentan, benzen, toluen, o-, m~ nebo p-xylen, mesitylen apod; ethery cyklické a acyklické jako je dietbylether, butylethyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetboxyethan apod.; estery karboxylové kyseliny

CS 275604 36 jako je athylacetát, methylforraiát, methylacetát, amylacetát, n-butylacetát, sek-butylaeetát, metbylpropionát, methylbutyrát apod.; nitrily, jako je acetonitril, propionitril, butyronitril apod.; halogenované uhlovodíky jak aromatické tak alifatické, jako je chloroform, methylenchlorid, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, (ethylendichlorid), 1,1,2-triehlorethan, 1,l-dibrom-2-cblorethan, 2-chlorpropan, 1-cblorbutan, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, m- nebo p-chlortoluen, o-, m- nebo p-bromtoluen, dichlorbenzen apod.; nitrosloučeniny jako je nitromethan, nitroethan, 1- nebo 2-nitropropan, nitrobenzen apod.

Použití určitého organického rozpouštědla jakožto média pro přípravu kineticky kontrolovaných komplexů triarylfosfit-balogen nebo jako média pro jejich použití v postupu podle vynálezu, není rozhodující, avšak jek rozpouštěcí vlastnosti tak polarita, teplota tání nebo varu a snadnost isolace konečných produktů může ovlivnit výběr nejvhodnějších rozpouštědel.

Výhodnými rozpouštědly pro přípravu kineticky kontrolovaných produktů a pro postup podle vynálezu jsou uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky. Halogenované uhlovodíky jiné než chloroform jsou výhodnější. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid.

Jestliže se halogenovaná sloučenina připravená kineticky kontrolovanou reakcí triarylfosfitu a chloru nebo bromu nechá stát v roztoku, převede se nebo isotneruje na odpovídající termodynamickou sloučeninu různými rychlostmi, které závisí mezi jiným na typu triarylfosfitu, halogenu, rozpouštědla a teplotě roztoku. Experimentální data rovněž tak ukazují, že přítomnosti kyseliny HX nebo přebytku triarylfosfitu zvyšují rychlost konverse kinetického produktu na termodynamický produkt.

, 31 , , ,

Použitím P nukleární magnetické resonance byl stanoven poločas kineticky kontrolovaného produktu z reakce trifenylfosfitu a chloru v methylenchloridu při teplotě místnosti na asi 8 hodin. Poločas analogického trifenylfosfit-brom komplexu za stejných podmínek je asi 39 hodin. Jsk bylo uvedeno výše, pozorovaný poločas (rychlost přechodu) pro kterýkoli kinetický komplex může být ovlivněn rozpouštědlem a přítomností halogenované kyseliny (HX) nebo přebytkem triarylfosfitu. Tak například kratší poločas byl pozorován jestliže rozpouštědlo pro přípravu kinetického komplexu nebylo dostatečně suché; halogenovodíková kyselina vznikající z reakce kinetického komplexu s přítomnou vlhkostí v rozpouštědle zvyšuje rychlost konverze na stabilní formu. Tabulka I shrnuje některé vlastnosti kinetického produktu a odpovídajícího termodynamického produktu reakce trifenylfosfitu a chloru.

T a

Kinetický produkt

1. ³¹P nmr (CHgClg) - 3,7 ppm^x

2. ^1/2 = d 8 hodin při teplotě místnosti v methylenchloridu

3. IČ (CH₂C1₂) 1120-1190 (vs),

1070 (vs), 1035 (a), 1010 (vs),

990 (vs), 640 (m), 625 (ra), 580 (v;) 580 (w), 510 (s)~, 465 (w)^xx

4. Hydrolysou 3e získá HC1 a (PhO)₃?O

5. Reaguje s n-BuOH za vzniku HC1, n-BuCl a PhO^PO ^x vztaženo na ³¹P H^PO^; (+) ^xxvs = velmi silný, s = Bilný, bulka I

Í££22ájřnamický_grodukt

1. ³¹P nmr (CH₂C1₂) +22,7 ppm^x

2. stabilní při teplotě místnosti

3. IČ (CH₂C1₂) 1130-1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs),

625 (vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s)³“

4. Hydrolysou se získá mezi jiným HC1, PhOH (fenol) a (PIIO)₂PC1

5. Reaguje s n-EuOH za vzniku HC1,

PhOH (fenol), n-BuCl a (PhO)_Q- (BuO)^ POCl_c, kde a, b, c = O^a, 1, 2 nebo 3 a a+b+c = 3.

udává posun nahoru; (-) udává posun dolů m = střední, w = slabý.

Výraz kineticky kontrolovaný produkt je výraz používaní' pro reakce poskytující dva (nebo více) produktů a týká se produktu, který vzniká rychleji bez ohledu na jeho termodynamickou stabilitu. Jestliže se taková reakce zastaví včas před tím, než produkty dosáhnou termodynamické rovnováhy, říká se, že reakce je kineticky kontrolována, neboí je pak přítomno více rychleji vznikajícího produktu. V některých případech, včetně reakce triarylfosfitů s chlorem nebo bromem v inertním organickém rozpouštědle, je rychlost tvorby kinetického produktu a rychlost termodynamické rovnováhy taková, že kineticky kontrolovaný produkt se může připravit a použít dříve než signifikantní množství kineticky kontrolovaného produktu se isomerizuje na termodynamicky stabilní produkt. Pro maximální produkci a stabilitu kineticky kontrolovaného produktu se reakčni podmínky vybírají tak, aby se minimalisoval potenciál pro termodynamickou rovnováhu původního produktu reakce. Nejjednodušší podmínky pro kinetickou kontrolu se dosahují jak snižováním reakčni teploty kinetického produktu po jeho vzniku, tak snížením doby umožňující dosažení termodynamické rovnováhy, to je použitím kinetického produktu pro následující reakci ihned po jeho vzniku.

Reakce se provádí tak, že reakčni složky, triarylfosfit a chlor nebo brom se smísí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C. I když kineticky kontrolované produkty vznikají při vyšších teplotách, tyto podmínky však jsou výhodné pro rychlou isomerisaci, na termodynamicky stabilní produkty. Halogenované sloučeniny triarylfosfitů se s výhodou připravují při teplotách kolem nebo nižších než 30 °C. Minimální reakčni teploty jsou ovšem stanoveny teplotou tuhnutí použitého rozpouštědla. Nejvýhodnějsi reakčni teploty se pohybují v rozmezí od asi -70 až 0 °C.

Bylo nalezeno, že samotné triarylfosfity reagují do určité míry s kinetickým produktem triarylfosfitů s chlorem nebo bromem, což účinně zvyšuje rychlost konverse na odpovídající termodynamický produkt. Je proto výhodné, ne však nutné, jestliže se

CS 275604 35 v reakčni směsi udržuje během tvorby halogenačních sloučenin přebytek halogenu. Toto se může docílit prakticky přidáním triarylfosfitu k roztoku ekvivalntního množství halogenu nebo přidáním halogenu a triarylfosfitu současně k určitému množství organického inertního rozpouštědla při požadované teplotě. Současné přidávání reakčních činidel se provádí takovou rychlostí, že zbarvení halogenu zůstává v reakčni směsi až se poslední kapkou triarylfosfitu odstraní'zbarvení. Alternativně přebytek halogenu může odstranit použitím známých činidel odstraňujících halogeny, jako jsou acetyleny nebo olefiny včetně alkenů, dienů, cykloalkenů nebo bicykloalkenů. Výhodnými činidly odstraňujícími halogeny jsou alkeny s 2 až 6 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen nebo amylen.

Kineticky kontrolované komplexy triarylfosfithalogen, používané při postupu podle vynálezu se stabilizují v roztoku přidáním asi 10 až asi 100 molárnícb procent terciárního aminu s pK^ hodnotou asi 6 až asi 10. Jestliže se například asi 50 molárních procent pyridinu přidá k roztoku kineticky kontrolovaného produktu reakce trifenylfosfitu a chloru v methylenchloridu, jsou podle ^J P MIffi přítomna pouze stopová množství termodynamicky rovnovážného produktu i po delší době při teplotě místnosti. Terciární aminická base se může přidat k roztoku čerstvě připraveného komplexu triarylfosfit-halogen nebo se případně může použít v reakčni směsi triarylfosfitu a halogenu a připraví se tak stabilisovaný roztok kineticky kontrolovaného produktu používaného při tomto vynálezu.

Činidle odstraňující halogeny

Při průběhu redukce podle vynálezu vznikají jako vedlejší produkty chlor nebo brom (v závislosti na použitém komplexu triarylfosfit-halogen). Aby se preventivně bránilo nežádoucím vedlejším reakcím mezi halogenovými vedlejšími produkty a cefalosporinovými produkty, používá se v reakčni směsi činidlo odstraňující halogeny, které reaguje nebo deaktivuje chlor nebo brom ihned při jejich vzniku. Výraz činidlo odstraňující halogeny jak je zde 'použit v popisu podle předloženého vynálezu, se týká organických sloučenin, které snadno reagují s chlorem nebo bromem, a které nereagují s komplexem tirarylfosfit-halogen, použitým jako redukční činidlo při postupu podle vynálezu. Příklady činidel odstraňujících halogeny, které mohou být použity při postupu podle vynálezu, jsou alkeny, cykloalkeny, bocykloalkeny, dřeny, cyklodieny, bicykloalkeny, dieny, cyklodieny, bicyklodieny, alkiny nebo substituované aromatické uhlovodíky, které snadno podléhají elektrofilní substituci bromem nebo chlorem, jako jsou například monofenoly a ethery nebo estery mono- nebo polyfenolů. Příklady činidel odstraňujících halogeny jsou alkeny s 2 až 10 atomy uhlíku, jako je ethylen, propylen, 1-buten, 2-buten, isobuten, 1-penten, 2-penten, 2-methyl-l-buten,

3-methyl-l-buten, 1-hexen, 1-hepten, 1-okten, 3-methyl-l-buten, 1-hexen, 1-hepten,

1-okten a isomerní noneny apod.; cykloalkeny s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, jako je cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten a cyklookten, dieny s 4 až 8 atomy a cyklodieny s 5 až 8 atomy v kruhu, například pentadien, hexadien, heptadien, cyklopentadien, cyklohexadien, cyklooktadien, 2,3-dimethylbutadien, 1,3-isopren apod,, alkiny s 2 až 6 atomy uhlíku, jako je acetylen, mathylacetylen, ethylacetylen, dimethylacetylen,

1-pentin, 2-pentin a isomerní hexiny, 3-wethyl-l-butin, 3»3-<3imethyl-l-butin a podobné acetyleny, kde acetylenická vazba rychle adduje chlor nebo brom, (fenylacetylen byl nalezen jakožto nedostatečný pro odstraňování chloru); bicyklické nenasycené uhlovodíky, jako je camphen a pinen a ethery fenolu, substituované ethery fenolu a nižší alkanoylfenolestery obecného vzorce XVIII

(XVIII) kde je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyl a 2 až 5 atomy uhlíku,

R^ a Rg jsou na sobě nezávislé atom vodíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl 0 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

Příklady těchto derivátů jsou bydrocbinonmonomethylether, hydrochinondimethylether, anisol, fenethol, m-dimetboxybenzen, veratrol, fenylpropionát, fenylacetát, resorcinoldiacetát a podobné fenolethery a estery, které reagují snadno s chlorem nebo bromem.

Výhodnými činidly odstraňujícími halogeny jsou alkeny s 2 až 6 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen, smylen, cyklopenten nebo cyklohexen.

Vzhledem k tomu, že teoreticky alespoň 1 molární ekvivalent halogenu je produkován na každý ekvivalent sulfoxidu redukovaného postupem podle vynálezu, používá se alespoň molární ekvivalent činidla odstraňujícího halogeny při redukci cefalosporinsulfoxidu na každý ekvivalent výchozího eefalo3porinsulfoxidu. Běžně se asi 1 až asi j molární ekvivalenty činidla odstraňujícího halogeny používají na každý ekvivalent výchozího materiálu, avšak větší množství činidla odstraňujícího halogeny se může použít aniž by se ovlivnil redukční postup.

7-Acylaminocefalosporiny a 6-acylaminopeniciliny používané jako výchozí sloučeniny pro halogenační postup podle vynálezu jsou sloučeniny známé něho se mohou připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. V patentové a chemické literatuře je mnoho údajů o přípravě penicilinových a cefalosporinových sloučenin, které se mohou použít při postupu podle vynálezu. Například 3-exomethylencefamové sloučeniny jsou popsané v USA patentech č. 3 932 393, 4 052 3θ7 a 4 060 688. 2-Metbyl-3-cefemy jsou popsány v Journal of the American Chemical Society, 97, 5020 (1975) a 98, 2342 (1976) Také kniha Penicillins and Cephalosporins, E.H.Plynn, Academie Press, New York, 1972, popisuje celou řadu penicilinů a cefalosporinů a jejich přípravu.

Pokud nejsou v molekule výchozích sloučenin přítomné nechráněné aminoskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny nebo jiné protické substituenty, není pro postup podle vynálezu typ substituentů R, Rp Y a Πγ rozhodující. Při postupu podle vynálezu se modifikuje amidoskupina z

-COKŤÍ- na = N-,

ŤZ kde X je atom chloru nebo bromu. Substituenty K, Rp Ry a Y zůstávají nedotčené. Tak jak je to běžné i u jiných chemických postupů, získají se iminohalogonidové produkty nebo estery odpovídajících penicilanú nebo cefamů ve výtěžcích závisejících na typu výchozího substrátu.

OS 275604 E6

1-:

Výchozím 7-acylaminocefalO3porinem pro postup podle předloženého vynálezu může být 1-oxadetbiacefemová sloučenině obecného vzorce V

kde R, P.j a Ηγ mají význam uvedený výše a M je substituent -A nebo -CK^B, jak jsou definovány výše. Tyto jsou také známé sloučeniny nebo se mohou připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Stejně tak jako odpovídající 1-karba-dethiacefemy a l-aza-detriacefemy, které se rovněž mohou použít při postupu podle vynálezu jsou popsány v USA patentu č. 4 123 528.

Každý z výše popsaných postupů se provádí v přítomnosti terciárního aminu. Běžně se používá asi 1,0 až asi 1,2 ekvivalentů a s výhodou asi 1,0 ekvivalentů terciárního aminu na každý ekvivalent halogenačního činidla. Výhodnými terciárními aminy pro tento postup a kombinovanou enol-halogenaci a iminohalogenaci popsanou níže, jsou ty aminy, jejichž pK^ hodnota je asi 1 až asi 10. Výhodnější jsou ty terciární aminy, jejichž pKfc je asi 6 až asi 10. Příklady vhodných terciárních aminů pro použití podle vynálezu jsou trialkylaminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, ethyldimethylamin, benzyldiethylamin apod., dialkylarylaminy, jako je dimethylanilin, diethylanilin, N,N-diethyl-4-methylanilin, N-methyl-N-ethylanilin, N,N-dimethyltoluidin apod., cyklické a bicyklické terciární aminy, jako je pyridin, kolidin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, l,5-diazabicyklo{4,3,0j-nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyklo[5.4.oJundecen-5 (D3U), triethylendiamin apod., a polymerní terciární aminy jako je kopolymer vzniklý z divinylbenzenu a vinylpyridinu popsaný Hallenslebenem a Wurmem v Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Nejvýhodnějšim terciárním aminem je pyridin.

Gefalosporin sulfoxid

Postup podle vynálezu se může obecně aplikovat na redukci kteréhokoli ze známých cefalosporinsulfoxidů. Příklady cefalosporinsulfoxidů, které se mohou redukovat na odpovídající cefalosporiny jsou cefalosporinsulfoxidy obecného vzorce XII

COOR kde Rp R₂, R^, R' a Y mají význam uvedený výše.

Pokud nejsou v těchto výchozích látkách nechráněné nebo ne-enolické hydroxylové skupiny, není význam substituentů R^, Rg, Hj a Ϊ rozhodující. Skupiny Rj, R₂, Rj a Y nejsou běžně ovlivněny postupem podle vynálezu. Tak jak je to běžné i u jiných chemických postupů, závisí výtěžky cefalosporinových produktů připravených podle vynálezu na typu výchozího cefalosporinu.

Sulfoxidy použité při postupu podle vynálezu jsou popsány v USA patentech.

S ohledem na výše uvedený vzorec XII sloučeniny, kde A je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo halogenalkoxykarbonyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu jsou popsány Spryem v USA patentu č. 3 953 436. 3-hydroxy-3-cefesulfoxidy a 3-exoraethylencefamsulfoxidy jsou popsány Chauvettem v USA patentu č. 3 917 587 a Kukoljou v USA patentu Č. 4 052 387. Tyto sulfoxidy, kde A je slkansulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl- nebo substituovaná fenylsulfonyloxyskupina se připravují postupem popsaným v USA patentu č. 3 985 737. 2-methyl-3-cefemy jsou popsány v Journal of the American Chemical Society, 97. 5020 (1975) a 98, 2342 (1976). Dále Cooper popisuje obecně aplikovatelnou metodu pro syntézu cefalosporinsulfoxidů v USA patentu č. 3 647 786.

Jestliže se v postupu podle vynálezu používají cefalosporinkarboxylové kyseliny, výtěžky jsou nižší, protože kinetický komplex reaguje nejen sa sulfoxidovou částí molekuly, ale také s karboxylovou skupinou a získají se odpovídající halogenidy, které za normálních podmínek používaných pro isolaci se hydrolysují ma kyselinu. S výhodou se tedy karboxylová skupina v poloze 4 cefalosporinsulfoxidu chrání před provedením redukčního postupu. Aby se zvýšil výtěžek redukce při použití kyselin cefalosporinu, přidává se při postupu podle vynálezu další ekvivalent kinetického komplexu. Vodné zpracování reakční směsi umožňuje, že se isoluje odpovídající cefalosporinová kyselina .

Výraz chráněná aminoskupina, jak je použit ve výše popsané definici se týká aminoskupiny substituované jednou z běžně používaných skupin chránících aminoskupiny, jako je terc.butoxykarbonylskupina, benzyloxykarbonylskupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylskupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylskupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina nebo l-karbomethoxy-2-propenylskupina vzniklá s methylacetoacetátem. Jako vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou také skupiny popsané J.W. Bartoněm v Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. Kc.Omie, Ed., Plenům Press, Něv: York, N.Y., 1973» kapitola 2.

