HU182065B - Process for the halogenation of compounds containing beta-lactam skeleton - Google Patents

Process for the halogenation of compounds containing beta-lactam skeleton Download PDF

Info

Publication number
HU182065B
HU182065B HU80190A HU19080A HU182065B HU 182065 B HU182065 B HU 182065B HU 80190 A HU80190 A HU 80190A HU 19080 A HU19080 A HU 19080A HU 182065 B HU182065 B HU 182065B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
chlorine
solution
hydrogen
Prior art date
Application number
HU80190A
Other languages
English (en)
Inventor
Lowell D Hatfield
Larry C Blaszczak
Jack W Fisher
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21732838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU182065(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU182065B publication Critical patent/HU182065B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/74—Apparatus for manufacturing arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies
    • H01L24/78—Apparatus for connecting with wire connectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/74—Apparatus for manufacturing arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and for methods related thereto
    • H01L2224/78—Apparatus for connecting with wire connectors
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
    • H01L2924/00014—Technical content checked by a classifier the subject-matter covered by the group, the symbol of which is combined with the symbol of this group, being disclosed without further technical details
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Λ ualalmany tárgya eljárás bizonyos cefemvázas antibiotikumok előállítása során köztitermókként felhasználható uj tiazolin-azetidinon-vlnil-halogenid-származékok 'alfa-/helyette— sitett vinil/-alfa~/3’-helyettesitett-7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo 3*2.0 hept-2,-én-6,-il/-ecetsav-származékok'' előállitárs ár a.
A cefalosporInvázas antibiotikumok terén végzett kiterjedt kutatómunka számos, klinikailag jelentős cefalosporin-származék előállításához vezetett. E kutatások legújabb eredményei közé tartozik azon cefem-származékck előállítása, amelyek a
5-as helyzetű szénatom helyettesitejeként halogénatomot tartalmaznak. Chauvette,a J,925*372; 4,064.343 és 3 mer lkai Egyesült Államok-beli szabadalmi leír logén-3-cefem-származékok ismertet. Ezeket az erős hatású antibiotikumokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-származékokat halogénezik. A 3-hidroxi-3-cefem-származékokat viszont úgy lehet előállítani, hogy a jelen találmány sze-í rinti eljárással előállított tiazolin-azetidinon-vinil-haloge-i nideket izomerizálják.
A jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítását a 4,079*181 számú Amerikai Egyesült Allamok-bell/ és áz 1,482.493 számú Nagy-britanniai szabadalmi leirás ismer-? teti.
' A találmány értelmében az I általános képletü uj tiazolin-azetidinon-vinil-halogenideket a II általános képletü, megfe-t lelő enolokból a IV általános képletü, ahol
X jelentése klór- vagy brómatom, up halogénezőszerek segítségével állítjuk elő, amely halogéné— zo-szereket valamely V általános képletü trlfenil-foszfit és ezzel egyenértékű mennyiségű klór vagy bróm valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben kinetikus kontroll, mellett végbemenő reakciójában állítunk elő.
Azt találtuk, hogy az V képletü trifenll-foszfit valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben egy énért ék—! nyi mennyiségű klórral vagy brómmal reagáltatható, és a reak- ‘ ció során először, kinetikus kontroll mellett a IV általános képletü, ahol
X jelentése klór- vagy brómatom, vegyület keletkezik.
A jelen találmány szerinti eljárás során alkalmazott, kinetikusán kontrollált reakcióban keletkező termékek általános képletében a foszforatom és az X2 jelkép között lévő ponttal egyszerűen azt kívánjuk érzékeltetni, hogy egyenértéknyi menynyiségű halogént és foszfit-reagenst egyesitünk kémiailag, mégpedig oly módon, hogy a termékeket meg lehet különböztatni a “ korábban leirt, hasonló szerkezetű, de termodinamikailag stabil vegyületektől, amelyek képletét általában pont nélkül írják f /például /PhO/^PCL./). A jelen leírásban említett trifenil-foszfit-halogén kinetikus komplexek pontos molekulaszerkezetét még nem ismerjük; viszont e vegyületek fizikai-kémiai adatai arra 1 vallanak, hogy bennük a foszforatomnak bizonyos mértékű katio— nos jellege van. A jelen leírásban a kinetikus vegyület, kinetikus komplex, trifenil-foszfit-nalogén komplex /vegyület/ klnetikallag kontrollált reakcióban keletkező termék és kinetikus kontroll mellett keletkező halogénezőszer kifejezése
-2182.065 két egymás szinonimájaként használjuk.
Λ kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező halogénezőszerek előállításához és a jelen leírásban Ismertetett halogénezési eljárásokhoz nagyszámú és sokféle semleges szerves oldószer közül választhatunk. A semleges szerves oldószer” kifejezés olyan szerves oldószert jelent, amely az említett halogénezőszerek előállítása során alkalmazott reakciókörülmények között a legkisebb mértékben sem lép reakcióba sem a reagensekkel, sem a termékekkel. Mivel az említett halogénezőszerek protontartalmu vegyületekkel reakcióba lépnek, a reakció közege nem tartalmazhat ilyen vegyületeket, például vizet, alkoholokat, sem tercier aminokat, mer kaptán okát, szerves savakat és más protontartalmu vegyületeket.
Előnyösen valamely, lényegében vízmentes, protont nem tar\ talmazó /aprotikus/ szerves oldószert használunk. A lényegében vízmentes jelző arra utal, hogy általában előnyös ugyan vízmentes szerves oldószert hasznain!, de nyomnyi mennyiségű viz, ami gyakran megtalálható a kereskedelmi oldószerekben, nem zavarja a reakciót. Jóllehet az említett kinetikus termékek elreagálnak a reakcióelegyben jelenlévő kismennyiségü vizzel, az ezáltal keletkező veszteséget további reagensmennyiség hozzáadásával egyszerűen pótolhatjuk. Az oldószereket előnyösen a szokásos laboratóriumi módszerekkel megszáritjuk, és igy küszöböljük ki a nedvességet a reakció elegyből.
A reakcióhoz hasznaiható oldószerek lehetnek alifás vagy aromás szénhidrogének, mint például pentán, hexán, heptán, oktán, ciklohexán, ciklopentán, benzol-, toluol-, ο-, m- vagy p— -xilol, mezitilen és más hasonlók; éterszerü oldószerek, mint például a dietil-éter, etil-buti1-éter, tetrahidro-furán, dioxán, 1,2-dimetoxl-etan és más hasonlók; karbonsav-észterek, mint például etil-acetát, metil-íormiát, metil-acetát, amil-acetát, n-butll-acetát, szekunder-butll-acetát, metil-propionát, metil-butirát és más hasonlók; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, mint például klöroform, diklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, 1,1,2-triklor-etán, l,l-dibróm-2-klór-etan, 2-klór-propán. 1-klór-bután, klór-benzol, fluor-benzol, 0-, m- vagy p-klor-toluol, 0-, m- vagy p-brom-toluol, diklór-benzol és más hasonlók, továbbá nitrovegyületek, mint például nitro-metán, nitro-etan, 1- vagy 2-nitro-propán, nitro-benzol és más hasonlók.
A kinetikailag kontrollált reakcióban keletkező trifenil-foszfit-halogén komplexek előállításához, valamint a jelen találmány szerinti halogénezési reakciókhoz használt semleges szerves oldószer anyagi minősége nem kritikus jelentőségű, a legalkalmasabb oldószer kiválasztása során azonban figyelembe kell vennünk az oldószer egyes tulajdonságait, l^y például polaritását, olvadáspontját és forrpontját, továbbá azt, hogy mennyire könnyen lehet belőle a végterméket elkülöníteni.
:A kinetikai kontroll mellett keletkező termékek előállításához, valamint a jelen találmány szerinti eljáráshoz oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, és különösen aromás szénhidrogéneket, valamint halogénezett szénhidrogéneket használunk.
Ha a valamely trifenil-foszfit és klór vagy bróm valamely szerves oldószerben, kinetikus kontroll mellett végbemenő reakciójában keletkező halogénezőszer t oldatban állni hagyjuk, akkor ez a kinetikus termek átalakul a megfelelő, termodinamikai—
-3182.065 lag stabil, korábban leírt formává, és az átalakulás sebessége többek kozott az illető triaril-foszfittól, a halogéntől, az oldószertől és az oldat hőmérsékletétől függ. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy valamely HX általános képletü sav vagy fölös triaril-foszfit jelenléte meggyorsítja a kinetikus terméknek a termodinamikailag stabil termékké való átalakulását.