Výraz chráněná hydroskupina se týká snadno štěpitelných skupin vytvořených s hydroxylovou skupinou, jako je fornyloxyskupina, chloracetoxyskupina, benzyloxyskupina, benzhydryloxyskupina, trityloxyskupina, 4-nitrobenzyloxyskupina, trimethylsilyloxyskupina, fenacyloxyskupina, terč. butoxyskupina, raethoxymethoxyskupina, tetrahydro pyranyloxyskupina apod. Rovněž tak se mohou použít i ostatní skupiny chránící hydroxyskupiny, včetně těch popsaných C.B. Reesem v Protective Groups in Organic Chemistry, výše, kapitola 3.

Výraz skupina chránící karboxylovou kyselinu se týká chránících 9kupin běžně používaných pro blokování nebo chránění karboxylové skupiny během reakcí prováděných na jiných funkčních místech molekuly. Tyto skupiny chránící karboxylovou skupinu se snadno štěpí hydrolyticky nebo hydrogenolyticky na odpovídající karboxylové kyseliny. Příklady esterů karboxylových kyselin jsou methyl, terc-butyl, benzyl, 4-methoxýbenzyl, alkanoyloxymethyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylu, 2-jodethyl, 4-nitrobenzyl, difenylmethyl, (benzhydryl), fenacyl, 4-balogenfenacyl, domethylallyl, 2,2,2-trichlorethyl, triCC^-C^ alkyl)silyl, sukcinimidometbyl apod. Kromě esterů se pro chránění karboxylových skupin mohou také použít smíšené anhydridy, jako jsou anhydridy vzniklé reakcí a acetylchloridem, propionylcbloridem, isobutylchloridem, a obdobnými chloridy kyselin, v přítomnosti terciárního aminu. Rovněž tak se mohou použít skupiny popsané E. Kaslemem v Protective Groups in Organic Chemistry, výše, kapitola 5. Typ těchto skupin vytvářejících estery není rozhodující.

V předcházejících definicích, skupiny chránící hydroxylové, amino- a karboxylové skupiny nejsou vyčerpávajícím způsobem definovány. Funkcí těchto skupin je chránění reaktivních funkčních skupin během postupu podle předloženého vynálezu e pak jejich odštěpení, aniž by došlo k poškození zbylé části molekuly. Mnoho chránících skupin je známo a použití ostatních chránících skupin, které nejsou jmenovány výše je stejně tak aplikovatelné pro sloučeniny použité v postupech podle předloženého vynálezu.

Komplexy trifenylfosfit-halogen (Z=H) jsou výhodnými halogenačními činidly při halogenačních postupech podle vynálezu. Kinetický komplex trifenylfosfit-chlor je nejvýhodnějším pro postup podle vynálezu. Pro enol-halogenační postup se nejlepší výsledky dosáhnou, jestliže se asi 1,1 až asi 1,2 ekvivalenty halogenačního činidla použije na každý ekvivalent enolového substrátu. Pro kombinaci enol-halogenace a iminohalogenece se s výhodou používá asi 2,2 až asi 2,4 ekvivalentů a nejlépe asi 2,3 ekvivalentů halogenačních sloučenin na každý ekvivalent enol-substrátu.

Reakční podmínky;

Halogenační postupy podle předloženého vynálezu se s výhodou provádějí při teplotě asi 0 °C nebo níže. Reakční teplota asi -10 °C nebo níže je nejvýhodnější. Běžně se postup podle vynálezu neprovádí při teplotě nižší než - 70 °C. Nejlépe se reakce provádí při teplotě od asi -10 do asi -70 °C. Je třeba uvést, že chlorační postup podle vynálezu se může provádět,když ne výhodně, při teplotách nad 30 °C a pod -70 °C. Bod tuhnutí reakčního média a rozpustnost substrátu jsou limitujícími faktory při nízkých teplotách a stálost termodynamicky nestálého halogenačního činidla je hlavním činitelem při výběru vyšších reakčnícb teplot. Přitom jestliže je halogenační činidlo stabilizováno v roztoku terciárním aminem, způsobem popsaným výše, je rozmezí vyšších teplot pro postup podle vynálezu méně kritické. Vyšší teploty se mohou snadno použít bez významných ztrát halogenačního činidla a bez škod na samotný halogenační proces.

Postup při kterém dochází k tvorbě iminobalogenidu se běžně provádí při teplotě asi 30 °C nebo níže. JS výhodou se postup podle vynálezu provádí při teplotě asi 0 °C nebo níže, nejlépe při teplotě -10°C nebo níže. Běžně se postup neprovádí při teplotě nižší než asi -70 °C. Nejlépe se teplotní rozmezí pohybuje mezi asi -10 °C a asi -70 °C.

Rozumí se, že tvorba iminohalogenidu podle předloženého vynálezu se může provádět při teplotě nad 30 °C a pod -70 °C. Bod tuhnutí reakčního prostředí a rozpustnost substrátu jsou limitujícími faktory použití nízkých teplot, přičemž stabilita termodynamicky nestálého halogenačního činidla je hlavním kritériem při výběru vyšších reakčnícb teplot. Jestliže je halogenační činidlo stabilizováno v roztoku terciárním aminem jak je popsáno výše, pak rozmezí vyšších teplot je méně kritické a vyšší teploty se snadno mohou použít aniž by došlo ke ztrátám na halogenačnim činidle a škodám při samotném halogenačnim postupu.

Redukční postup podle vynálezu se provádí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle. Tato rozpouštědla jsou popsána výše v popisu komplexů triarylfosfit-balogen. Výhodnými rozpouštědly pro postup podle vynálezu jsou uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky. Halogenované uhlovodíky jiné než chloroform jaou výhodné. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid.

Postup podle vynálezu se běžně provádí při teplotách asi 30 °C nebo níže.

S výhodou se provádí při teplotě asi 10 °C nebo níže. Běžně se postup neprovádí při teplotě nižší než asi -50 °C. Nejvýhodnějším teplotním rozmezím je teplota od 0 °C do asi -30 °C.

Rozumí se, že redukce podle vynálezu se může provádět i při teplotách nad 30 °C a pod -50 °C. Limitujícím faktorem pro použití nízkých teplot se však bod tuhnutí reakčního prostředí a rozpustnost substrátu, při vyšších teplotách je omezujícím faktorem stálost termodynamicky labilního komplexu triarylfosfit-halogen a stájost vzniklého cefalosporinového produktu. V případě, že se komplex triarylfosfit-halogen stabilizuje v roztoku terciárním aminem, popsaným výše, psk vrchní rozmezí teplot při postupu podle vynálezu je méně rozhodující 8 vyšší teploty se mohou snadno použít bez významných ztrát ne redukčním činidle a bez škod při průběhu samotné redukce.

Redukční postup se běžně provádí jednoduchým přidáním cefalosporinsulfoxidu buJ v pevné formě nebo v roztoku ke směsi komplexu triarylfosfit-halogen (asi 1 až asi

1,3 molárních ekvivalentů na ekvivalent sulfoxidu) a činidlo odstraňujícího halogeny (asi 1 až asi 3 moláraí ekvivalenty na ekvivalent sulfoxidu) v inertním organickém rozpouštědle při požadované teplotě. Průběh reakce se může sledovat například chromatografií na tenké vrstvě. Redukce je běžně ukončena asi po 30 minutách až asi 2 hodinách při provádění za výhodných podmínek. Isolace a čištění jako produkty získaných cefalosporinů se provádí běžnými laboratorními technikami, včetně například extrakce, krystalisace a rekrystalisace, filtrace a rozmělňování. Cefalosporinové produkty jsou sloučeniny známé a použitelné jako antibiotika (po odštěpení chránících skupin) nebo jako meziprodukty pro přípravu jiných cefalosporinových sloučenin.

Komplexy triarylfosfit-halogen používané jako redukční činidla při postupu podle vynálezu jsou rovněž účinnými halogenačními činidly. Mohou se použít pro převedení jak enolických hydroxylových skupin na odpovídahící vinylchloridý a v přítomnosti base, nebo převedení amidoskupin na odpovídající iminohalogenidy. Vícenásobná reaktivita kinetických komplexů triarylfosfit-halogen se může využít při postupu podle vynálezu. Tak předložený vynález se také týká redukční balogenace cefalosporinsulfoxidů. Tyto další aspekty předloženého vynálezu jsou objasněny a shrnuty v reakčních schématech I až III:

Schéma I: Redukce/enol-halogenace

(XIII)

(VI).

Schéma II: Redukce/imino-halogenace

(XV)

(XIV)

Schéma III: Redukce/enol-halogenece/iminohalogenace

Ve výše uvedených vzorcích R je skupina chránící ksrboxylovou skupinu a R^, Rj, Rp R^, X a Ymají význam uvedený výše, přičemž jestliže Y je zbytek vzorce

pak A není hydroxyl. Iminohalogenidové produkty reakcí znázorněných v schématech II a III se mohou isolovat a -převést známými postupy (slkoholysou přes iminoether) na odpovídající estery obecných vzorců XX nebo XXI

COOR

V postupu redukce/enol-balogenace znázorněném v schématu I výše se 3-halogencefalo sporin připravuje reakcí 3-hydroxycefalosporinsulfoxidu s asi 2 až asi 3 ekvi valenty kinetického komplexu triarylfosfit-halogen v přítomnosti alespoň 1 molárního ekvivalentu činidla odstraňujícího halogeny v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě asi 30 °C nebo níže.

Při postupu podle schématu II výše, představujícím další postup podle vynálezu se cefalosporin iminohalogenidy připravují reakcí 7-acylaminocefalosporinsulfoxidů s esi 2 až 3 ekvivalenty kinetických komplexů triarylfosfit-halogen v přítomnosti alespoň 1 ekvivalentu činidla odstraňujícího halogeny a asi 1,0 až asi 2,0 ekvivalentů terciárního aminu v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě asi 30 °C nebo níže.

Při postupu podle schématu III představujícím výhodné provedení předloženého vynálezu se 3-halogencefalosporiniminohalogenid připravuje reakcí 7-acylamino-3-hydroxycefalosporinenefoxidu s asi 3 až asi 5 ekvivalenty komplexů triarylfosfit-halogen v přítomnosti alespoň 1 ekvivalentu činidla odstraňujícího halogeny a asi 2 až 5 ekvivalenty terciárního eminu v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě asi 30 °C nebo níže, Nejlepší výsledky při postupu podle schématu III byly pozorovány, jestliže se použije 4,4 ekvivalentů kinetického komplexu trifenylfosfit-cblor a asi 3,8 ekvivalentů pyridinu na každý ekvivalent výchozího 7-acylamino-3-hydroxycefslosporinsulfoxidu při použití methylenchloridu, jakožto rozpouštědla.

Jednostupňové postupy s více účinky podle vynálezu, znázorněné schématy I až III se provádějí v podstatě ze stejných podmínek blíže uvedených výše pro obecnou redukci cefalosporinsulfoxidů za použití komplexů triarylfosfit-halogen. S výjimkou určitých strukturních požadavků na cefalosporinsulfoxidy, požadavky na přítomnost terciárního aminu v postupech podle schéma II a III, a stechiomatrii, které jsou různé v jednotlivých postupech, jsou veškeré reakční parametry pro postupy podle schémat IažIII identické podmínkám popsaným pro základní postup podle vynálezu. To zahrnuje výše popsaná teplotní rozmezí, rozpouštědla, komplexy triarylfosfit-halogen, činidla odstraňující halogeny a jejich výhodná použití a provedení.

Cefalosporinové produkty připravené podle vynálezu se mohou isolovat a čistit běžnými laboratorními technikami včetně např. extrakce, krystalisace,rekrystaliaace a rozmělnění Vzhledem k tomu, že iminohalogenidové produkty jsou citlivé pro kysele katalysovanou alkoholyau nebo hydrolysu a na nukleofilní napadení musí se během isolace provést určitá opatření, eby se předešlo vystavení produktů podmínkám při kterých by takové reakce iminobelogenidů mohly proběhnout. Například za neutrálních podmínek, které se mohou docílit udržováním koncentrace nenukleofilního činidla odstraňujícího kyseliny, jako je propylenoxid, se roztoky iminohalogenidových produktů mohou propláchnout vodou, ’ roztokem chloridu sodného a odpařit, běžně za sníženého tlaku a získají se produkty v dostatečně čisté formě.

Vzhledem k tomu, že primární použitelnost iminohalogenidových produktů spočívá v tom, že tyto sloučeniny jsou meziprodukty odpovídajících 7-aminocefalosporinů, nechají se s výhodou iminohalogenidové produkty připravené podle vynálezu reagovat bez isolace z redukčně/halogenační reakčni směsi přímo s přebytkem alifatického alkoholu s 1 až 15 atomy uhlíku nebo lépe s >$-disubstituovaným primárním alifatickým alkoholem nebo s 1,2- nebo 1,3-diolem za vzniku odpovídajícího esteru cefemu.

Zlepšená alkoholysa cefemininohalogenidů přes iminoetherové meziprodukty použitím /O-disubstituovaných alifatických alkoholů a 1,2- nebo 1,3-áiolů za vzniku esterů cefemů je popsána v USA patentu č. 3 845 043.

Výhodnými pro iminoetherifikaci a následující alkoholysuiminohalogenidových produktů jsou /5-disubstituovanó primární alifatické alkoholy s 4 až 12 atomy uhlíku, alifatické 1,3-dioly a 3 až 15 atomy uhlíku nebo alifatické 1,2-dioly s 2 až 12 atomy uhlíku.

Vhodné /^-disubstituované primární alifatické alkoholy jsou ty sloučeniny obecného vzorce

Rx y CH0H₂QH Ry / kde Rx a Ry jsou alkylové skupiny, jako jsou A -disubstituované primární alifatické alkoholy s 4 až 12 atomy, nebo Rx a Ry dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázané, tvoří cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku. Příklady těchto alkoholů jsou isobutanol, 2-methylbutanol, 2-ethylbutanol, 2-ethylhexanol, hydroxymethyloyklopentan; hydroxymethylcyklohexan, 2-n-butyloktanol, 2-n-propylhexanol apod. Vhodné

1,2- nebo 1,3-dioly jsou sloučeniny vzorců

Re_x/Rf

HOCH-C-CHOH

Rw Rz

HOCH-CHOH a l

Rc Rd kde Rc a Rd jsou atomy vodíku nebo alkyly tak, že 1,2-dioly obsahují 2 až 12 atomů uhlíku a kde Rw a Rz jsou atomy vodíku, methyl nebo ethyl a každý ze substituentů Re a Rf jsou atomy vodíku nebo uhlovodíková část molekuly tak, že 1,3-diol obsahuje 3 až 15 atomů uhlíku. Příklady 1,2-diolů jsou 1,2-propylenglykol, 2,3-butandiol, 1,2-butandiol, 3,4-pontandiol a 3,4-hexandiol. Příklady 1,3-diolů jsou 1,3-propandiol,

1,3-butandiol, 1,3-pentandiol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 2,2-diethyl-l,3-propandiol, 2,4-pentandiol a 2,2-difenyl-l,3-propandiol. Bejvýhodnějšími alkoholy nebo dioly pro štěpení iminohalogenidových produktů podle vynálezu jsou isobutanol, 1,2-propandlol a 1,3-propandiol.

Přebytek alkoholu nebo diolu se používá pro štěpení iminohalogenidových produktů připravených postupem podle vynálezu. Množství přebytečného alkoholu nebo diolu není rozhodující. Jestliže se použijí výše zmíněné 1,2 dioly nebo 1,3-dioly, je dostatečné množství 2-3 násobný přebytek. Jestliže se použije /-disubstituovaný primární alifatický alkohol, používá se s výhodou asi 3 až 6 násobný přebytek. Samozřejmě může se také použít větší množství alkoholu nebo diolu, aniž by se tím ovliv nil průběh reakce. Často se používá 10 až 15 násobný přebytek výhodného alkoholu nebo diolu. Obecně je výhodný 3 až 15 násobný přebytek alkoholu nebo diolu. Jestliže se použijí pro štěpení iminohalogenidových produktů alifatické alkoholy odlišné od výše uvedených výhodných alkoholů, pak se tyto používají ve větším přebytku, asi v 10 až 100 násobném přebytku.

CS 275604 Βδ

Běžně se alkohol nebo diol jednoduše přidá k halogenaění směsi, ve které byl připraven iminoohlorid postupem podle vynálezu.

Alkoholysa iminohalogenidu (přes tvorbu iminoetheru) je kysele katalysovaná. Reakční směs je obvykle sama dostatečně kyselá tak, že se alkoholysa provádí přidáním alkoholu nebo diolu bez přidávání kyseliny k reakční směsi. Avšak pro zvýšení rychlosti alkoholysy a tím i rychlosti tvorby esteru cefemu se reakční směs s výhodou okyselí například tak, že po přidání alkoholu nebo diolu se přidá k reakční směsi chlorovodík. To se může jednoduše provést probubláváním chlorovodíku reakční směsí po krátkou dobu. Rovněž tak se mohou použít i jiné kyseliny, organické nebo anorganické. Běžně se alespoň 1 ekvivalent chlorovodíku přidá k reakční směsi, aby se vyvolala tvorba esteru cefemu.

Estery cefemu, získané jako produkty, se mohou isolovat často ve formě krystalických hydrochloridů jednoduše odfiltrováním krystalického produktu z reakční směsi. Nekrystalickó estery vzniklé postupem podle předloženého vynálezu se mohou isolovat z reakční směsi použitím běžných laboratorních technik. Alternativně se estery cefemů mohou nechat reagovat (acylovat) v roztoku bez isolace. Acylace esterů cefemů za použití běžně známých laboratorních postupů poskytuje estery 7-acylaminocefalosporinů, které se mohou deesterifikovat za vzniku známých antibiotickýcb sloučenin nebo se mohou použít jako meziprodukty pro další chemické modifikace.