A trlfenil-foszfit és klór diklór-metánban, szobahőmérs é!&leten lefolytatott reakciójában kinetikus kontroll mellett keletkező termék felezési ideje a 31p magmágneses rezonancia spektroszkópiai /31p_nmr/ mérések szerint körülbelül 8 óra. Ugyanilyen körülmények között a trifenil-foszfit és bróm kinetikus komplexének felezési ideje körülbelül 39 óra. Mint fent említettük, bármely itt emlitett kinetikus komplex felezési idejét /átalakulási sebességét/ a rendszerben adott esetben jelenlévő hal ogén-hi drog énsav vagy fölös trifenil-f oszf it befolyásolja. így például, ha a kinetikus komplex előállításához használt oldószert nem szárítjuk meg tökéletesen, akkor rövidebb felezési időt mérünk; a kinetikus komplex és az oldószerben lévő viz reakciójában keletkező halogén-hidrogénsav meggyorsítja a termodinamikailag stabil formává való átalakulást.
Az I. táblázatban összefoglaljuk a trifenll-foszfit és a klór kinetikailag kontrollált reakciójában keletkező termék és az Ugyanezen reakcióban termodinamikai kontroll mellett keletkező termék néhány tulajdonságát.
-4182.065
1 1 bő
\ 1 <—1 ’ 0 O
Φ p 0 Dl KÖ Ρ Φ
0 P o P O Hr4
*\ · <-4 4 1 0 fi Ο φ »· 0
X. Ο -H 0'0 p ft-rsr-l
LTX Pt> H 4 0 Ο Φ rH
ω bo ΦΌ •CÖ Φ 01 O Dl Φ
o 0 <Η<-4 4 43 <H O Dl •Γ3
rlX Jd Or-j <—ι οι 'Φ 1
Μ *··Η 0'0 0 4 'Φ 4-3 \
g +3 •LTX 43 4 Φ O :o 1
Cm φ \CM «$ I Ή CH Φ P Jd
Pi Η φ ω P\ H Ol·! bű
3 a 0 R •o jd · φ 0
>> \ · m Φ PO 0 Φ 0 g
·* qű Ό P 0 Pm oi *
CM Φ Ο Φ ra n ra xi »>'φ »· 0 'Φ
VM _F <—1 0 ra O^Jd P 45 - ' rH
C\jx, *Ú) 01 O 4 O R 4 Φ
'Φ - 30 Q ca — rH 'ŰJ p*>rH Φ CXJ ______ ... p - O
ül 1 i—l 10 Φ o · cö bű O< ra P
R R 4 ra R 43 r4 *4 Φ 'Φ 'Φ · · o bű
Ό Ό · •rl O 0 4 ·Η P Jd P r4 KA Fa> 0
0 r—1 V. r» N CH 43 OH a bű 0
*o Jd φ X •rl N r-4 0 O :0 ül Φ · 11 cö
jd •H\ Φ 4 DJ '0 0 4 Ρ OHO 0 ··
CD 4 O O bO P Jd φ a Φ O
P \LT\ M M rH 0 | 4 '0 Γ3 Φ + 0 bű
O KA o 4 o 0)4 CM4 01 P 0
N PdO (JA •rl 01 N | -Η 'Φ 0 0 'Φ + r—1
U2 HH UA tó 'Φ OJ Ο p Jd p cq P 0 Φ ··»
•Γ3 Φ
• • • • 1 bű
OJ KA 4 UA 0
+ Φ
— - ______,.. .. .... _____ -
H :o · Φ bű 0 01 ·· Φ
Jd 0 '0 LTW bű •Ή · φ'φ
cö P KA HP R T • »k
·· P Φ O O Ρ Φ 4 Ρμ'Φ 01
ío a ÖHd LTA N i—4 ·Η r-4 01 SO
-'ö'cd 1 CO -φ Φ- 0 14 a - KV CD R
Ti P H · •4 ra P 4 O Jd 50 Φ
Φ Ό \ · •rl 4 4 Ti P R
•H g 4 φ\ ·* N N OJd N cö Φ a
Dl i Jd Ο φ •ri O a ι φ 01 H o
'Φ H H\ 0 Φ 4 jd tóH Jd R 'Φ P>
ΝΌ 4 \ \ ο p Ρ -H p o P bű
®H \o R CÖ 0 Ρ Φ M-i 0
4 Jd 0-0 o 4 Dl PQ 04 N P 0
φ 4 PüOCTA rH 4'0 1 Ρ Φ 01 P
P4 4 Η1 rH UA td oi 0 1 Jd o Φ ··
Ή cn Φ
•H 0
• • • • Jd
CM KA 4- UA m Si
182.065
A kinetikus kontroll mellett keletkező termék kifejezés egy olyan szakkifejezés, amelyet akkor használunk, ha egy kémiai reakcióban két vagy több termék keletkezik, és a fenti kifejezést arra -a termékre alkalmazzuk, amelyik gyorsabban keletkezik, és nem tekintjük e termék termodinamikai stabilitását. Ha egy ilyen reakciót még jóval azelőtt befagyasztunk, hogy a termékek termodinamikai egyensúlyba jutnának, akkor azt mondájuk, hogy a reakció kinetikusán kohtrollált, mivel a rendszerben a gyorsabban keletkező termékből van jelen több. Bizonyos esetekben, igy a trifenil-foszfitok és klór vagy bróm semleges szerves oldószerekben lejátszódó reakciója esetében is, a kinetikus termékek keletkezésének a sebessége és a termodinamikai egyensúly beállásának a sebessége olyan, hogy a kinetikus kontroll mellett keletkező terméket elkülöníthetjük és felhasználhatjuk, mielőtt még ezen termék jelentős mennyisége a termodinamikailag stabil termékké izomerizálna.
A kinetikai kontroll mellett keletkező termék lehető legnagyobb termelésének és stabilitásának érdekében úgy választjuk meg a reakció körülményeit, hogy a reakció kezdetén keletkező termékek a lehető legkisebb mértékben érjék el a termodinamikai egyensúlyt. Egyszerűbben szólva a kinetikus kontroll akkor jut legjobban érvényre, ha a reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük, ha a kinetikus terméket alacsony hőmérsékleten tartjuk, és ha nem hagyunk időt arra, hogy a termodinamikai egyensuly beálljon, például ugy? hogy a kinetikus terméket előállítása után azohnal felhasználjuk.
A reagenseket, vagyis a trifenil-foszfitot és a klórt vagy brómot általában valamely lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben körülbelül 30 C° alatti hőmérsékleten elegyítjük. Habár a kinetikusán kontrollált reakcióban képződő termékek magasabb hőmérsékleten is keletkeznek, a magasabb hőmérséklet kedvezőbb a termodinamikailag stabil formává való gyors átalakulásnak. A halogénezoszereket ezért előnyösen körülbelül 50 C° körüli vagy énnél alacsonyabb hőmérsékleten állítjuk elő. Az alkalmazható legalacsonyabb hőmérsékletet természetesen a használni kivánt oldószer fagyáspontja határozza meg. Legelőnyösebben körülbelül —70 C° és körülbelül 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót.
Azt találtuk, hogy maga a trifenil-foszfit is reagál kismértékben a klórral vagy brómmal képzett kinetikus komplexével, és meggyorsítja a komplexnek a megfelelő, termodinamikailag stabil termékké való átalakulását. Ezért előnyös, bár nem szükséges, hogy a halog énezős zerek előállítása során a reakcióelegyben halogénfeles lég legyen jelen. Ezt a gyakorlatban úgy érhetjük el, hogy a trifenil-foszfitot adagoljuk a ha igén egyenértékü mennyiségének az oldatához, vagy pedig úgy, hogy valamely semleges szerves oldószerhez a kívánt hőmérsékletén párhuzamosan adagoljuk a halogént és a triaril-foszfitot. A reagensek ilyen párhuzamosl adagolását úgy végezzük, hogy közben a halogén színe uralkodjon a reakció elegyben, és ezt a szint csak a triaril-foszfit utolsó cseppje tüntesse el. Egy másik módszer szerint a fölöslegben vett halogént ismert halogénmegkötő szerekkel, mint például acetil-származékokkal vagy olefinekkel, például alkénekkel, diénekkel, cikloalkénekkel vagy^biciklo-alkénekkel távolítjuk el. Ilyen előnyös halogénmegkötő- >
szerek például a 2-6 szénatomot tartalmazó alkének, mind például az etilén, propén, butén és a pentén.