Kombinace výše popsané.redukce/enoliminohalogenace (schéma III výše) za použití komplexu triarylfosfithalogen s následující alkoholysou vzniklého irainochloridu tvoří zlepšenou metodu přípravy esterů 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny z odpovídajícího aulfoxidu esteru 7-acylamino-3-hydroxy-3-oefem-4-karboxylové kyseliny. Podle dosavadního stavu techniky se celková třístupňová konverse provede v oddělených třech stupních, to je redukce, chlorace a štěpení postranního řetězce nebo ve dvou stupních bučí kombinací redukce a chlorace (viz OSA patent č. 3 115 643) a následujícího štěpení postranního řetězce nebo kombinací chlorace a štěpení postranního řetězce po redukci sulfoxidu, například použitím metody nárokované v OSA patentu č. 4 044 002. Nalezením postupu podle vynálezu se redukce, chlorace a štěpení může provést ve vynikajících výtěžcích v jedné reakční nádobě bez isolace meziproduktů.

Estery 3-halogencefemů jsou sloučeniny známé. Mohou se aoylovat použitím běžných acylačních technik a následující deesterifikací za vzniku známých antibiotik. Zejména významné je použití esterů cefemů jakožto meziproduktů při přípravě 7-(D-2-fenyl-2-aminoacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny relativně nového klinicky významného antibiotika.

Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se hydrocblorid esteru 7-amino-3-chlor-3-oefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce XIX

(XIX) připraví

a) reakcí esteru sulfoxidu 7-acylamino-3-hydroxy-3-oefem-4-karboxylové kyseliny a asi 4,0 až asi 5,0 ekvivalentů kineticky kontrolovaného produktu reakce ekvivalentního množství trifenylfosfitu a chloru v bezvodém inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti asi 3,5 až 4,0 ekvivalentů pyridinu a asi 1 až asi 3 ekvivalentů alkenu s 2 až 6 atomy uhlíku v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -10 °C do -30 °C,

b) přidáním asi 3 ež asi 15 ekvivalentů isobutanolu, 1,3-propandiolu nebo 1,2-propandiolu k reakění směsi po skončení tvorby 3-ohlor-3-cefemiminochloridu a

c) okyselením reakčni směs chlorovodíkem.

Nejvýhodnějším inertním organickým rozpouštědlem je methylenchlorid.

Výhodnější z ekonomických hledisek a ne nutně z důvodů reaktivity jsou substituenty v poloze 7 fenylacetamidoskupina, fenoxyaoetamidoskupina a 2-thienylacetamidoskupina. Obdobně 4-nitrobenzylskupina je výhodnou skupinou pro chránění karboxylové skupiny při postupu podle vynálezu, protože odpovídající hydrochlorid je krystalický a produkt, ester cefemu, se snadno isoluje.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které jej však žádným způsobem neomezují. V následujících příkladech je zkratka NMR použita pro spektra nukleární magnetické resonance. Spektra nukleární magnetické resonance byla získána na Varian Associates T-60.Spectrometru použitím tetramethylsilanu jakožto standardu. Chemické posuny jsou uváděny v (f-hodnotách v dílech na milion (ppm) a konstanty J jsou uvedeny v Hz (cykly za sekundu).

Příklad 1

4'-nltrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenylethyliďen)imino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát.

Do 50 ml methylenchloridu se při -15 °C zavádí plynný chlor, přičemž současně se k roztoku přikapává 3,2 ml (12,3 mmol)trifenylfosfitu. Chlor a trifenylfosfit se přidává takovou rychlostí, aby jemně žluté zbarvení chloru bylo během přidávání do reakční směsi patrné. Téměř ke konci přidávání trifenylfosfitu se přeruší zavádění chloru. Trifenylfosfit se pak přidává až žluté zbarvení reakčni směsi zmizí. Pak se přidává další chlor a zbytek trifenylfosfitu až poslední kapkou trifenylfosfitu vymizí zbarvení chloru.

K vzniklému roztoku připraveného kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor se při -15 °C přidá 4,68 g (10 mmol) 4-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a během 12 minut se přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ni methylenchloridu. Reakčni směs se míchá při -10 až -15 °C dalších 15 minut, načež se přidá 2,1 ml propylenoxidu. Chladicí lázeň se odstraní a reakění směs se míchá při -10 až -15 °C dalších 15 minut, načež teplota se nechá vystoupit na asi 0 °C. Reakčni směs se promyje 25 ml vody, vysuší se dihydrátem chloridu vápenatého, odpaří ve vakuu na sirup, který ihned krystaluje. Takto získaný produkt se rozpřáŠkuje v 25 ml diethyl etheru obsahujícího šest kapek propylenoxidu, přefiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se tak 4,58 g (94,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů, t.t. 132 až 133 °C.

NMR (CDCL₃), pyridin d-5) ď2,18 (s, 3), 3,37 (ABq, 2, J = 16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz), 5,37 (a, 2), 5,5 (d, 1, J - 5 Hz), 7,3 (s, 5, ArH), a 7,4 - 8,4 (m, 4, ArH).

Analysa pro ^C23^H2O^TI3^O5^SC1: vypočteno: C 56,35, H 4,15, N 8,65, S 6,6O,C1 7,30 nalezeno: C 56,60, H 4,25, N 8,83, S 6,49, Cl 7,07.

Příklad 2

2'«2*\ 2*- Trichlorethyl 6-(l-chlor-2-fenylethyliden)-imlno penicilanát

Roztok asi 12,3 mmol komplexu trifenylfosfit-chlor v 45 ml methylenchloridu se připraví postupem podle příkladu 1. K roztoku se při -30 °C přidá 4,66 g (10 mmol) 2^,,2*,2^z-trichlorethyl 6-fenylaoetamidopenicilanátu. Dalších 5 ml methylenchloridu se použije pro spláchnutí esteru penicilinu do reakční směsi. K vzniklému roztoku se během 20 minut přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při -20 až -30 °C po dobu asi 15 minut, načež se přidá 2,1 ml propylenoxidu, aby se rozložil chlorovodík nebo přebytek chloračního činidla v reakční směsi. Po ohřátí reakční směsi na teplotu asi 0 °C během 15 minut se roztok promyje 25 ml ledové vody a vysuší dihydrátem chloridu vápenatého. Odpařením vysušeného roztoku ve vakuu se získá 11 g oleje, který po přidání 1 ml diethyletheru vykrystaluje. Ke krystalickému produktu sa přidá dalších 25 ml diethyletheru obsahujícímu 4 kapky propylenoxidu. Po pětiminutovém míchání při teplotě místnosti se bílý krystalický produkt odfiltruje, promyje 25 ml diethyletheru a vysuší se ve vakuu za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 2,52 g sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 84 až 84,5 °C. Další podíl 1,06 g sloučeniny uvedené v nadpisu se připraví odpařením filtrátu ve vakuu, přičemž 12 g získané suspensa sa zředí 20 ml směsi ether-hexan. Celkový výtěžek 74 %.

NMR (CC1₄) <Tl,56 (a, 3), 1,68 (s, 3), 3,96 (s, 2), 4,57 (s, 1), 4,8 (s, 2),

5,3 (d, 1, J - 4 Hz), 3,93 (d, 1, J - 4 Hz) a 7,3 (s, 5).

Analysa pro ^C18^H18^N2°3^SC14 vypočteno: C 44,65, H 3,75, N 5,78, S 6,62, Cl 29,29 nalezeno: C 44,76, H 3,84, N 5,90, S 6,71, Cl 29,06

Příkled 3

4*-Nltrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenoxyethyliden)imlno-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát

Roztok asi 12,3 mmol komplexu trifenylfosfit-chlor v 45 ml methylenchloridu se připraví postupem podle příkladu 1. K tomuto roztoku se při -15 °C přidá 5,04 g (10 mmol) 4'-nitrobenzoyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi dalšími 5 ml methylenchloridu. Ihned se přikape během 15 minut roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Po dalším míchání reakční směsi 15 minut při -10 až -15 °C se přidá 2,1 ml propylenoxidu. Chladicí lázeň se odstraní a teplota směsi se nechá vystoupit během 15 minut na asi 0 °C, načež se reakční směs promyje 25 ml ledové vody, vysuší dlhydrátem chloridu vápenatého a pak odpaří ve vakuu na asi 20 g sirupu. Po přidání asi 50 ml diethyletheru k odparku produktu nevznikly žádné krystaly. Po dekantaci etheru od odparku se produkt dále suší ve vakuu a získá se 11 g hustého oleje. Tento produkt se třikrát promyje 50 ml směsi etheru a hexanu 1 : 1. Rozmělněním zbylého hustého oleje s 25 ml diethyletheru se získá krystalický produkt. Krystalický produkt se filtruje a promyje etherem, vysuší ve vakuu při teplotě místnosti a získá se 3,58 g (68,6 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zbarvených krystalků t.t. 94 a 97 °C.

NMR (CDCl-j, pyridin d-5) S 3,56 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,8 (s, 2), 5,13 (d, 1,

J = 5 Hz), 5,3 (a, 2), 5,53 (bd, 1, 1, J e 5 Hz) a 6,8 - 8,3 (m, 9).

Analysa pro ^σ22^ΗΛ^θ6³⁰¹2^! vypočteno: C 50,59, H 3,28, N 8,04, S 6,14, Cl 13,57 nalezeno: C 50,32, H 3,36, N 8,20·, S 5,92, Cl 13,57.

Příklad 4

4'-Nltrobenzyl 6-(l-chlor-2-fenoxyethyliden)iminopenicilanát

Roztok 9,71 g (20 mmol) 4*-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopenioilanátu v 75 ml methylenohloridu se vysuší 15 minut dihydrátem chloridu vápenatého. Roztok se vysuší dlhydrátem chloridu vápenatého a po přidání ke komplexu trifenylfosfit-chlor se odpaří na objem 40 ml. Postupem podle příkladu 1 se připraví roztok asi 24,3 mmol trifenylfosfit-chlor v asi 50 ml methylenohloridu při teplotě -15 až -20 °C. Roztok trifenylfosfit-chlor se ochladí na -40 °C a výše připravený roztok esteru penicilinu se přidá. Teplota reakční směsi stoupne na asi -22 °C. Během 15 minut se pak k reakční směsi při teplotě -20 až -30 °C přikape 2,02 ml (25 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu. Po 15 minutovém míchání se přidá 4,2 ml propylenoxidu (60 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C během 15 minut, rychle se promyje 50 ml ledové vody a vysuší se dihydrátem chloridu vápenatého. Vysušený roztok se filtruje a odpaří za sníženého tlaku na asi 27 g roztoku. Pak se postupně přidá 50 ml etheru a dva 20 ml objemy chloridu uhličitého, přičemž vzniklý roztok se v každém případě postupně odpaří ve vakuu na olejovitý produkt. Spektrum nukleární magnetické resonance tohoto surového produktu vykazuje, že sloučenina uvedená v nadpisu je kontaminována trlfenylfosfátem.

NMR (CDClj) J~l,33 (s, 3), 1,46 (s, 3), 4,46 (s, 1), 4,8 (s, 2), 5,2 (s, 2),

5,3 (d, 1, J » 4 Hz), 5,57 (d, 1, J _e 4 Hz) a 6,7 - 8,3 (m, 9).

Příklad 5

-Nitrobenzyl 7-(l-cblor-l-fenoxyethyliden )imino-3-acetoxy-3-cefem-4-karboxylát

Do 45 ml methylenchlorldu ochlazeného na -10 °C se zavádí plynný chlor a současně se přikapává 3,16 ml (12 mmol) trifenylfosfitu. Současné přidávání těchto reakčních složek se sleduje tak, že se udržuje mírně žluté zbarvení roztoku (přebytek chloru) během přípravy až poslední kapkou přidaného fosfitu toto žluté zbarvení roztoku zmizí. K vzniklému roztoku se přidá 5,28 g (10 mmol)-4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-acetoxy-3-cefem- 4-karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi 5 ml methylenchloridu. Pak se přikape 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 5 ml methylenohloridu během 15 minut, přičemž reakční směs se udržuje na -10 °C. Po dalším 15 minutovém míchání reakční směsi při -10 °C se přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Pak se reakční směs míchá 10 minut při 0 °C, směs se promyje 50 ml ledové vody, vysuší chloridem vápenatým a odpaří ve vakuu na olejovitý produkt. Pokusy o vykrystalování produktu z etheru selhaly. Po odpaření veškerého rozpouštědla za sníženého tlaku se přidá 25 ml chloridu uhličitého a vzniklý roztok se znovu odpaří k suchu. NMR spektrum nečištěného produktu vykazuje, že získaný produkt je iminochloridem.

NMR (CDC1₃) cT2,06 (s, 3), 3,41 (ABq, 2, J . 18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,05 (d, 1,

J = 5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,56 (bd, 1, J = 5 Hz) a 6,8 - 8,3 (m, ArH).

Příklad 6

4Nitrobenzyl 7-fl-chlor-2-(2-thienyl)ethyliden7-imino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 1 se připraví roztok asi 12 mmol komplexu trifenylfosfitchlor v 45 ml methylenchlorldu. K tomuto roztoku se při -10 °C přidá 4,74 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi dalšími 5 ml methylenohloridu. Po 5 minutách se přikape 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 5 ml methylenchlorldu během 20 až 30 minut. Reakční směs se míchá 30 minut při -10 °C, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se asi 2 hodiny. K reakční směsi se pak přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Po 10 minutách se reekční směs promyje 50 ml ledové vody, vysuší dihydrátem chloridu vápenatého a odpaří za sníženého tlaku na olejovitý produkt, který vykrystaluje přidáním směsi methylenohloridu a etheru 1 : 1. Filtrací krystalisující směsi se získá 2,03 g (41,3 %) sloučeniny uvedené v nadpiBu t.t. 129 až 132 °C. Dalších 1,95 g (39,6 %) produktu uvedeného v nadpisu se získá odpařením filtrátu z krystalisace. Celkový výtěžek 80,9 %.

NMR (CDCip cT2,16 (s, 3), 3,33 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,16 (s, 2), 5,03 (d, 1,

J = 4 Hz), 5,33 (s, 2), 5,5 (bd, 1, J » 4 Hz) a 6,8 - 8,4 (m, ArH).

Analysa pro C^H^N^O^Cl vypočteno: C 51,27, H 3,69, N 8.54, S 13,03 nalezeno: C 51,30, H 3,72, N 8,31, S 12,91

Příklad 7

4'- Nitrobenzyl 7-(«^-chlorbenzyliden)lmino-3-methyl-3-cefem-4-k8rboxylát

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví v 45 ml methylenchloridu z 3,16 ml (12 mmol) trifenylfosfitu postupem podle příkladu 1. K tomuto roztoku se při -10 °C přidá 4,14 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-benzamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu. Reakčni směs se odstraní z lázně s ledem a ihned se exotermně ohřeje na 0 °C. Po 3 minutách míchání reakční směsi počne iminochlorid krystalovat. Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs filtruje e získá se krystalický produkt, který se promyje etherem a vysuší. Získá se 2,28 g (48,3 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 175 °C.

Filtrát, získaný z výše uvedeného postupu se zředí methylenchloridem a postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší dihydrátem chloridu vápenatého. Odpařením vysušeného roztoku ve vakuu se získá olej, který se rozmělní v diethyletheru a získá se druhý podíl krystalů sloučeniny uvedené v nadpisu, které se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Získá se dalších 1,72 g (36,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek 84,7

NMR (CDC1₃) cf 2,20 (s, 3), 3,43 (ABq, 2, J = 18 Hz), 5,15 (d, 1, J = 5 Hz),

5,37 (s, 2), 5,75 (d, 1, J - 5 Hz) a 7,2 - 8,4 (m, ArH).

Analysa pro CggH^gN^OjSCl vypočteno: C 55,99, H 3,84, W 8,90, S 6,79,Cl 7,51 nalezeno: C 56,16, H 4,06, K 9,00, S 6,54, Cl 7,67

Příklad 8 '-Hitrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenoxyethyliden)imino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví postupem podle příkladu 1 v 45 ml metbylenchloridu z 3,95 ml (15 mmol) trifenylfosfitu a chloru. K tomuto roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamino-3-methyl-3-cefem-4karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi 5 ml metbylenchloridu. Pak se do reakční směsi při -10 °C přikape během 30 minut 1,3 ml (15,6 mmol) pyridinu v 8 ml metbylenchloridu. Reakční směs se pak odstraní z ledové lázně a míchá se 30 minut, načež se přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Po 10 minutách se reakční směs promyje 50 ml ledové vody, vysuší se dihydrátem chloridu vápenatého a odpaří se ve vakuu na olej, který vykrystaluje přidáním 50 ml diethyletheru. Filtrací se získá 3,44 g (68,6 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 110 až 111 °C,

BMR (CDClp pyridin d-5) ď 2,16 (s, 3), 3,26 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,83 (s, 2), 5,01 (d, 1, J = 5 Hz), 5,28 (s, 2), 5,52 (bd, 1, J = 5 Hz), a 6,7 - 8,2 (m, ArH).

Příklad 9

4'-Nitrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenoxyethyliden)-lmlno-3-methylenoefam-4-karboxylát/4'-nltrobenzyl 7-amino-3-methylencefam-4-karboxylát hydrochlorid

Postupem podle příkladu 1 se připraví roztok asi 12,3 mmol komplexu trifenylfosfit-chlor. K tomuto roztoku ee přidá 4,84 g (10 mmol) 4'-nltrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu a během 15 minut se přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Reakčni směs se míchá asi 15 minut při -10 až -15 °C, neČež se přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Po 15 minutách se reakčni aměs rychle promyje 25 ml ledové vody, vysuší se dihydrátem chloridu vápenatého po dobu 5 minut a odpařením ve vakuu se získá 11 g hustého oleje, který se rozpustí v 25 ml chloridu uhličitého. NMR spektrum produktu získaného odpařením,chloridu uhličitého vykazuje, že produktem je miminochlorid uvedený v nadpisu znečištěný pouze malým množstvím trifenylfosfátu.

NMR (CC1₄) J3,4 (ABq, 2), 4,87 (s, 2), 5,30 (m, 3), 5,45 (s, 2) a 6,7 - 8,4 (m, ArH).

Nečištěný iminochlorid se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a zpracuje se s 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu a plynným chlorovodíkem. Teplota reakčni směsi vzroste od asi 20 do asi 30 °C, načež se krystalující směs ponoří do chladicí lázně. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se produkt odfiltruje, promyje a vysušením se získá 3,58 g (92,7 %) téměř bílých krystalů 4'-nltrobenzyl 7-araino-3-methylencefam-4-karboxylát hydrochloridu, t.t. 180 až 181 °C.

NMR (DMSO d-6) <f 3,67 (ba, 2), 5,0 (d, 1, J = 5 Hz), 5,35 - 5,53 (m, 6) a 7,6 - 8,4 (m, ArH).