-6182.065
A jelen találmány szerinti eljárás során alkalmazott halogénezöszer ek oldatát agy stabilizáljuk, hogy az oldathoz a halogénezőszerre számitott körülbelül 10 mól% és körülbelül 10Ö mól% közötti mennyiségű* körülbelül 6 és körülbelül 10 közötti pK^-értékü /disszociácios állandója/ jerelér amin-bázist adunk^ Ha például a trlfenil-foszfit és klór diklór-metánban mint oldószerben kinetikus kontroll mellett a végbemenő reakciójának a termékéhez hozzáadunk körülbelül 50 mól% piridint, akkor 31_ -P-NMR vizsgálattal a termodinamikailag stabil terméknek csak nyomait...tudjak kimatatni, még szobahőmérsékleten való hosszabb tárolás után is. A tercier amin-bázist hozzáadhatjuk a frissen elkészitett klórozó szer oldatához, vagy kivánt esetben eleve hozzáadhatjuk a trifenil-foszfit vagy a halogén oldatához, és igy a találmány szerinti eljárásban használt halogénezőszer stabilizált oldatához jutunk.
A találmány értelmében az I általános képletü, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy p-nitrobenzilcsoport,
R5 jelentése fenoximetil- vagy benzilcsoport és
X jelentése klór- vagy brómatom, uj tiazolin-azetidinon-vinil-halogenid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletü, ahol R p-nitrobenzllcsoport és R^ jelentése a fenti, vegyületet valamely lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, körülbelül JO^C alatti hőmérsékleten körülbelül 1,0 és körülbelül 1,3 egyenértéknyi mennyiségű, a fentiekben említett IV általános képletü, ahol
X jelentése klór- vagy brómatom, halogénezőszerrel reagáltatunk.
jelen találmány szerinti enol-halogénezési eljárás so- . rán a karboxilcsoporthoz képest mind, cisz-, mind trahsz-vinil-halogenicL-származékok keletkeznek. A cisz- és transz-termékek egymásközti aránya a kiindulási II általános képletü vegyületek helyettesítőitől függ. Például, ha R5 jelentése fenoxi-metilcsoport, X jelentése kloratom és R jelentese p-nitro-boi zllcsoport, akkor a cisz- és transz-termékek aránya körülbelül 1:1; ha viszont R5 jelentése benzilcsoport, és X jelentése klóratom, akkor főtermékként a cisz-származékot nyerjük. A cisz- és transz—izömért a szokásos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét·
A fent leírt I általános képletü tiazolin-azetidinon-vinil-halogenid-származékok karboxilcsoportjának R védőcsoportját a szokásos módon eltávolítva a megfelelő, VII általános képletü uj karbonsav-származékokat nyerjük, amelyek karbonsav-formában, vagy alkálifém-só formájukban számos mikroorganizmus ellen, igy többek között B. subtilis, Sarcina lutea? E. coli és Candida albicans ellen hatásosak. Ennek megfelelően ezen vegyületek an^ibiotikus hatását többféle módon hasznosíthatjuk. így például vizes“készítményekben, az oldalira számitott 100-1000 ppm töménységben használhatjuk ezeket a vegyületeket önmagukban vagy más antibiotikumokkal együtt arra, hogy orvosi vagy fogászati eszközökön, vagy akár az Iparban meggátoljuk a káros baktériumok növekedését vagy elpusztítsuk az ilyen baktériumokat. A ta,«lálmány szerinti vegyületeket továbbá öfamagukban vagy más antijbiotikumokkal együtt sokféle gyógyászati célra felhasználhatják. Ezen vegyületeket és alkálifém-sóikat alkalmazhatjuk az ember-í
-7182.065 és állatgyógyászatban kapszulák* tabletták, oldatok, porok, szuszpenziók vagy szirupok formájában. Adagolhatjuk őket orálisan /szájon át/, intravénásán /a vénába adva/ vagy intramuszkulárisan /az Izomba adva/.