Příklad 10

4'-Nltrobenzyl 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid

K roztoku 4,1 mol isobutanolu (44 mmol) v 40 ml methylenchloridu se při 25 °C přidá 2,89 g (8 mmol) 4'-nltrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenylethyliden)imino-3-methyl-3-cefam-4-karboxylátu připraveného v příkladu 1. Vzniklý roztok se zpracuje plynným chlorovodíkem mírnou rychlostí zaváděný po dobu 1 minuty a 15 sekund. Hydrochlorid esteru cefemové sloučeniny počne krystalovat ve formě želatinosní pevné látky, která brzy krystaluje a naplní roztok ve formě pasty. Protože míchání je pak neúčinné, reakčni směs se zředí dalšími 40 ml methylenchloridu. Vzniklá zředěná reakčni aměs po alkoholyse se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a získá se 2,52 g (81,6 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t.t. 183,5 °C. Filtrát se pak zpracuje plynným chlorovodíkem a získá sa dalších 0,47 g sloučeniny uvedené v nadpisu, t.t. 183,5 °C. Spojené výtěžky pro alkoholysu jsou 96,8 %.

NMR (MÍSO d-6) cf 2,21 (s, 3), 3,65 (ABq, 2, J = 16 Hz), 5,18 (q, 2, J = 4 Hz, /J-laktam H), 5,41 (s, 2) a 7,6 - 8,4 (m, ArH).

Přiklad 11

4'-NItrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid (A) Z 4^z-Nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem~4-karboxylátu.

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním chloru roztokem 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenchloridu při -15 °C. K tomuto roztoku se přidá 5,02 g (10 mmol) 4^z-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefeni-4-karboxylátu a 0,85 ml (11,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -15 až -10 °C, načež se přidá 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanolu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin. Hydrochlorid esteru cefemu počne krystalovat během asi 15 minut, načež se odfiltruje, promyje methylenchloridem a vysuší. Celkem se získá 3,55 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů t.t. 189 °C (rozkl.).

(B) Z 4'-nitrobenzyl 7-heptanoyl-amido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.

Postup popsaný v odstavci A se opakuje za použití 4,61 g (10 mmol) 4'-nitrobenzoyl 7-heptanoylamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu jako výchozí sloučeniny. Získá se 6,32 gramů (93,8 %) hydrochloridu cefemeBteru ve formě bílých krystalů t.t.

188,5 °C (rozkl.).

(C) Z 4^z-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v tetrahydrofuranu

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním chloru roztokem 11 mmol trifenylfosfitu v tetrahydrofuranu při -10 °C. K roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4^z-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu. Pak se přidá 0,95 ml (11 mmol) pyridinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -10 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě další 2 hodiny. Pak se přidá 6,0 ml (65 mmol) isobutanolu. Po 2 hodinách se reakční směs přefiltruje. Hydrochlorid esteru cefemu se promyje tetrahydrofuranem a vysuší. Celkový výtěžek 3,03 g (78,5 %) t.t. 151 až 153 °C (rozkl.).

(D) Z 4^z-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamldo-3-reethyl-3-cefem-4-karboxylátu v acetonitrilu

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním chloru roztokem asi 11 mmol trifenylfosfitu v 45 ml acetonitrilu při -10 °C. K tomuto roztoku se přidá asi 4,84 g (10 mmol) 4^z-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylétu a pak 0,95 ml (11 mmol) pyridinu při -10 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při -10 °C, načež se lázeň s ledem odstraní. Po dalších 2 hodinách se k reakční směsi přidá 6,0 ml (65 mmol) isobutanolu. Naočkováním produkt krystaluje a po jednohodinovém míchání se odfiltruje, promyje acetonitrilem a vysuší. Celkový výtěžek 2,55 g (66,1 %) t.t. 184 °C (rozkl.).

(E) Z 4^-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamldo-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu v ethylscetátu.

Provede se postup popsaný v odstavci D kromě toho, že se jako rozpouštědlo pro komplex trifenylfosfit-chlor a pro štěpicí postup použije etbylacetát. Celkový výtěžek 2,48 gramů (64,2 %), t.t. 177 až 179 °C (rozkl.).

(F) Z 4'-nitrobenzyl 7-feuoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu použitím komplexu tri-o-tolylfosfit-chlor.

Roztok komplexu tri-o-tolylfosfit-chlor se připraví následujícím způsobem:

3,91 g (11 mmol) tri-o-tolylfosfitu se přidá k 45 ml methylenchloridu a v atmosféře dusíku se ochladí na -10 °C. Roztokem se probublává plynný chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení. Pak se přidá 0,5 mmol tri-o-tolylfosfitu, aby se odstranilo žluté zbarvení. K roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4^z-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu. Reakčni směs se vyjme z chladidí lázně, míchá se 90 minut,; načeš se přidá 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu, Během 5 minut počne produkt krystalovat, načež se do reakčni směsi zavádí plynný chlorovodík. Po 90 minutách se reakčni směs přefiltruje, produkt se promyje 25 ml methylenchloridu a vysuší za sníženého tlaku. Celkový výtěžek 3,46 g (89,6 %) t.t. 184 °C (rozkl.).

(G) Z 4^x-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamiďo-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu použitím kopolymeru divinylbenzenvinylpyridin jako base.

Roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví v 50 ml methylenchloridu při -10 °C nejprve probubláváním chloru roztokem a pak přikapáním trifenylfosfitu takovou rychlostí, že vždy je zachováno žluté zbarvení chloru. Po skončení přidávání trifenylfosfitu se přeruší přidávání chloru. Pak se přidá takové množství trifenylfosfitu až se roztok odbarví. Celkem se použije 3,0 ml (11,4 mmol) trifenylfosfitu. K tomtuto roztoku se přidá 5,0 g (10,3 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a pak ihned 5,0 g kopolymeru divinylbenzenvinylpyridin. Reakčni směs se vyjme z chladicí lázně a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Polymer se pak odfiltruje a promyje asi 20 ml methylenchloridu. Filtrát se zpracuje asi 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanolu. Roztokem se pak 2 minuty probublává plyny chlorovodík. Jako produkt získaný hydrochlorid cefemu počne krystalovat asi po 3 minutách a po jedné hodině se odfiltruje, promyje methylenchloridem a vysuší. Celkem se získá 2,98 g (75 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 183 °C (rozkl.).

(H) Z 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaeetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu použitím komplexu tri(p-methoxyfenyl)fosfit-chlor.

Roztok komplexu tri(p-methoxyfenyl)fosfit-chlor se připraví následujícím způsobem: 4,6 g (11,5 mmol) tri(p-methoxyfenyl)fosfitu v asi 5 ml methylenchloridu se přikape k 45 ml methylenchloridu při teplotě -10 až -20 °C a současně se přidává chlor až do odbarvení. Po skončení přidávání veškerého fosfitu se přidá další chlor, aby se získalo jemné žluté zbarvení, které se rychle odbarví bez přidání dalšího fosfitu.

K vzniklému roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, spláchne se do reakční směsi 5 ml methylenchloridu. Pak se během 15 minut přikape roztok 1,01 ml pyridinu (12,5 mmol) v 4 ml methylenchloridu. Reakční směs se pak míchá 15 minut při -10 °C a k reakční směsi se přidá 5,1 ml isobutanolu (55 mmol). Reakční směsí se probublává plynný chlorovodík a krátce potom se chladicí lázeň odejme. Po 2 hodinách při teplotě místnosti ee reakční směs filtruje a získá se 0,89 g (23 %) hydrochloridu esteru cefemové sloučeniny, t.t. 173 až 174 °C.

(I) Z 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-metbyl-3-cefem-4-karboxylátu použitím triethylaminu jako base.

Roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví současným přidáváním plynného chloru s 3»l6 ml (12 mmol)trifenylfosfitu k 45 ml methylenchloridu při teplotě -10 °C. Během přípravy se udržuje slabé žluté zbarvení roztoku. Dalším přidáním 0,5 mmol trifenylfosfitu se odstraní žluté zbarvení chloru, K vzniklému roztoku se přidá 4,84 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do směsi 5 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se během 15 minut přidá 1,8 ml (13 mmol) triethylaminu v 8 ml methylenchloridu. Po 15 minutách míchání reakční směsi při -10 °C se chladicí lázeň odstraní a k reakční směsi se přidá

5,1 ml (55 mmol) isobutanolu. Pak se do reakční směsi zavádí plynný chlorovodík po dobu 3 minut. Reakční směs se naočkuje a nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a získá se 1,28 g (33»2 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 180,5 °C (rozkl.).

(J) Z 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-metbyl-3-cefem-4-karboxylátu použitím DBO jako base.

Provede se postup popsaný výše v odstavci I, ale 1,95 ml (13 mmol) 1,5-diazabicyklo{5.4.o]undec-5-enu (DBU) ae použije místo triethylaminu. Získá se 0,59 g (15,3 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 181 °C (rozkl.).

(K) Z 4'-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopenicilanát 1-oxidu

Roztok 5,02 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopenicilanát 1-oxidu a 0,25 g (1 mmol) pyridinium dichlormethanfosfonátu se v 88 ml 1,1,2-tricblorethanu zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu na objem asi 44 ml.

Roztok 12 mmol reakčního činidla trifenylfosfit-chlor se připraví probubláváním plynného chloru roztokem 3,15 ml trifenylfosfitu v 44 ml 1,1,2-trichlorethanu při -10 °C. Plynný chlor se probublává roztokem až v roztoku zůstane zachováno žluté zbarvení. Žluté zbarvení ae pak odstraní přidáním kapky trifenylfosfitu.

Roztok připravený v prvém odstavci výše se pak přidá při -10 °C k roztoku reakčního činidla trifenylfosfit-chlor. Pak se přidá 0,89 ml (11 mmol) pyridinu při teplotě -10 °C a po 30 minutách reakce při této teplotě se odstraní lázeň s ledem a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se přidá dalších 0,42 ml (5 mmol) pyridinu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut a pak se přidá 9,25 ml (100 mmol) isobutanolu. Produkt vykrystaluje ² reakčni směsi stáním pres noc. Filtrací se získá 2,67 g (69,2 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 183 °C (rozkl.).

(1) Z 4'-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamido-penicilanát 1-oxidu použitím 2,6-lutidinu jakožto base.

Provede se postup popsaný v odstavci K a tou výjimkou, že místo pyridinu sa použije 1,25 ml (11 mmol) 2,6-lutidinu. Reakčni směsí se rovněž probublává plynný chlorovodík po dobu 60 vteřin po přidání isobutanolu. Produkt počne krystalovat asi 2 až 3 minuty po přidání chlorovodíku. Celkem se isoluje 2,47 g (64 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 173 °C (rozkl.).

Příklad 12

4'—nitrobenzyl 7-amlno-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylát hyďrochlorld

Do míchaného roztoku 0,4 ml (1,5 mmol) trifenylfosfitu v 10 ml methylenchloridu se při -10 °C zavádí plynný chlor až zůstane zachováno žlutozelené zbarvení přebytku chloru. Jednou malou kapkou trifenylfosfitu se odstraní zbarvení a k získání roztoku se přidá 0,5 g (1 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylátu ε pak 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu. Reakčni směs se přestane chladit a míchá se

1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež ae přidá 0,6 ml (6,4 mmol) iaobutanolu.

Z reakčni směsi počne krystalovat hydrochlorid cefemu uvedeného v nadpisu 5 minut po přidání alkoholu. Po 1,5 hodině se reakčni směs odfiltruje a získá se 0,3 g (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě téměř bílých krystalů t.t. 185 °C (rozkl.).

NMR (raso d-6) cf 3,92 (bs, 2), 4,0 (s, 3), 5,02 (d, 1, J = 5 Hz), 5,32 (d, 1,

J = 5 Hz), 5,45 (s, 2) a 7,6 - 8,4 (m, ArH).

Analysa pro ^C15^H16^N3^O6^SC1: vypočteno: 0 44,84, H 4,01, N 10,46, Cl 8,82, S 7,98 nalezeno: C 44,69, H 4,17, H 10,34, Cl 9,05, S 7,77

Příklad 13

4'-Nitrobenzyl 7-amlno-3-methylencefam-4-karboxylát hydrochlorid

K roztoku 5,02 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4karboxylát-1-oxidu a 2,4 ml (22,5 mmol) amylenu v 50 ml methylenchloridu ae při 15 °C přikape během 10 minut 1,67 ml (22,5 mmol) acetylbromidu. Reakčni směs ae ochladí na 0 °C, přidá se 25 ml ledové vody a reakčni směs ae pak nechá míchat 30 minut.

Methylenchloridová fáze se oddělí, promyje postupně 25 ml vody e 25 ml zředěného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu na objem 25 ml.

Roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví zaváděním plynného chloru do roztoku 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 25 ml methylenchloridu při -10 °C tak dlouho, až zůstane zachováno žluté zbarvení. Pak se přidá dalších 0,12 ml (0,46 mmol) trifenylfosfitu a odstraní se žluté zbarvení roztoku. K tomuto roztoku se při -10 °C přidá roztok připravený v předcházejícím odstavci. Pak se přidá 0,93 ml (11,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se pak přestane chladit a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá 5,1 ml (55 mmól) isobutanolu a produkt z reakční směsi počne krystalovat asi po 10 minutách. Po míchání reakční směsi 90 minut při teplotě místnosti se produkt odfiltruje a zíaká se 3,17 g (82,1 %) hydrochloridů esteru cefemu t.t. 182 °C (rozkl.).

NMR (1MS0 d-6) cT3,6 (bs, 2), 4,95 (d, 2, J = 5 Hz), 5,33 - 5,7 (m, 6) a

7,6 - 8,4 (m, ArH)

Příklad 14

Benzhydryl 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát

K roztoku 1,39 g (1,5 mmol) 2,4-dichlorbenzoylcefalosporin C dibenzhydryl esteru v 10 ml methylenchloridu při -35 °C se přidá 0,484 ml pyridinu (6 mmol).

K vzniklému roztoku se přidá roztok komplexu trifenylfosfit-chlor připraveného při -10 °C z 1,57 ml (6 mmol) trifenylfosfitu a chloru v 10 ml methylenchloridu. Po 150 minutách při teplotě 18 °C se reakční směs ochladí na -5 °C a pak nechá reagovat a 3,0 ml isobutanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu asi 20 °C, načež se rozpouštědlo odpaří z reakční směsi a získá se temně hnědý sirup. Vzniklý odparek produktu se rozpustí v 20 ml methylenchloridu a 10 ml vody. Přidáním kyseliny chlorovodíkové se upraví pH vodné fáze na hodnotu 0,9. Methylenchloridová fáze se oddělí a extrahuje vodou pH 7,5. Methylenchloridová fáze se pak vysuší síranem hořeěnatým a odpaří ve vakuu na asi 3,5 g temně hnědého sirupu, který se rozpustí v 3,5 ml roztoku 3 : 7 směsi ethylacetátu a toluenu a nanese se na povrch 40 g silikagelu v 9 mm koloně. Chromatografií směsí 3 ·· 7 ethylacetátu a toluenu a pak 1 : 1 směsí toluenu a ethylacetátu se získá celkem 0,24 g (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR (CDC1₃) cT 1,92 (s, 5-CH.j a -NHg), 3,38 (d, 2), 4,5 - 4,9 (m, 4), 6,95 (s, 1) a 7,15 - 7,50 (m, 10).

Příklad 15

7-Amino-3-acetaxymethyl-3-cefero-4-karbqxylová kyselina (7-ACA)

K suspenzi 2,94 g (5 mmol) 2,4-dichlorbenzoylcefalosporinu C, 0,16 ml (1,34 mmol) chinolinu a 2,39 (15 mmol) Ν,Ν-diethylanilinu v 30 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 2,45 ml (34,5 mmol) acetylchloridu. Po ochlazení reakční aměsi na

-25 °C se přidá 0,6 ml (3,75 mmol) diethylanilinu a roztok komplexu trifenylfosfit-chlor připraveného z 3,68 ml (14 mmol trifenylfosfitu v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs ae pak odstraní z chladicí lázně a nechá se ohřát na teplotu místnosti během 2 hodin. Po ochlazení směsi na -15 °C se přidá 8,5 ml (116 mmol) propylenglykolu. Reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C, načež se ochladí na -15 °C a pak se přidá 25 ml ledové vody. Vodná fáze se oddělí a přidáním 3,3 ml hydroxidu amonného se upraví pH na 3,5 a po 90 minutovém míchání v lázni s ledem se vodný roztok odfiltruje. Získá se 0,4 g (29 %) 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-ksrboxylovó kyseliny.

KMR (BMSOdg a TPA) <<2,02 (s, 3), 3,65 (s, 2), 4,9 (ABq, 2) a 5,2 (s, 2).

Příklad 16

7-Amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (7-ADCA)

K suspensi 3,40 g (10 mmol) 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 0,158 ml (1,34 mmol) cbinolinu a 2,38 ml (15 mmol) Ν,Ν-diethylanilinu v 30 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 2,46 ml (34,5 mmol) acetylohloridu. Reakční směs se míchá asi 6 hodin při teplotě 18 až 22 °C, načež se ochladí na -15 °C Pak se přidá 0,6 ml (3,75 mmol) Ν,Ν-diethylanilinu a roztok reakčního činidla trifenylfosfit-chlor, připraveného z 3,68 ml trifenylfosfitu a chloru v 15 ml methylenchlo ridu. Reakční směs se pak vyjme z chladicí lázně β nechá se ohřát během následujících sedm minut téměř na teplotu místnosti, načež se ochladí na -20 °C. Pak se přidá

10,7 ml (116 mmol) isobutanolu. Pak se znovu vyjme z chladicí lázně. Asi 45 minut po přidání alkoholu se začne vylučovat pevná sraženina. Reakční směs se nechá stát asi 30 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí na 0 °C a odfiltruje se. Získá se 1,95 g (73 %) 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. V NMR spektru jsou patrné určité nečistoty.

NMR (DMSOdg a TPA) ď 2,14 (s, 3), 3,55 (s, 2) a 5,12 (ABq, 2).