A fentiekben ismertetett enol-halogénezési eljárást elő^ nyösen valamely tercier amin-bázis jelenlétében végezzük. Az enol-halogénezésl eljárásban használt halogénezőszerre számítva általában körülbelül 1,0 és körülbelül 1,2 egyenérték közötti mennyiségű és előnyösen 1,0 egyenértéknyl mennyiségű tereitér. amln-bázlst_használunk.^Előnyösen olyan tercier amin-bázisű használunk, amelyben pKb-értéke körülbelül 1 és körülbelül 10 között van. Még előnyösebben olyan tercier amin-bázist használunk, amelynek pKfa-értéke körülbelül 6 és körülbelül 10 között van. A jelen találmány szerinti eljárás céljaira használható tercier amin-bázisok például a triaLkil-aminok, mint például atrimetll-amin, trietil-amin, tri-n-propil-amin, etil-dimetil-amin, benzil-dietil-amin és más hasonlók; dialkil-aril-aminok, mint például a dimetil-anilin, dietil-anilin, N,N-dietll-4-metil-anilin, N-metil-N-etil-anilih, Ν,Ν-dimetil-toluidin és más' hasonlók; mono— és bioiklusos /egy- vagy kétgyürüs/ tercier aminők, mint például piridin, kollidin, kinolin, izokinolin,
2,6-lutidin, 2,4-lutidin, 1,5-diazabiciklo /4.J.0_non-5-én /DBN/ 1.5-diazabicikío15.4.0/undec-5-én /DBU/, trietilén-dlamin és más hasonlók; továbbá polimer tercier amin-bázisok, mint példádul a divinilbenzolból és vinil-plridinből előállított, Halens-* leben és Wurm által leirt J'Angew.Chem.Inti.Ed.Engl., 15. 163 /1976/' kopolimer. Tercier amin-bázisként előnyösen pTridint használunk.
A találmány szerinti halogénezési eljárásban előnyösen a trifenil-foszfit-klór kinetikus komplexet használjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az enol-halogénezésü úgy végezhetjük el a legjobb eredménnyel, hogy az átalakítani kivánt enolra számítva körülbelül;
1,1 és körülbelül 1,2 egyenérték közötti mennyiségű halogénezŐ^szert használunk. Ha az enol-halogénezés melett imin-halogénezést is kivánunk végezni, akkor az átalakítani kivánt enol-amidra számítva előnyösen körülbelül 2,2 és körülbelül 2,4 egyenérték közötti mennyiségű és legelőnyösebben körülbelül 2,3 egyenértéknyi mennyiségű hal og éne z ősz ért használunk._________________________
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a halogénezési reakciót előnyösen körülbelül 0 C° vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Előnyösebben körülbelül -10 C° körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten halogénezünk. A találmány szerinti eljárást általában nem -70 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. A legelőnyösebb reakcióhőmérséklet körülbelül -10 C° és körülbelül -70 C° közötti van. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti klórozást el lehat végezni 30 C° fölötti és -70 C° alatti hőmérsékleten is, ez a4 KDnban~nenr-előnyös .~A—^70-C°-nál-alacsonyabb -hőmérs ékleten -a— reakcióelegy fagyáspontja és az átalakítani kivánt vegyület oldhatósága korlátozzák a lehetőségeket, mig 30 C°-nál„magasabb hőmérsékleten a termodinamikailag nem stabil halogénezőszer é-l lettartama túl rövid. Ha azonban a halogénezőszer oldatát valamely tercier amin-bázis hozzáadásával a fent leirt módon stabilizáljuk, akkor dolgozhatunk magasabb hőmérsékleten is, ebben az esetben a halogénezőszer nem alakul át számottevő mértékbeli
-8182.065 a termodinamikailag stabil termékké, és maga a halogénezési reakció is jól lefolytatható.
A találmány szerinti eljáráshoz ugyanazon oldószereket használjuk, mint amilyeneket a trifenil-foszfit-halogén kineti*kus komplexek előállítása kapcsán a fentiekben leirtunk. Előnyösen aromás szénhidrogéneket vagy halogénezett szénhidrogéneket használunk.
A II általános képletü kiindulási tiazolin-azetidlnon-enol-származékokat az 1972. december 12-én megjelent 3,7Ο5·89έ számú,.Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon* a megfelelő VIII általános képletü vegyületek enyhe körülmények között végzett ózonclizise utján állítjuk elő, A tiazolin-azetidinon-enol-származékoknak mint a 3-hldroxi-cefem-szármázékok a köztitermékeinek az előállítását az 19?8. március 14-én megjelent, 4*079-181 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A jelen találmány szerinti enol-halogénezés utján nyert tiazolln-azetidinon-vlnil-halogenid-származekokat a szokásos laboratóriumi módszerekkel, például kirázással, kristályosítássalés átkristályos itással, oldószeres eldörzsöléssel és kromatográfiás utón különíthetjük el és tisztíthatjuk.
' A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban a magmágneses rezonancia spektroszkópiai /NME/ mérések során nyert kémiai eltolódás-értekeket .'-értékekként, ppm-egységben, a csatolási állandókat /J/ pedig Hz-egységben adjuk meg.