Příklad 17

7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (7-ACA)

K suspenzi 4,18 g (9,76 mmol) sodné soli 7-fenoxyaeetamido-3-acetoxymethyl-3-oefem-4-karboxylové kyseliny, 0,154 ml (1,31 mmol) chinolinu a 2,91 ml (18,2 mmol) Ν,Ν-diethylanilinu v 29 ml methylenchloridu sa při teplotě místnosti přidá 2,40 ml (33,6 mmol) acetylohloridu. Po 1 hodině a 15 minutách při teplotě místnosti se reakčn směs ochladí na -35 °C. K této směsi se přidá roztok kinetického komplexu trifenylfos fit-chlor připraveného z 3,6 ml (13 mmol) trifenylfosfitu a chloru v 15 ml mathylenchloridu. Reakční směs se míchá při -25 až -20 °C dalších asi 60 minut, načež se přidá 10,5 ml isobutanolu. Směs se nechá ohřát na asi 0 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Reakční směs se.nalaje do směsi 50 g ledu a vody. Vodná fáze se oddělí a pH ee upraví na 3,5. Vodný roztok se míchá 1 hodinu v ledové lázni v proudu dusíku.

Filtrací vodného roztoku se získá 2,7 g karboxylovó kyseliny. NMR stejné jako v (78 %} 7-amino-3-acetoxyroethyl-3-cefem-4příkladu 15.

Příklad 18

7-Amino-3-acetoxyniethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (7-ACA)

4,55 g sodné soli cefalosporinu C se suspenduje v 142 nl amylenu inhibovaného chloroformem. Chloroformová suspenze sodné soli cefalosporinu C se pak ochladí na 26 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,464 ml (3,94 mmol) chinolinu, 6,95 ml (43,5 mmol) diethylanilinu a 9,30 ml (131 mmol) acetylchloridu. Směs se pak ohřeje za míchání na asi 35 °C na dobu 7 minut, načež se odstraní zdroj tepla. Po dvouhodinovém míchání se reakčni směs filtruje použitím křemeliny hyflo na papíře nad skleněným papírem v Buchnerově nálevce.

Ke směsi filtrátu připraveného výše a 3,2 ml (20 mmol) diethylanilinu se při -30 °C přidává roztok reakčního činidla trifenylfosfitchlor, připraveného při -20 °C současným přidáváním chloru a trifenylfosfitu k 35 ml chloroformu. Reakčni směs se míchá při -20 až -15 °C po dobu 60 minut, načež se ochladí na -35 °C. Přidá se propylenglykol (15 ml) a po míchání reakčni směsi 2 hodiny při 0 °C se tato naleje na 51 g ledu. Chloroformová fáze se oddělí a znovu extrahuje dalšími 5 g ledové vody. Vodné extrakty se spojí a pH se upraví na 3,5 přidáním asi 7,5 ml hydroxidu amonného. Vodný roztok se pak míchá 60 minut v ledové lázni a současně se nad povrch zavádí proud vzduchu, aby se odstranil zbylý chloroform. Suspenze se pak filtruje a produkt se postupně promyje 6 ml vody, 15 ml methanolu a 5 ml acetonu. Celkový výtěžek 7-smino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (vysušeného na vzduchu) je 1,87 g (73 %).

NMR stejné jako v příkladu 15.

Příklad 19

7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (7-ACA) (A) 4,8 g (10 mmol) dihydrátu sodné soli cefalosporinu C, se suspenduje v 80 ml methylenchloridu (cyklohexan stabilisovaný, sušený 4A molekulárními síty). Přidá se diethylamilin (vysušený nad KOH), 7,4 g (8 ml, 50 mmol), acetylchlorid 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol). Směs se míchá v ledové lázni při 30 až 40 °C 1 hodinu a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Filtrací se odstraní 1,65 g nerozpuštěného materiálu. Reakčni roztok se ochladí v lázni ledu a alkoholu, načež se přidá roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor připraveného následujícím způsobem: Trifenylfosfit 6,8 g (5,8 ml, 22 mmol) se přidá k 100 ml bezvodóho methylenchloridu a ochladí se na teplotu ledu a alkoholu, načež se přidává plynný chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení. Přidáním několika kapek trifenylfosfitu se získá bezbarvý roztok. Po smíšení dvou výše popsaných roztoků při teplotě lázně z ledu a alkoholu se během 10 minut přikape diethylanilin 3,3 g (3,5 ml, 22 mmol) v 20 ml bezvodého methylenchloridu. Reakčni

CS 275604 Βδ směs se míchá zo chladu 2 hodiny, pak se ochladí na asi -35 °C a přidá se 6,0 g (7,4 ml, 80 mmol) isobutanolu, (vysušený 3A molekulárními síty). Reakcním roztokem se asi 30 sekund probublává proud bezvodého chlorovodíku. Reakění směa se pak chladí přes noc. K methylenchloridovému roztoku se přidá 20 ml vody a vzniklá dvoufázová směs se míchá intensivně 5 minut. Methylenchloridová fáze se oddělí, promyje 20 ml vody. Vodná fáze a vodný promývací roztok se spojí, promyje ethylacetátem a pak přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu amonného se upraví pH na 3,8. Po 30 minutách při teplotě lázně 3 ledem se vodná suspenze odfiltruje a získá se 1,5 g 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (sušeno ve vakuu), výtěžek 83 %.

NMR stejné jako v příkladu 15.

(B) Dihydrát sodné soli cefalosporinů C 4,8 g (10 mmol) se suspenduje v 80 ml tetrahydrofuranu (vysušeného na molekulárních sítech 5A). Pak se přidá diethylanilin (vysušený nad KOH), 7,4 g (8,0 ml, 50 mmol) a acetylchlorid 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol). Reakění směs se míchá v lázni s ledem 1 hodinu při asi 30 až 40 °G a pak asi 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Filtrací se odstraní 5,7 g nerozpuštěného materiálu. Reakčni roztok se ochladí v lázni ledu a alkoholu, načež se přidá k roztoku komplexu trifenylfosfit-chlor, připravenému postupem podle odstavce A, ale použitím tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědla místo methylenchloridu. Po smísení dvou roztoků se během 10 minut přikape roztok diethylanilinu, 3,3 g (22 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakčni směs se míchá 2 hodiny za chladu, dále se ochladí na asi -35 °C, načež se zpracuje s 16 ml propylenglykolu. Po dobu asi 15 sekund se reakčni směsí probublává bezvodý chlorovodík. Reakčni roztok se pak chladí přes noc. Zpracováním postupem popsaným v odstavci A výše se získá 1,2 g (45 %) 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

NMR stejné jako v příkladu 15.

(C) Monohydrát chinolinové soli N-chloracetylcefalosporinu C 3,3 g (5 mmol) se suspenduje v 40 ml methylenchloridu (stabilizovaným cyklohexanem, vysušený molekulárními síty (4A), Pak se přidá 3,0 g (20 mmol) diethylanilinu (vysušeného KOH) a 1,9 g (1,8 ml, 25 mmol) acetylchloridu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakčni roztok se ochladí v lázní ledu a alkoholu, načež se přidá komplex trifenylfosfit-chlor v roztoku připraveném postupem podle odstavce A bezprostředně výše za použití 3,4 g (11 mmol) trifenylfosfitu.

Po smíšení dvou roztoků popsaných výše v předcházejícím odstavci se během 10 minut přikape roztok 1,6 g (11 mmol) diethylanilinu v 10 ml bezvodého methylenchloridu. Reakčni směs se míchá 2 hodiny za chladu a pak ochladí na asi -35 °C a přidá se

3,7 ml isobutanolu (vysušeného na molekulárních sítech 3A). Roztokem se pak nechá 15 sekund probublávat chlorovodík, načež se reakčni směs chladí přes noc. Zpracováním postupem podle odstavce A popsaného bezprostředně výše se získá 730 mg (54 %) 7-9míno-3-scetoxycethyl-3-oefem-4-karboxylové kyseliny.

NMR stejné jako v příkladu 15.

CS 275604 Βδ

Příklad 20

2'.2',2^<-Trichloreth?/l 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid v benzenu (A) Plynný chlor a 3,16 ml (12 mmol) trifenylfosfitu se současně přidávají k 45 ml benzenu při teplotě 10 až 15 °C. V reakčni směsi se udržuje slabé žluté zbarvení až poslední kapkou fosfitu se roztok odbarví. K tomuto roztoku se přidá 4,64 g (10 mmol) 2 ,2 ,2 -trichlorethyl 7-fenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu. Po pětiminutovém míchání reakčni směsi při 10 až 15 °C se během 15 minut přidá roztok 1,1 ml (12,5 mmol) pyridinu v 8 ml benzenu. Reakčni směs se míchá 45 minut, přidá se 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu a plynný chlorovodík se probublává reakčni směsí 90 sekund. Během dvouhodinového míchání při teplotě místnosti produkt uvedený v nadpisu vykrystaluje. Filtrací se získá 3,5 g (91,6 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 179 °C (rozkl.).

NMR (DMSO d-6) (<2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2, J + 16 Hz), 5,00 (s, 2), a 5,12 (q, 2, J = 4 Hz, /J-laktam H).

(B) Postup popsaný v příkladu 20, odstavci A výše se provede s tou výjimkou, že veškeré reakce se provedou při teplotě místnosti (20 až 25 °C) místo pri 10 až 15 °C. Celkový výtěžek 3,26 g (85,4 %) esteru hydrochloridu uvedeného v nadpisu t.t. 179 °C (rozkl.).

Příklad 21

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-oefem-4-karboxylét hydrochlorid

Plynný chlor se probublává roztokem 2,63 ml (10 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenchloridu při O až 5 °C až se získá žluté zbarvení. Přebytek chloru, patrný žlutým zbarvením roztoku se odstraní přikapáním trifenylfosfitu až do vymizení žlutého zbarvení. To vyžaduje další 0,47 ml (1,8 mmol) trifenylfosfitu a získá se

11,8 mmol kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor. K tomuto roztoku se přidá 5,04 g (10 mmol) 4-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefera-4-karboxylátu a roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 2 ml methylenchloridu. Přidáním pyridinového roztoku teplota reakčni směsi stoupne z 5 na 12 °C. Roztok se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načeš se přidá 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu. Během 10 minut hydrochlorid esteru cefemu počne z reakčni směsi krystalovat. Po 1,5 hodině se směs filtruje a po vysušení se získá 3,71 g (91,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě téměř bílých krystalů t.t. 180 až 181 °C (rozkl.).

HMR (DMSO d-6) (f 1,1 (bs, 2), 5,33 (q, 2, <-laktam H), 5,46 (a, 2) a 7,5 - 8,4 (ArH).

Příklad 22

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid

K roztoku 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenchloridu se při O až 5 °C zavádí chlor až v reakční směsi zůstane zachováno žluté zbarvení. Pak se přidá dalších 0,17 ml (0,65 mmol) trifenylfosfitu a žluté zbarvení roztoku se odstraní.

K získanému roztoku se při O až 5 °C přidá 4,84 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-ksrboxylátu, který se spláchne do reekční směsi 5 ml methylenchloridu. Pak se přidá 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu a reakční směs se tím ohřeje z 5 °C na 10 °C. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny, načež se přidá 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu. Asi po 20 minutách se reakční směsí probublává chlorovodík. Produkt počne ihned krystalovat. Po 2,5 hodinách se reakční směs filtruje a po sušení se získá 3,29 g (85,3 %) hydrochloridu esteru sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 177 °C (rozkl.).

Dalších 0,32 g sloučeniny uvedené v nadpisu se 2Íská po zpracování filtrátu získaného výše dalším plynným chlorovodíkem. Celkový výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu je 93 %.

Příklad 23

4'-Nitrobenzyl 7-omino-3-methyl-3-eefem-4-karboxylát. hyďrochlorid

Plynný chlor se probublává roztokem 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenchloridu a při teplotě 5 až 10 °C až roztok zůstane žlutý, což udává přítomnost přebytku chloru. Dvěma kapkami trifenylfosfitu se odstraní žluté zbarvení a k získanému roztoku se při 5 až 10 °C přidá 4,67 g (10 mmol) 4 -nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-oefem-4-karboxylátu a pak 0,85 ml (10,5 mmol) pyridinu. Roztok se pak nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se směs ochladí na 15 °C a přidá se 5,1 ml (55 mmol) isobutanolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a během této doby produkt vykrystaluje. Filtrací provedenou u tří podílů se získá celkem 3,5 g (90,6 %) hydrochloridu esteru uvedeného v nadpisu t.t. 188 °C (rozkl.).

Příklad 24

4'-Nitrobenzyl 7-amlno-3-methyl-2-cefem-4-karboxylát hydrochlorid

Provede se postup popsaný výše v příkladu 23 pouze 4-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methyl-2-cefem-4-karboxylát, 4,84 g (10 mmol), se použije jako substrát. Získá se 3,27 g (84,7 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 184 °C (rozkl.),

NMR (DMSO d-6) cf 1,96 (s), 5,12 (bs, 2), 5,4 (m), 6,34 (bs, 1), a 7,6 - 8,4 (ArH).

CS 27 5 6 04 B6

Příklad 25

4-Nitrobenzyl 7-amino-3-methylencefam-4-karboxylát bydrochlorld

Provede se postup popsaný v příkladu 23 výše, pouze 4*-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát 4,83 g (10 mmol) se použije jako substrát. Získá se 3,58g(92,8 %) bydrocbloridu esteru cefetnu t.t. 176,5 až 177 °C (rozkl.).

NMR spektrum produktu je identické se spektrem popsaným pro produkt příkladu 9 výše.

Příklad 26

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-acetoxy-3-cefem-4-karboxylát bydrochlorld

Roztokem 2,89 g (11 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenohloridu se při 5 až 10 °C probublává chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení chloru. Chlor se pak rozloží přidáním 3 kapek trifenylfosfitu. Odstraní se chladicí lázeň a přidá se 5,28 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-acetoxy-3-cefem -4-karboxylátu a 0,85 ml (10,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanolu. Během 8 minut produkt počne krystalovat z reakční směsi. Po 2 hodinách se směs odfiltruje a získá se 2,57 g (59,9 %) hydrochloridu esteru sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jasně bílých krystalů t.t.

160 °C (rozkl.). Další produkt byl patrný ve filtrátu, avšak z toho materiálu nebyl isolován.

NMR (raso d-6) σ' 2,2 (s, 3), 3,93 (bs, 2), 5,45 (m) a 7,6 - 8,4 (ArH).

Příklad 27

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-methyl-3-cefera-4-ksrboxylát hydrooblorid, použití kinetického komplexu tri(p-chlorfenyl)fosfit-chlor

K 5,17 g (12,5 mmol) tri(p-chlorfenyl)f03fitu a 0,27 ml (3,26 mmol) pyridinu v 25 ml methylenohloridu se při -70 °C přivádí plynný chlor. Přebytek chloru se pak odstraní přidáním 0,40 ml amylenu. K vzniklému roztoku se přikape během 11 minut

4-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3~metbyl-3-cefem-4-karboxylát (2,42 g, 5 mmol) a pyridin (0,79 ml, 9,22 mmol) v 4 ml methylenohloridu. Po třech hodinách se chladicí lázeň odstraní a přidá se 6,94 ml isobutanolu. Jakmile se reakční směs ohřeje na asi -10 °C, zavádí se do reakční směsi plynný uhlovodík ssi 1 minutu. Po 15 minutách se reakční směs filtruje a získá se 1,86 g (96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky t.t. 184 až 185 °C (rozkl.).

Příklad 28

Benzyl 7-(l-chlor-2-fenylethyliden)imino-7-methoxy-3-aoetoxymetbyl-3-cefem-4-karboxylát

K roztoku komplexu trifenylfosfitchlor· připraveného z chloru a 12,3 mmol trifenylfosfitu v přítomnosti 0,1 pyridinu v 45 ml methylenchloridu se při -15 °C přidá 5,11 g (10 mmol) benzyl 7-fenylacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu a během 10 minut se přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Po 50 minutách při -15 až -10 °C se přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Po dalších 10 minutách (reakčni teplota do O °C) ae reakčni směs promyje 25 ml ledové vody, vysuší Ca Cl₂ a odpařením ve vakuu se získá do 11 g sirupu. Produkt se třikrát rozmělní v chloridu uhličitém a pak vytřepe do 50 ml etheru. Etherický roztok se dekantuje od 0,5 g sraženiny a pak odpaří ve vakuu na aai 25 ml. Olejovitý produkt získaný spolu s etherickým roztokem se zředí 25 ml hexanu. Olej se dvakrát promyje směsí hexan-ether 1:1a pak se odpaří ve vakuu dvakrát z chloridu uhličitého a získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

IČ (CHC1₃) 1780 a 1730 cm¹.

NMR (CDCl-j, pyridin d-5) cf 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (a, 2),

4,86 (ABq), 4,93 (a, 1), 5,25 (s, 1) a 7,3 (ArH).

Příklad 29

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrobromiď

K roztoku 25,4 ml komplexu trifenylfosfit-brom připraveného reakcí 6,67 ml (25,4 mmol) trifenylfosfitu a 1,30 ml (25,4 mmol) bromu v přítomnosti 2,10 ml (26 mmol) pyridinu v 100 ml methylenchloridu při -10 až -15 °C se přidá 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetaraido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát (9,67 g, 20 mmol). Po 1 hodině při -10 až -15 °C se reakčni směs vyjme z chladicí lázně. Přidá se isobutanol (13,88 ml, 150 mmol) a po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs filtruje a získá se 4,76 g (55,3 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t.t. 179 ež 181 °C (rozkl.).

Analysa pro ^C15^H16 N^O-SBr:

vypočteno: C 41,87, R 3,75, N 9,77, S 7,45, Br 18,57 nalezeno: C 42,04, H 3,57, N 9,54, S 7,54, Br 18,37

NMR (DMSO d-6) ď 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, -laktam-H), 5,42 (s, 2) a 7,6 - 8,4 (m, 4, ArH).

Příklad 30

Benzhydryl 7-(c^-chlor-4-methylbenzylidenimino)-7-meboxy-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl-I-dethÍB-l-oxa-3-cefem-4-karl3o.xylát

K roztoku 200 mg benzhydryl 7-(4-metbylbenzamido)-7-methoxy-3-(l-methyl-l,2,3,4tetrazol-5-ylthio)methyl-l-dethis-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu v 10 ml deuterochloroformu ae při O až -15 °C přidají během několika hodin 4 ekvivalenty komplexu trifenylfoafit-chlor (připraveného běžným způsobem) a 4 ekvivalenty pyridinu. Přebytek komplexu β pyridinu je nutný pravděpodobně pro nečistoty přítomné ve výchozím oxacefemu. Vysrážením solí a nečistot chloridem uhličitým a pak etherem se získají po odpaření rozpouštědla oleje. NMR spektrum oleje z etheriokého extraktu prokazuje navíc k signálům pro produkt ještě signály pro trifenylfosfit.

NMR (CDC1₃) ď 2,25 (s, 3), 3,53 (e, 3), 3,65 (s, 3), 4,16 (e, 2), 4,53 (bs, 2), a 5,16 (s, 1, C-6 H).

Příklad 31

4'-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-cblor-3-cafem-4-karboxylát

Roztokem 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 50 ml methylenchloridu se při -15 °C probublává chlor až zůstane žluté zbarvení indikující přebytek chloru. Zbarvení se odstraní přidáním 2 kapek trifenylfosfitu. K získanému roztoku komplexu trifenylfosfit-chlor se přidá 4,54 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a během 40 minut se přikape roztok 0,89 ml (11 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu. Během přidávání pyridinu se teplota reakční směsi udržuje při -15 až -10 °C. Reakční směs se pak míchá při -15 až -10 °C dalších 60 minut, načež se reakční směs vyjme z chladicí lázně. Pak se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se hydrolysovalo malé množství vzniklého iminochloridu. Po 30 minutovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti se tato zředí 100 ml 3A ethanolu, míchá se 15 minut a pak se filtrací získá 2,67 g (54,7 %) produktu, sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů t.t, 214 °C (rozkl.). Druhý podíl sloučeniny uvedené v nadpisu se získá zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku na objem 50 ml. Isoluje se tak dalších 1,52 g (31,1 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek

85,8 %.

NMR (DMSO d-6) e<3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J = 18 Hz), 5,3 (d, 1, J = 5 Hz),

5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J = 5 a 8 Hz) a 7,2 - 8,4 (ArH).

Analysa pro ^22^18^3^6³^^^-- vypočteno: C 54,16, H 3,72, N 8,61, Cl 7,27, S 6,57 nalezeno: C 53,91, H 3,92, N 8,44, Cl 7,27, S 6,55

CS 275604 Βδ

Příklad 32

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamiďo-3-chlor-3~cefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 31 se kinetický komplex trifenylfosfit-chlor připraví z 6,31 ml trifenylfosfitu a chloru v 45 ml methylenchloridu při teplotě -15 °fl. K tomuto roztoku se při -15 až -10 °C přidá 5,24 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylétu a spláchne se do reakční směsi 5 ml methylenchloridu. Pak se k roztoku během 30 minut přikape 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu. Po dvouhodinovém míchání reakční směsi při -10 °C se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková. Po dalším 30 minutovém míchání reakční směsi se reakční směs promyje třemi 100 ml díly vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na objem, který potom krystaluje z 100 ml 2B ethanolu. Získá se 4,19 g (83,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 142,5 až 146 °C.

NMR (CDCLj) 3,7 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz),

5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J = 5 a 9 Hz) a 6,8 - 8,4 (ArH).

Analysa pro ^C22^H18^N3°7^SC1: vypočteno: C 52,44, H 3,60, N 8,34, S 6,36, Cl 7,04 nalezeno: C 52,67, H 3,73, N 8,12, S 6,15, Cl 6,95

Příklad 33

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát použitím komplexu tri(o-tolyl)fosfit-chlor

Roztokem 3,91 g (10 mmol) tri(o-tolyl)fosfitu v 45 ml methylenchloridu se při -10 °C probublává plynný chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení. Zbarvení se pak odstraní přidáním asi 0,5 mmol fosfitu. K vzniklému roztoku se při -10 °C přidá

5,4 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaoetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do roztoku 5 ml methylenchloridu. Pak se přidá 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu. Reakční směs se pak míchá 90 minut při -10 °C a přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dalším 30 minutovém míchání se reakční směs postupně promyje 25 ml dávkami vody a 25 ml zředěnými roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá olej, který krystalisací z 50 ml 2B ethanolu poskytne 3,35 g (66,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum produktu je identické se spektrem produktu získaného z příkladu 32.

Příklad 34

-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát (A) Chlorace bez baae. Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví postupem podle příkladu 31 výše z 2,89 ml trifenylfosfitu v methylenchloridu při -10 °C.

K tomuto roztoku se přidá 4,86 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetaraido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při -10 °C. Srovnávací chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že chlorace je asi po 2 hodinách asi z 50 % hotova, rovněž bylo pozorováno malé množství irainochloridu.

(B) 2,6-lutidin. K reakční směsi popsané v odstavci A výše se přidá 1,2 ml (10,5 mmol) 2,6-lutidinu. Reakční směs se míchá 60 minut při -10 °C, načež se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vyjme z chladicí lázně a míchá se dalších 30 minut, načež se postupně promyje dvěma 100 ml dávkami vody a 100 ml zředěného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se pak vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá olej, který krystaluje z 75 ml 2B ethanolu a získá se 3,83 g (76 %) produktu uvedeného v nadpisu t.t. 124 až 126 °C.

Příklad 35

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid (A) Methylenchlorid, pyridin.

Roztokem 6,31 ml (25 mmol) trifenylfosfitu v 45 ml methylenchloridu se při -10 °C probublává plynný chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení indikující přítomnost přebytku chloru. Zbarvení se pak odstraní přidáním několika kapek trifenylfosfitu.

K tomuto roztoku reakČního činidla trifenylfosfit-chlor se při -15 °C přidá 4,86 g (10 mmol) 4^z-nitrobenzyl 7-acetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Přidá se 2,02 ml (12,5 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu během 40 minut a po míchání reakční směsi 30 minut při -10 °C se přidá 9,25 ml (100 mmol) isobutanolu. Reakční směs se pak vyjme z chladicí lázně a zavádí se do ní plynný chlorovodík asi 30 sekund. I když produkt počne krystalovat během 5 minut, reakční směs se míchá při asi 20 °C 2 hodiny s filtrací se získá 3,33 g (32 %) hydrochloridů esteru uvedeného v nadpisu t.t. 181 °C (rozkl.).

NMR (DMSO dg) S 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J = 4,5 Hz, fi -laktsm H), 5,5 (s, 2),

7,8 - 8,3 (ArH) a ~ 8,6 (velmi široký s, -NH^).

(B) 1,2-dichlorethan, pyridin.

Provede se postup popsaný výše v příkladu 35A, pouze methylenchlorid použitý jako rozpouštědlo se nahradí za 1,2-dichlorethan. Celkem se získá 3,10 g (76,4 %) hydrochloridu esteru cefemové sloučeniny.

NMR a t.t. stejné jako v příkladu 35A.

(C) Methylenchlorid, ohinolin.

Provede se postup popsaný výše v odstavci A, pouze pyridin použitý jako base se nahradí za ohinolin. Celkem se získá 3,2 g (79,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t, 181 °C (rozkl.).

(D) Methylenchlorid, isochinolin.

Provede se postup popsaný v odstavci A s tou výjimkou, že isochinolin se použije místo pyridinové base. Reakční směs je znatelně tmavší než v předcházejících pokusech Celkem se isoluje 2,29 g (56,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 181 °C (rozkl.).

(E) Methylenchlorid, K,N-dimethylanilin.

Provede se postup popsaný v odstavci A výše, pouze Ν,Ν-dimethylanilin se použije jakožto base místo pyridinu. Celkem se získá 0,91 g (22,4 %) sloučeniny uvedené v nad pisu t.t. 182 °C (rozkl.).

(F) Acetonitril, pyridin.

Do roztoku 7,9 ml (30 mmol) trifenylfosfitu v 45 ml acetonitrilu se při -10 °C zavádí plynný chlor. Vzhledem k tomu, že reakční směs ztuhne, nechá se reakční směs ohřát na 10 °C kdy reakční směs znovu zkapalní. Zavádění plynného chloru pak pokračuje až zůstane zachováno Žluté zbarvení roztoku. Pak se přidáním 0,1 ml trifenylfosfitu odbarví roztok (vznikne asi 30,4 mmol kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor).

K tomuto roztoku se přidá 5,4 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Přikape se 2,42 ml (30 mmol) pyridinu v 8 ml acetonitrilu během 30 minut při teplotě 0 až 10 °C, reakční směs se míchá jednu hodinu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Pak se při dá 9,25 ml (100 mmol) isobutanolu. Po 90 minutách při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a získá se 0,95 g (23,4 %) hydrochloridu esteru cefemu t.t. 186 °C (rozkl.).

(G) Z 4'-nitrobenzy1-7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-ksrboxylátu

Roztok kinetického komplexu trifenyl fosfit-chlor se připraví postupem podle odstavce 35A výše použitím chloru a 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitu v 45 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá 2,3 g (5 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetawido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. K tomuto roztoku se během 15 minut přikape za míchání 0,89 ml (11 mmol) pyridinu a 5 ml methylenchloridu při teplotě -15 až -10 °C. Po

1,5 hodinovém míchání při -15 až -10 °C se chladicí lázeň odstraní a přidá se 6 ml (64,8 mmol) isobutanolu. Reakční směs se pak míchá další hodinu, směs se ohřeje na 23 °C a produkt vykrystaluje z reakční směsi. Filtrací se získá 1,59 g (78,3 %) hydro chloridu esteru cefemové sloučeniny va formě bílých krystalů t.t, 188 °C (rozkl.).

(H) Použitím kinetického komplexu tri(o-tolyl)fosfit-chlor

Roztokem 9,24 g (26 mmol) tri(o-tolyl)-fosfitu v 45 ml methylenchloridu se při

-10 °C probublává plynný chlor až zůstane zachováno žluté zbarvení. Přidáním asi 0,5 mmol fosfitu se pak odstraní přebytek chloru. K roztoku se přidá 5,44 g (10 mmol) 4 -nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi 5 ml methylenohloridu. K reakční směsi se při -10 °C přikape během 30 minut roztok 2,58 ml (32 mmol) pyridinu v 8 ml methylenohloridu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při -10 °C a přidá se 9,25 ml (100 mmol) isobutanolu. Reakční směs se vyjme z ledové lázně a 60 sekund se do ní zavádí plynný chlorovodík. Po 90 minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční smě3 filtruje a získá se 3,31 g (81,5 %) hydrochloridu esteru cefemu uvedeného v nadpisu, t.t. 183 °C (rozkl.).

Příkled 36

-Nitrobenzyl 7-(l-chlor-2-fenoxyethyliden)imino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát

Provede se postup popsaný v příkladu 35A výše, pouze místo přidání isobutanolu se k reakční směsi přidá 4,2 ml propylenoxidu. Reakční směs se pak nechá míchat 15 minut při O °C. Reakční směs se promyje 50 ml ledové vody, načež se vysuší dihydrátem chloridu vápenatého. Odpařením vysušeného roztoku ve vakuu se získá 21 g temně zbarveného sirupu. Přidáním diethyletheru (obsahujícího několik kapek propylenoxidu) ke zbytku se usadí malé množství dehtu. Pak se přidá 5 ml methylenohloridu a vzniklý roztok se dakantuje od asi 1 g černého dehtu. Odpařením roztoku ve vakuu se získá sirup, který se rozmělní v 50 ml 1 : 1 směsi etheru a hexanu a dekantuje se. Tato operace se opakuje třikrát a získá se polopevná látka, která se skladuje několik dní v mrazáku, načež po rozmělnění v etheru se získá 1,08 g pevné látky, identifikované podle NMR jako 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-cblor-3-cefem-4-karboxylát. Odpařením filtrátu se ve vakuu získá pěna, která se rozpustí v několika ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se zředí etherem a pak asi 50 ml 2B alkoholu (obsahujícího několik kapek propylenoxidu). Iminochlorid uvedený v nadpisu (0,24 g) krystaluje (t.t. 97 až 98 °C) ž tohoto roztoku. Struktura produktu byla potvrzena NMR spektrem.

NMR (CDC1₃, pyridin d-5) <f 3,56 (ABq, 2, J = 18 Hz), 4,8 (s, 2), 5,03 (d, 1,

J = 5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,53 (d, 1, J = 5 Hz) a 6,9 - 8,3 (ArH).

Příklad 37

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid (A) Roztok asi 25,5 mmol komplexu trifenylfosfit-chlor se připraví zaváděním chloru do roztoku 6,31 ml (24 mmol) trifenylfosfitu v 45 ml methylenohloridu při -10 °C až je patrná přítomnost chloru. Dalším množstvím trifenylfosfitu (asi 1,5 mmol) se odstraní žluté zbarvení. K tomuto roztoku se přidá 5,24 g (10 mmol) 4 -nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do reakční směsi dalšími 5 ml methylenohloridu. Během 40 minut se přikapává roztok 2,02 ml pyridinu v 8 ml methylenchlorldu. Teplota reakční směsi se udržuje při -10 až -15 °C. Po 25 minutovém míchání při -10 až -15 °C se přidá 9,25 ml isobutanolu (100 mmol) a ihned poté se reakční směs odstraní z chladicí lázně a plynný chlorovodík se 30 sekund zavádí do reakční směsi. Reakční směs se naočkuje, načež se míchá 2 hodiny pri 20 °C. Filtrací se získá 3,49 g (86 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů t.t. 179 až 180 °C (frozkl.).

(B) Provede se postup popsaný v odstavci A výše, pouze 3»6l ml propandiolu se nahradí za isobutanol. Celkem se získá 3,25 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t.t. 182 °C (rozkl.).

Příklady 38 - 50

Použitím obecného postupu popsaného v příkladu 31 se provedou následující reakce za použití halogenačních sloučenin připravených z uvedených trierylfosfitů a halogenu.

Příklad 38

2',2^,,2^,-Trichlorethyl 7-fenylacetamido-3-cblor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 2^,,2”’,2^,-trichlorethyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylf osf it-chloru.

Příklad 39

Benzbydryl 7-formsmido-3-brom-3-cefara-4-karboxylát se připraví z benzhydryl 7-formamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfit-bromu.

Příklad 40

Terc.butyl 7-acetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z terc.butyl 7-acetamido-3-taydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(4-metboxyfenyl)fosfit-obloru.

Příklad 41

4'-líethoxybenzyl 7-benzamido-3-chlor-3-eefem-4-karboxylát se připraví z 4*methoxybenzyl 7-benzemido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(o-tolyl)fosfit-chloru.

Příklad 42

2-Jodethyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 2-jodethyl 7-fenoxyacetamido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfit-chloru.

Příklad 43

4-Nitrobenzyl 7-methoxy-7-fenylscetaniido-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připra ví z 4-nitrobenzyl 7-methoxy-7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri fenylfosfit bromu.

Příklad 44

4*- Chlorfenacyl 7-2-fenylpropionsmido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4^,-ehlorfenacyl-2-fenylpropionamido-3-hydroxy-3-cefam-4-karboxylátu a tri(4-ethylfenyl)fosfit-cbloru.

Příklad 45

Benzyl 7-methoxy-7-(2-tbienyl)acetamido-3-cblor-3-cefara-4-karboxylát se připraví z benzyl 7-methoxy-7-(2~thienyl)acetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfit-chloru.

Příklad 46

-Nitrobenzyl 7-(5-tetrazolyl)acetamido~3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4 -nitrobenzyl 7-(5-tetrazolyl)acetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(2-ethoxyfenyl)fosfit-chloru.

Příklad 47

Pivaloyloxymethyl 7- [2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetamidoj-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připraví z pivaloyloxymethyl 7-[2-terc.butoxykarbonylemino-2-fenylacetamidol)-3~hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(p-propylfenyl)fosfit-bromu.

Příklad 48

-Nitrobenzyl 7-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-2-fenylacetamidol]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4'-nitrobenzyl 7-f2-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-2-fenylacetamidoJ-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfit-chlořu.

Příklad 49

4'-Nitrobenzyl 7-[2-chloracetamidothiazol-5-ylacetamidoJ —3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4'-nitrobenzyl 7-[2-chloracetamidothiazol-5-ylacetamido7-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(o-tolyl)fo3fit-chloru.

Příklad 50

2',2',2'-Trichloretbyl7-cblor8cetamido-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 2',2',2'-trichlorethyl 7-chloracetamido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfit-bromu.

Příklady 51 až 59

Postupem popsaným v příkladu 35A se 4 -nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrocblorid připraví z níže jmenovaných 3-hydroxycefemů použitím chloračního činidla připraveného z chloru a uvedeného triarylfosfitů.

NMR a t.t. jsou stejné jako v příkladu 35A.

Příklad 51

4'-Nitrobenzyl 7-formamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát trifenylfosfit.

Příklad 52

4'-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, tri(o-tolyl)fosfit.

Příklad 53

4'-Nitrobenzyl 7-(2-tbienylacet8mido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, trifenylfosfit.

Příklad 54

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, trifenylfoafit,

Eříkled 55

4'-Nltrobenzyl 7-benzamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, trifenylfosfit.

Příklad 56

4'-Nltrobenzyl 7-fenylthioacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, tri(o-tolyl) foefit.

Příklad 57

4'-Nltrobenzyl 7-L2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-fenylacetamido7-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, trifenylfosfit.

Příklad 58

4'-Nltrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, tri(p-methoxyfenyl)-fosfit

Příklad 59

4'-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, tri(p-tolyl)foafit.

Příklady 60 až 67

Postupem popsaným v příkladu 35A se provedou následující reakce použitím cblorač níbo činidla připraveného z chloru nebo bromu a uvedeného triarylfosfitu.

Příklad 60

Terc.butyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát ae připraví z terc.butyl 7-fenyl acet8mido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 61

4'-Nitrobenzyl 7-methoxy-7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát ae připraví z 4'-nltrobenzyl 7-methoxy-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem»4-karboxylátu a trifenyl foafit.

Příklad 62

2',2', 2'-Trichlorethyl 7-amino-3-broin-3-cefem-4-karboxylát ae připraví z 2',2',2'-tricblorethyl 7-acetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri-o-tolylfosfitu.

Příklad 63

Benzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát sa připraví z benzyl 7-(4-chlorfenoxy8cetsmido)-3-hydroxy-3-oefem-4-karboxylátu a tri(p_ethoxyfenyl)fosfitu.

Příklad 64

Benzbydryl 7-metboxy-7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z benzhydryl 7-methoxy-7-fenylaeetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 65

-Nitrobenzyl 7-amino-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4'-nitrobenzyl 7-(3-nitrobenzamido)-3-bydroxy-3-cefem-4-kerboxylátu a trifenalfosfitu.

Příklad 66

4'-Methoxybenzyl 7-amino-3-cblor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4-methoxybeDzyl 7-ř2-formyloxy-2-fenyl8oetBmidoJ-3-bydroxy-3-cefem-4-ksrboxylátu a tri(m-tolyl)fosfitu.

Příklad 67

4-Ritrobenzyl 7-amino-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4-nitrobenzyl 7-(2-tbienylacetamido)-3-hydroxy-3-oefem-4-karboxylátu s trifenylfosfitu.

Příklady 68 až 75

Postupem podle příkladu 36 se provede následující reakce sloučenin za použití chloračníbo činidla připraveného z chloru nebo bromu a příslušného triarylfosfitu.

Příklad 68

4^Z-Nitrobenzyl 7-methoxy-7-(°4 -chlorbenzyliden)imino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4'-nitrobenzyl 7-methoxy-7-benzamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 69

Benzyl 7-(l-chlor-2-fenyletbyliden)-imino-3-cblor-3”Cefem-4-karboxylát se připraví z benzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(o-tolyl)fosfitu.

Příklad 70

2’,2',2'-Trichlorethyl 7-[Í-chlor-2-(2-thienyl)ethyliden)iainoJ-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 2',2',2'-trioblorethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 71

4'-Methoxybenzyl 7-(l~chlorethyliden)-3-chlor-3-cefem-4~k8rboxylát se připraví z 4'-methoxybenzyl 7-acetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 72

4-Nitrobenzyl 7-(l-brom-2-fenoxyethyliden)imino-3-brom-3-cefem-4-karboxylát sa připraví z 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylf osfitu.

Příklad 73

Terč.butyl 7-(l-chlor-2-chloracetoxy-2-fenyletbyliden)imino-3-cblor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z terč.butyl 7-(2-chloracetoxy-2-fenylacetamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a tri(o-methoxyfenyl)fosfitu.

Příklad 74

4'-Nitrobenzyl 7-(4-chlor-o<F-chlorbenzyliden)-imino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4 -nitrobenzyl 7-(4-chlorbenzamido)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 75

4'-Nitrobenzyl 7-(l-brom-2-fenylethyliden)imino-3-brom-3-cefem-4-karboxylát se připraví z 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a trifenylfosfitu.

Příklad 76 '-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-brom-3-cefem-4-karboxylát. Trifenylfosfit-brom.

K roztoku 2,30 ml (4,5 mmol) bromu v 90 ml methylenchloridu se při -70 °C přidá 12,22 ml (46,6 mmol) trifenylfosfitu a odstraní se zbarvení bromem. K tomuto roztoku se přidá 10,6 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu, který se spláchne do reakčni směsi 10 ml methylenchloridu. Směs se ohřeje na -35 až -30 °C a během 35 minut se přikape roztok 3,64 ml (45 mmol) pyridinu v 16 ml methylenchloridu. Po 4 hodinách se k reakčni směsi přidá 50 ml ledové vody. Vzniklý roztok se míchá 30 minut. Reakčni směs se rozdělí na tři dáze. Methylenchloridová fáze, střední fáze, se promyje 50 ml vody a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na celkovou hmotnost 29,7 g a přidáním methanolu produkt, sloučenina uvedená v nadpisu počne krystalovat. Zíaká se 3,7 g (vysušeného) produktu t.t. 138 až 139 °C.

NMR (DMSO d-6) cf 4,0 (ABq, C₂~H), 4,65 (a, 2, postranní řetězec CH₂), 5,28 (d, 1, J = 5 Hz), A 5,47 (s, 2, ester CH₂), 5,8 (q, 1, J = 5 Hz a 8 Hz) a 6,9 - 8,4 (ArH).

Příklad 77

Benzyl 7-(l-chlor-2-fenylethyliden)imino-7-methoxy-3-8cetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát

K roztoku komplexu trifenylfosfit-chlor připraveného z chloru a 12,3 mmol trifenylfosfitu v přítomnosti 0,1 ml pyridinu v 45 ml methylchloridu se při -15 °C přidá 5,11 g (10 mmol) benzyl 7-fenylacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu a během 10 minut se přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Po 50 minutách při -15 až -10 °C se přidá 2,1 ml (30 mmol) propylenoxidu. Po dalších 10 minutách (reakčni teplota do 0 °C) se reakčni směs promyje 25 ml ledové vody, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří ve vakuu na 11 g sirupu. Produkt se třikrát rozmělní v ffhloridu uhličitém a pak vytřepe do 50 ml etheru. Etherický roztok se dekantuje od 0,5 g sraženiny a pak odpaří ve vakuu na objem asi 25 ml. Získaný olejovitý produkt se zředí 25 ml hexanu. Olej se dvakrát promyje směsí 1 : 1 hexan-ether a pak odpaří ve vakuu dvakrát z chloridu uhličitého na pěnovitý produkt. Získá se

2,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

IČ (CHCip 1780 a 1730 cm“¹.

NMR (CDC1₃, pyridin d-5) cf 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (a, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) a 7,3 (ArH).

Příklad 78

-Nitrobenzyl 7-amlno-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid použitím kinetického komplexu trx(p-chlorfenyl)fosfit-chlor

K 10,34 g tri(p-chlorfenyl)fosfitu a 0,53 ml (6,5 mmol) pyridinu v 50 ml methylenchloridu se při -70 °C přidá chlor v 15 ml methylenchloridu. K odstranění přebytku chloru se přidá amylen (0,52-ml). K získanému roztoku komplexu tri(p-chlorfenyl)fosfit-chlor se přidá 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxy~ lát (5,28 g), který se spláchne do reakčni směsi 10 ml methylenchloridu. Pak se během 33 minut přikape 1,57 ml (19,5 mmol) pyridinu v 9 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se reakčni směs nechá ohřát na 2 °C. Přidá se isobutanol (6,94 ml) a 2 minuty se roztokem probublává plynný chlorovodík. Směs se odpaří ve vakuu na sirup, ke kterému se přidá 50 ml ethylacetátu. Gumovitý produkt se rozmělní asi 100 ml methanolu. Bílý pevný tri(p-chlorfenyl)fosfát se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. K odparku se přidá 15 ml směsi ethylacetát-toluen a dostatečné množství methanolu, aby se gumovitý podíl rozpustil. Asi 5 minutovým stáním se získá 0,97 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky t.t. 184 až 186 °C (rozkl.).

Příklad 79

-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát

K 75 ml methylenchloridu se při -20 °C přidává plynný chlor a 10 ml trifenylfosfitu takovou rychlostí, že se světle zelené zabarvení reakčního prostředí dalším přidáváním nemění. Teplota reakčni směsi se udržuje při -20 až -25 ^UC. Po skončení přidávání se přidají 3 ml amylenu. Vzniklý roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor (TPP-C) se uchovává při -30 °C.

K míchané směsi 5,0 ml výše popsaného TPP-C roztoku a 0,5 ml amylenu se přidá 500 mg 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu. Reakčni směs se míchá při 10 °C 45 minut a pak se přidají 2 ml methanolu. Směs se odpaří ve vakuu k suchu. Vzniklý produkt se rozmělní etherem. Filtrací se získá 410 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

HMR data pro tento produkt a pro produkty z příkladů 80 až 86 jsou uvedeny v tabulce XI níže.

Příklad 80

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetemido-3-me_tbylencefam-4-karboxylát «

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 500 mg 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido -3-methylencefam-4-karboxylátu a získá se 370 mg produktu uvedeného v názvu.

Příklad 81

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-cblor-3-cefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 500 mg 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefera-4-karboxylátu s získá se 310 mg produktu uvedeného v názvu.

Příklad 82 '-Nitrobenzyl 7-(2-thienylacetamido)-3-ffiethyl-3-cefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 500 mg 1-oxidu 4-nitrobenzyl 7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a získá se 260 mg produktu uvedeného v názvu.

Příklad 83

4'-Nitrobenzyl 7-heptanoylaroino-3-msthyl-3-oefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 500 mg 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-heptanoylemino-3-methyl-3-cefem-4-ksrboxylátu a získá se 270 mg produktu uvedeného v názvu.

Příklad 84

4'-Methoxybenzyl 7-(2-thienylacetaroido)-3-methyl-3-cefem-4-k3rboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 500 mg 1-oxidu 4'-methoxybenzyl 7-(2thienylacetamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu a získá se 470 mg produktu uvedeného v názvu.

Příklad 85

Benzyl 7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-oefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 300 mg 1-oxidu benzyl 7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu za použití 3 ml popsaného roztoku komplexu trifenylfosfit-chlor a o,3 ml amylenu a získá se 240 mg produktu uvedeného v názvu.

CS 275604 E6

Příklad 86 ,2 ,2 -Trichlorethyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 79 se redukuje 300 mg 1-oxidu 2',2',2'-trichlorethy1-7fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu za použití 3 ml roztoku TPP-0 a 0,3 ml amylenu a získá se 80 mg produktu uvedeného v názvu.

Tabulka II

NMR data (CDCl^) cf pro produkty podle příkladu 79 až 86

Příklad č.	C-2H	C-6H	C-7H	NH	ester-CHj	postranní řetězec CH,
79	3,60	5,27	5,50	.9,13	5,45	3,60
80	3,53	- 5,3	-v 5,5	9,07	fv 5,4	4,63
81	3,93	5,3	5,83	9,18	5,26	3,78
82	3,60	5,15	5,73	9,05	5,45	3,83
83	3,55	5,12	5,68	8,67	5,45
84	3,50	5,07	5,63	9,05	5,18	3,78
85	3,50	5,07	5,63	9,13	5,26	3,78
86	3,63	~ 5,3	~ 5,5	9,13	5,02	4,63

Příklad 87

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát použitím stabilizovaného TTP-0

K roztoku 0,8 ml (10 mmol) pyridinu v 150 ml methylenchloridu se při -20 °C při dává plynný chlor a 20 ml trifenylfosfitu takovou rychlostí, až se světle zelené zabarvení dalším přidáváním nemění. Teplota reakčni směsi se udržuje při -20 °C.

K vzniklému roztoku stabilizovaného kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor se přidá 8 ml amylenu a 19,13 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu. Reakčni aměs se míchá asi 1 hodinu při -15 až -20 °C. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu na sirup. Přidá se 40 ml methanolu.

Po 30 minutovém míchání se roztok přefiltruje a získá se 11,58 g sloučeniny uvedené v názvu, shodné při srovnání NMR spektra s autentickým materiálem.

NMR (CDC1₃) cf 3,42 (ABq, 2), 4,52 (s, 2), 5,27 (s, 2), 5,40 (d, 1), 5,74 (q, 1),

6,8 - 7,4 (m, 5), 7,5 (d, 1) a 7,84 (A^q, 4).

Příklad 88

4'-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetatnido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylát

Připraví se roztok TPP-C komplexu přidáním 6,1 ml trifenylfosfitu a chloru k 45 ml methylenohloridu při -15 °C. Trifenylfosfit se přidává tak dlouho, až Je jod-škrobový test negativní na chlor. K vzniklému roztoku se při -15 °C přidají 3 ml amylenu a 10,6 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Po 40 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přefiltruje, čímž se odstraní nezreagovaná výchozí sloučenina (5,08 g). Filtrát se zahustí ve vakuu asi na 35 ml. Po ochlazení roztoku na 0 °C se přidá 10 ml kyseliny octové. Filtrací se získají dva podíly 1,81 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě eolvátu s kyselinou octovou.

NMR (CDC1 ) ď 2,05 (s, 3, CH^OOH), 3,67 (bs, 2), 4,53 (s, 2), 5,01 (d, 1,

J = 4 Hz), 5,31 (ABq, 2), 5,65 (q, 1, J = 4 Hz a 9 Hz) a 6,8 - 8m4 (ArH).

Příklad 89

-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetemido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát

Postupem popsaným v příkladu 88 se použije 17,1 ml trifenylfosfitu pro přípravu TPP-C komplexu v 70 ml methylenu při -20 °C. Pak se přidá amylen (2,2 ml) a pak 10,6 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Teplota reakční směsi vystoupí na -8 °C. Po 45 minutách se začne s přidáváním roztoku 3 ml pyridinu v 15 ml methylenohloridu, přičemž toto přidávání se provádí během 70 minut. Reakční směs se po skončeném přidávání pyridinu udržuje 45 minut při -10 až -15 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu asi na 35 ml a přidá se 10 ml ethanolu (2B). Dalším zahuštěním roztoku a přidáním několika ml kyseliny octové vznikne po krystalizací 3,2 g (ve dvou podílech) sloučeniny uvedené v nadpisu, která se isoluje filtrací. Struktura produktu se shoduje při srovnání NMR spekter s autentickým vzorkem produktu uvedeného v názvu.

NMR stejné jeko v příkladu 32,

Příklad 90

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-oefem-4-karboxylát hydrooblorid

Připraví se roztok kinetického komplexu trifenylfosfit-chlor přidáním chloru a trifenylfosfitu (36,8 ml, 3,5 ekvivalentů na 1 ekvivalent cefemsulfoxidu použitého níže 22,3 g) současně k 150 ml methylenohloridu při asi -20 až asi -10 °C, přičemž se během přidávání udržuje v reakční směsi světle žluté zabarvení. Přidáním posledních kapek trifenylfosfitu ke směsi se získá negativní výsledek na chlor při jod-škrobovém testu. Po ochlazení směsi na -25 °C se přidá 5,1 ml amylenu a pak postupně 22,3 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-bydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Reakční směs se míchá 25 minut při -15 až -10 °C a pak se začne přidávat po kapkách 11 ml (3,4 ekvivalentů na 1 ekvivalent cefemsulfoxidu) pyridinu v 30 ml methylenchloridu. Přidávání pyridinu trvá 53 minut. 15 minut po přidání pyridinu se přidá 37 ml (10 ekvivalentů) isobutanolu a reakční směsí se 6 minut probublává HC1. Z roztoku vykrystaluje sloučenina uvedená v nadpisu, isoluje se filtrací, promyje 3β 100 ml methylenchloridu a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek 6,4 g (37 %).

NMR (DMSO-dg) ά 4,06 (bs, 2), 5,33 (q, 2, J = 4,5 Hz, fi -laktam H), 5,5 (a, 2), 7,8 - 8,3 (ArH) a 8,6 (velmi široký s, -NH^),

Příklady 91 až 134

Reakce popsaná v příkladu 90 ae studuje v detailech, aby se vypracovaly optimální reakční podmínky. Výsledky těchto pokusů uvádí tabulka III. Postupuje se stejně jako v příkladu 90, přičemž množství reakčnich složek a reakční doby jsou vyznačeny v tabulce. Substrát cefeq?gulfoxidu a jeho množství (22,3 g), množství methylenchlo- . ridu pro rozpuštění pyridinu (30 ml) a množství isobutanolu (37 ml) jsou udržovány konstantní ve všech příkladech uvedených v tabulce.

NMR jsou stejná jako v příkladu 90.

Tabulka III

Výsledky příkladů

TPP-C Y (ekviv. )	TPP (ml)	časxx (min)	amylen Y (ml/ekvivx)	CHOC1O (§1)2	čas3“* (min)	pyridin (ml/ekviv)	produkt (g, % výtěžku)
3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	6,4 /37,0
4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	12,42/71,6
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	13,06/76,4
4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	12,94/75,7
3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	9,48/55,9
4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	12,13/70,6
3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	7,73/44,8
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	122	12,3/3,8	13,32/78,3
3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	9,52/55,1
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	9,7/3,0	5,43/31,7
4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	13,58/79,2
4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	11,65/68,6
3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	10,37/61,2
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,24/70,8
4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	12,35/73,3
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,85/75,5
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	14,9/4,6	12,36/71,4
3,0	31,6	40	5,1/1,.2	150	76	12,3/3,8	— //v 5
3,5	36,8	55	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	9,15/54,2
3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	99	13,6/4,2	7,69/44,7
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,18/72,1
5,0	52,7	40	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	13,48/78,8
4,0	42,1	70	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	12,93/75,6
4,5	47,3	55	5,1/1,2	150	53	13,6/4,2	13,25/77,2
4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	53	11,0/3,4	12,66/73,6
4,5	47,3	25	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	11,45/66,3
3,5	36,8	25	5,1/1,2	150	99	11,0/3,4	10,70/61,8
4,0	42,1	40	5,1/1,2	150	30	12,3/3,8	12,42/72,2
4,0	42,1	0	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	13,16/76,5
4,0	42,1	40	0	150	76	12,3/3,8	0/0
4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	9,0/2,8	3,32/18,3
4,0	42,1	40	5,1/1,2	100	76	12,3/3,8	12,68/72,3
4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	12,3/3,8	8,2 /48,4
4,0	42,1	10	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,33/78,6
4,0	42,1	10	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,90/81,0
4,0	42,1	10	8,5/2,0	200	76	12,3/3,8	13,19/75,4
4,0	42,1	10	5,1/1,2	150	76	12,3/3.8	14,4/83,1
4,0	42,1	10	6,4/1,5	150	40	12,3/3,8	13,16/75,7
4,2	44,5	10	6,4/1,5	150	76	12,3/3,8	13,54/81,6
4,2	44,5	10	6,4/1,5	200	40	12,3/3,8	11,05/65,0
4,2	44,5	10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,09/82,8
4,2	44,5	10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,00/81,7
4,4	46,3	10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,16
4,4	46,3	10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	14,35
4,2	44,5	10	6,4/1,5	200	60	12,3/3,8	13,77

x ekvivalenty na 1 ekvivalent výchozího cefemsulfoxidu xx čas po přidání sulfoxidu než ee začne přidávat pyridin xxx čas přidávání roztoku pyridinu k reakční směsi

Příklad 135

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát

Postupem podle příkladu 90 se připraví roztok komplexu trifenylfosflt-chlor(TPP-C) z 23 ml trifenylfosfitu a chloru v 100 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku ee při -10 ež -15 °C přidá 5,28 ml oyklopentenu (3,0 ekvivalentů na 1 ekvivalent výchozího cefemeulfoxidu) a potom 11,15 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Potom se během 60 minut přikapává roztok 6,2 ml pyri dinu v 15 ml methylenchloridu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje při -10 až -15 °C. Pak se přidá 18,5 ml isobutanolu a reakční směs se ssi 3 minuty probublává plynný chlorovodík. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 ho dinách se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v 80,4 % výtěžku.

NMR stejné jako v příkladu 90.

Příklady 136 až 139

Použije se stejný postup a stejná množství reakčních složek (ekvivalentů) jako v příkladu 135, pouze s tou výjimkou, že se mění činidlo vážící halogeny. Tabulka IV uvádí výsledky z příkladů 135 až 139.

BMR jsou stejná jako v příkladu 90.

Tabulka IV

Pr.č. činidlo vážící halogen množství (3,0 ekviv) výtěžek (%)

135	cyklopenten	5,28	ml	80,4
136	cyklohexen	6,08	ml	72,8
137	cyklohepten	7,1	ml	78,2
138	1,5-cyklooktadien	7,4	ml	73,4
139	m-d imeth oxyb en zen	7,9	ml	60,5

Příklad 140

4'-Nitrobenzyl- 7-amino-3-chlor-3-oefem-4-karboxylát-hydroohlorid (acetonitril) (A) Postupem podle příkladu 90 se připraví TPP-C komplex z chloru a 23,0 ml trifenylfosfitu v 100 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku se přidá 3,2 ml amylenu a 11,15 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu. Pak se přidává po kapkách 6,2 ml pyridinu v acetonitrilu. Jakmile skončí přidávání pyridinu, přidá se 18,5 ml isobutanolu. Potom se reakční směsí probublává plynný chlorovodík, přičemž během tohoto zavádění vystoupí teplota reakční směsi na 40 °C. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem na asi 25 °C. Z reakční směsi vykrystaluje sloučenina uvedená v nadpisu při 28 °C a tato sloučenina se isoluje ve výtěžku

46,5 %.

(B) Provede se stejný postup jako v odstavci (A), avšak jako reakční prostředí se použije 100 ml tetrahydrofuranu. Po přidání isobutanolu a chlorovodíku se k reakční směsi přidá asi 25 ml methylenchloridu. Výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu je

35,1 %. NMR je stejné jako v příkladu 90.

Příklad 141

4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát (teplota místnosti)

Připraví se roztok komplexu trifenylfosfit-chlor přidáním chloru a 22,9 ml trifenylfosfitu současně ke směsi 0,93 ml pyridinu ve 100 ml methylenchloridu při 21 až 25 °C. Reakční složky se přidávají takovou rychlostí až se během přidávání světle zelené zabarveníreakční směsi nemění. K tomuto roztoku se přidá 4,2 ml amylenu a potom 11,2 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-chlor-3-cefem-4-karboxylátu. Reakční teplota vystoupí asi na 30 °C. Pak se ochladí na 22 °C 8 během 1 hodiny se přikapává 5,3 ml pyridinu v 15 ml methylenchloridu. 15 minut po skončení přikapávání pyridinu se přidá 18,5 ml isobutanolu. Roztokem se 5 minut probublává chlorovodík.

Po 2 hodinách se provede filtrace a získá se 5,69 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR je stejné jaks v příkladu 90.

Příklad 142

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-methylencefam-4-karboxylát hydroohloriď

Postupem podle příkladu 90 se připraví komplex trifenylfosfit-chlor z chloru a 31,6 ml trifenylfosfitu. Pak se přidá 5,1 ml amylenu e 19,13 g 1-oxidu 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu. Po 30 minutách se začne přidávat po kapkách 6,3 ml pyridinu v 16 ml methylenchloridu. Toto přidávání trvá přes 1 hodinu. Po 15 minutách se začne s dalším přidáváním 3,1 ml pyridinu v 8 ml methylenchloridu, což se provádí přes 0,5 hodiny. 15 minut po skončení přidávání pyridinu se přidá 37 ml isobutanolu. Reakční směsí se pak 6 minut probublává chlorovodík. Po dvou hodinách se provede filtrace a získá se 10,5 g (69,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR (mso-dg) J 3,67 (bs, 2), 5,0 (d, 1, J = 5 Hz), 5,35 - 5,53 (m, 6) a 7,6 - 8,4 (m, ArH).

Příklad 143 '-Nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát. Trifenylfosfit-brom kinetický komplex (A) Roztok komplexu trifenylfosfit-brom se připraví přidáním 19,9 ml trifenylfosfitu k 3,9 ml bromu, v 150 ml methylenchloridu při -30 °C. Reakční směs je slabě zabarvena i když je jod-škrobový test na brom negativní. K tomuto roztoku se při

-45 °C přidá 8 ml amylenu a potom 19,14 g 1-oxidu 4-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu. Srovnávací chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že redukce je skončena po 20 minutách. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahustí ve vakuu asi na 40 ml. K vzniklému roztoku se přidá 40 ml methanolu. Během 30 sekund se začnou tvořit krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu. Filtrací se získá 14,06 g (76,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR stejné jako v příkladu 87.

(B) Provede se postup jako v odstavci (A) pouze se roztok komplexu trifenylfosfit-brom ochladí na -60 °C. Pak se přidá amylen a 3-methylencef8rosulfoxid. Reakce se provádí při -40 až -45 °C. Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že reakce je skončena za 1 hodinu. Isoluje se celkově 14,06 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR stejné jako v příkladu 87.

Příklady 144 až 153

Postupem podle příkladu 79 se redukují následující cefalosporinsulfoxidy za použití komplexů triarylfosfit-balogen:

Příklad 144

1-Qxid benzhydryl 7-formamido-3-acetoxymethylceřem-4-karboxylátu, trifenylfosfit chlor komplex.

Příklad 145

1-Qxid 4'-methoxybenzyl 7-£2-(2-thienyl)acetamidqJ-3-chlor-3-cefem-4-karboxylátu trifenylfosfit-brom komplex.

Příklad 146 l-0xid 2',2',2'-trichlorethyl 7-chloracetamid o-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylátu, tri(p-methoxyfenyl)fosfit-chlor komplex.

Příklad 147

1-Oxid benzyl 7-benzamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, trifenylfosfit-chlor komplex.

Příklad 148

L-Oxid 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaeetamido-3-cefem-4-karboxylátu, trifenylfosfit-chlor komplex.

Příklad 149

1-Oxid t-butyl 7-(2-(2-furyl)-2-methoximinoacetamidoJ-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetra zol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylátu, trifenylfosfit-ohlor komplex.

Příklad 150

1-Oxid benzhydryl 7-(2~formyloxy-2-fenylacetamido)-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol -5-yl)thiometbyl-3-cefem-4-karboxylátu, tri(p-chlorfenyl)foafit-chlor komplex.

Příklad 151

1-Oxid 4-nitrobenzyl 7-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-3-methoxymethyl-3-cefem 4-karboxylátu, tri(totyl)foafit-chlor komplex nebo trifenylfoafit-brom komplex.

Příklad 152

1-Qxid 4*-metboxybenzyl 7-fenylacetamido-3-acetylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylát, trifenylfosfit-chlor komplex.

Příklad 153

1-Gxid benzhydryl 7-[2-(2-thienyl)acetamidq]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu, tri(p-methoxyfenyl)fosfit-brom komplex.

Příklady 154 až 163

Podle schématu II v předcházejícím popisu, se v příkladech 154 až 163 použijí jako výchozí sloučeniny 7-acylaminocefalsporinsulfoxidy, které se nejdříve převedou na odpovídající cefalosporiniminohalogenidy a potom na odpovídající 7-aminocefalosporinestery použitím komplexů trarylfosfit-halogen. Jako base se použije pyridin e pro 8lkoholysu iminochloridu se použijí isobutanol, 1,2-propandiol nebo 1,3-propandiol.

Příklady 163 až 172

Postupem podle příkladu 90 se následující estery 7-acylamlnO3-hydroxycefalosporinsulfoxldu převedou na odpovídající estery 7-amino-3-cblor-cefalo8porinu za použití uvedených reakčních složek.

Sloučeniny z příkladů 163, 166 a 170 mají NMR stejné jako v příkladu 35A.

M

COOR

Pří- klad	R	R	JtriarylJ fosfit	rozpouštědlo	base	alkohol
163	4-nitrobenzyl	benzyl	trifenyl·	CHpClp	pyridin	isobutanol
164	benzhydryl	methyl	tritolyl	CH?C1CH?C1	chinolin	1,2-propandiol
165	2,2,2-trichlor- ethyl	vodík	trifenyl	CHClgCHCl	triethyl- amin	1,3-piOpandiol
166	4-nitrobenzyl	2-thienyl- methyl	tri(4-chlor- fenyl)	ch2ci2	diethyl- anilin	2-methylbutsnol
167	benzyl	benzyl	tri(4-methoxy- fenyl CH^CICH-Cl	pyridin	l,2-but8ndiol
168	pivaloyl- oxymethyl	fenoxy- methyl	trifenyl	chlorbenzen	isocbinolin isobutanol
169	terc.butyl	4-chlorfe- tritolyl nylthiomethyl	ch2ci	DBU	1,2-propandiol
170	4-nitro- benzyl	A -formyloxybenzyl	trifenyl	ch2cich2ci	pyridin	1,3-butandiol
171	fenacyl	fenoxymethyl tri(4-metho- xyfenyl CHBr-CH-Cl	isobutanol 2,6-lutidin
172	benzhydryl	i/-bezhydryl- oxykarbonyl- benzyl trifenyl	ch2ci2	pyridin	isobutanol

Příklad 173

7-(2-Thlenylacetamido)-3-methyl-3-oefem-4-karboxylová kyselina

Roztok komplexu trifenylfosfit-chlor v methylenchloridu se připraví přidáním trifenylfosfitu (10 ml) k nadbytku chloru v methylenchloridu (75 ml) při -20 až -35 °C Přebytek chloru se potlačí přidáním amylenu (3 ml).

K roztoku komplexu trifenylfosfitchlor (30 ml, 12,9 mmol) se při 0 °C přidá aoylen (0,5 ml) a sulfoxid 7-(2-thienylacetamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (0,90 g, 2,2 mmol). Sulfoxid se rozpustí po 5 minutách při 0 až 5 °0, Reekční směs se míchá při 0 až 5 °C 25 minut a během této doby se vytvoří sraženina. Přidá se voda (0,1 ml) a směs ee míchá 5 minut. Potom se přidá ether (50 ml) a produkt se odfiltruje. Po vyeušení (45 °C, 16 kPa) za dva dny ge získá 0,5 g sulfidu.

NMR (DMSO d-6) 8,21 (d, J = 8 Hz, NH), 7,38 (m), 6,96 (d, J - 4 Hz), 5,67 (d, d, J = 5, 8 Hz, H_?), 4,81 (d, J « 5 Hz , Ηθ), 3,82 (e), 3,60 (ABq, H₂), 2,03 (s, methyl).

Claims (9)

1. Způsob přípravy derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I kde

Q

R je atom síry nebo kyslíku, r! je atom vodíku nebo methoxyl,

R je atom vodíku nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující terc.-butyl, benzyl,

4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, pivaloyloxymethyl, 2,2,2-trichlorethyl, fenacyl, 4-chlorfenacyl,

R⁹ je nebo

N- kde γ

R je zbytek acylové skupiny odvozené z fenyloctové kyseliny, fenoxyoctové kyseliny, 2-thienyloctové kyseliny nebo benzoové kyseliny a

X je atom chloru nebo bromu, _d2

N- je skupina vybraná ze skupiny zahrnující formamidoskupinu, acetamiR'”-^ doskupinu, chloracetamidoskupinu, heptanoylamidoskupinu, benzamidoskupinu, 4-methylbenzamidoskupinu, fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, 4-nitrofenylacetamidoskupinu, thienylacetamidoskupinu, 2-furyl-2-methoxyiminoacetamidoskupinu, 2-formyloxy-2-fenylacetamidoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, 5-amino-5-karboxyvaleramidoskupinu nebo aminoskupinu ve formě hydrochloridu, je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kde

A je methyl, chlor, brom, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

B je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, skupina -S-CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo vyznačený tím, že se penicilín nebo cefalosporin obecného vzorce II kde (II) je atom síry, sulfoxidová skupina nebo atom kyslíku, je atom vodíku nebo methoxyl, je atom vodíku nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující terc.butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, pivaloyloxymethyl, 2,2,2-trichlorethyl, fenacyl nebo 4-chlorfenacyl, je skupina vybraná ze skupiny zahrnující formamidoskupinu, acetamidoskupinu, chloracetamidoskupinu, heptanoylamidoskupinu, benzamidoskupinu, 4-methylbenzamidoskupinu, fenylacetamidoskupinu, fenoxyacetamidoskupinu, fenylthioacetamidoskupinu, 4-nitrofenylacetamidoskupinu, thienylscetamidoskupinu,

2-furyl-2-methoxyiminoacetamidoskupinu, 2-formyloxy-2-fenylacetamidoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu, 5-amino-5-karboxyvaleramidoskupinu, je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kde A

B je methyl, atom chloru, bromu, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, případně chráněná hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a je alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, -S-CO-álkyl a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo nebo skupina

N-N

Cil nechá reagovat s komplexem triarylfosfit-balogen obecného vzorce III kde

X je atom chloru nebo bromu a

Z je atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

2, Způsob podle bodu ného vzorce I, kde Y je

1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecnebo

Cl a ostatní obecné substituenty mají v bodě 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se výchozí penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II, kde Y je a ostatní obecné substituenty mají v bodě 1 uvedený význam, nechá reagovat s 1 až 1,3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinová sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III v bezvodóm inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

3. Způsob podle bodu 1 pro ného vzorce I, kde R^je přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obec-

7 _z kde R a X mají Jako i ostatní substituenty význam uvedený v bodě 1, vyznačený tím, že ae penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II kde R , Y, R a R¹ mají význam uvedený v bodě 1 a R²R^N- znamená fenylacetamidoskupi nu, fenoxyacetamidoskupinu, 2-thienylecetamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, nechá reagovat s 1 až 2 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam, v přítomnosti 1 až 1,2 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalnet komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base, vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ν,Ν-diraethylanilin, N,N-diethylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazobicyklo(5.4.07undec-5-en, a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obec· ného vzorce I, kde R je sire a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, vyzná· čený tím, 50 sa výchozí penicilinová nebo cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II, kde R® je sulfoxidová skupina, nechá reagovat s 1,0 až 1,3 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu triaryl foafit-halogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam v přítomnosti 1,0 až 3,0 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, činidla odstraňujícího halogeny, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohaptan, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybenzen v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obec

O něho vzorce I, kde R je síra a Y je

Br a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, vyznačený tím, Že,se penicilinová θ nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde R je sulfoxid nechá reagovat s 2 až 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalo aporinovó výchozí sloučeniny, komplexu triaryl-fosfit-halogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam, v přítomnosti alespoň jednoho ekvi valentu, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí sloučeniny činidla odstraňujícího halogen, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybenzen, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obec8/9 něho vzorce I, kde R je sira a R je

7 v X , , , kde R a X jakož i ostatní obecné substituenty mají význam v bode 1, vyznačený tím, že se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde R je sulfoxidová skupina a R R⁹N- má význam uvedený v bodě 3, nechá reagovat s 2 až 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent výchozí penicilinová nebo cefalosporinovó sloučeniny, komplexu trifenylfosfit-balogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalntu, vztaženo na ekvivalent výchozí penicllinové nebo cefalosporinové sloučeniny, činidla odstraňujícího halogeny, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten,

1.5- cyklooktadien a m-dimethoxybenzen, a 1 až 2 ekvivalentů, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilíň, chinolin, isochinolin,

2.6- lutidin, 1,5-diazabicyklo(5,4,oJundec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obeoO ného vzorce I, kde R je atom síry a Y je nebo

Cl

Br _n9 n R 30

C = II kde R^ a X jakož i ostatní obecné substituenty mají význam uvedený v bodě 1, vyznačený tím, že se penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného

Q * vzorce XI, kde R je sulfoxidová skupina a Y je

2 3 , a R RH- ma vyznám uvedeny v bodě 3, nechá reagovat s 3 až 5 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové výchozí skoučeniny, komplexu triarylfosfit-balogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam, v přítomnosti alespoň 1 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefaloaporinové výchozí sloučeniny, činidla odstraňujícího halogeny, vybraného ze skupiny zahrnující amylen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, 1,5-cyklooktadien a m-dimethoxybenzen, a 2 až 5 ekvivalentů, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base, vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazabicyklo£5.4.OJundec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

8. Způsob podle bodu 1 pro přípravu derivátů penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I, kde R^ je γ

kde R' a X mají význam uvedený v bodě 1, a Y je nebo

Cl

Br a ostatní obecné substituenty mají výše uvedený význam, vyznačený tím, že ae penicilinová nebo cefalosporinová výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde Y Je

011

2 3 a R R-Ή- má význam uvedený v bodě 3, nechá reagovat s 2 až 3 ekvivalenty, vztaženo na ekvivalent penicilinové nebo cefalosporinové sloučeniny, komplexu triarylfosfit-halogen obecného vzorce III, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam, v přítomnosti 1 až 1,2 ekvivalentu, vztaženo na ekvivalent komplexu triarylfosfit-halogen, terciární aminické base vybrané ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, chinolin, isochinolin, 2,6-lutidin, l,5-diazobicyklo{5.4.oJundec-5-en a kopolymer divinylbenzen-vinylpyridin, v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě 30 °C nebo teplotě nižší.

9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačený tím, že se derivát penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce I připraví reakcí penicilinu nebo cefalosporinu obecného vzorce II s komplexem triarylfosfit-halogen vzorce III, kde X₂ 3® dp ^a ostatní substituenty ve vzorcích mají výše uvedený význam, přičemž komplex vykazuje

a) signál ^^P-nukleární magnetické resonance v methylenchloridu při -3,7 ppm vztaže no na kyselinu fosforečnou,

b) infračervené spektrum v methylenchloridu s následujícími charakteristickými absorpcemi 1120 až 1190 (velmi silný), 1070 (velmi silný), 1035 (silný), 1010 (vel mi silný), 990 (velmi silný), 640 (střední), 625 (střední), 580 (slabý), 510 (silný) a 456 (slabý),

c) reaguje s vodou za vzniku HC1 a trifenylfosfátu a

d) reaguje s n-butanolem za vzniku HC1, n-butylchloridu a trifenylfosfátu.