1. példa j»-Fe n oxi -ne t i 1-^7 ’-oxo-2,6-diaz a-4-1 i ab i c i ki o 23 -2. O.7hept-2 *-én-6,-ll/-alfa-/l,-klór-etilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észter ml szén-tetraklor iddal és 20 ml diklór-metánnal készült klór-oldathoz -10 C° hőmérsékleten olyan sebességgel adagolunk hozzá 3,14 ml /12 millimól·/ trifenil-foszfitot, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -5 C°-ot. A foszfit beadagolása után színtelen oldatot nyerünk. Az oldatot megint -10 C° hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 2,54 g /5,4 millimól/ alfa-/3’-fenoxi-metil-7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo 3-2.0 hept-2én-6*-il/-alfa-/l*-hidroxi-etilidén/-eoetsav-/p-nitro-benzil/-észtert. Miután e vegyület legnagyobb része beoldódotü, 50 perc álatt becsepegtetjük 1,45 ml /13 millimól/ piridin 10 ml diklór- i-met ónnal készült oldatát. Utána a hütőfürdőt eltávolitjuk és az elegyet körülbelül 70 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és kimossuk kétszer 50 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 100 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal.- A szerves oldószeres oldatot magnézium(-szulfáton megszorítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson le’desztilláljuk. Ily módon a cim szerinti vegyület cisz- és transz-. ’-izomerjenek 1.4 g súlyú elegyét nyerjük. Az izomereket 40 g szilikagélen végzett kiomfetografálással választjuk szét, eluensJként etil-acetát és toluol 1:9 arányú elegyét használjuk.
'Az oszlopról elsőként eluált Izomer:
UMR-spektrum /deutero-kloroform/: 0 = 2,63 /s,3H/, 4,65 /ABq, '211/, 5,2 /s, 2H/, 6,01 /s, 2H, béta-laktám-H/ és 6,7-8,3 /ArH/·
-9182.065
Az oszlopról· másodikként eluált izomer:
NI»1R-Spektrum /deuterő-kloroform/: = 2,16 /s, 3H/, 4,93 /s,2H/,
5,33 /a,2II/, 5,87 /s, 1H, J = 4 Hz/, 6,1 /széles d, 1H, ü-4 Hz/, és 6,7 - 8,2 /ArH/.
2. példa alfa-/? *-Fenoxi-me til-7 *-oxo-2,6-dlaza-4-t iab i c1kló /3.2.0 hept-2*-én-6,-il-alfa-/l*-bróm-etilidén/-ecetsav
A. 0*5^1 piridin 70 ml diklór-metánnal készült oldatárh’öz -20 C° hőmérsékleten, vízmentes körülmények között'hozzáadunk 1,1 ml brómot. Utána az elegyhez hozzáadunk 5,7 ml trlfe— nil-foszfltot, a beadagolás után színtelen elegyet nyerünk. Ez*uüán az elegyhez hozzáadunk 7,04 g alfa-/3»-fenoxi-metil-7,-oxö-2,6-diaza-4-tiabiciklo .'3.2.0'heρt-2,-én-6’~il·/alfa-/l·’-hidroxí-etilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észtert , majd félóra alatti hozzácsepegtetjük 1,12 ml piridin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékletre melegedni és körülbelül 15 órán át kevertetjük. Utána etil-acetáttal. hígítjuk, és kimossuk először 1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az etil-acetatos oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. eluensként etil-acetát és toluol 15:85 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cim szerinti vegyület cisz- és transz-izomerjenek elegyéhez jutunk, súlya: 3,2 g.
NMR-spektrum /deutero-kloroform/: ’= 2,66 /s , 3H, a karboxilcsoporthoz képest transz helyzetű metilcsoport/, 2,80 /s, 3H, a karboxilcsoporthoz képest cisz-helyzetü metilcsoport/, 4,58 /s, 2H, a benzilosoport metiléncsoportja/, 5,35 /s, 2H, az észtercsoport metiléncsoportja/, 6,06 /m, 2H, béta-laktám hidrogénatomja/, és 6,8 - 8,4 /ArH/.
B. 3 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátor etano·* los szuszpenzióját félórán át 60 font/négyzethüvelyk nyomáson / 1 font/négyzethüvelyk = 6894 Pa/ hidrogénezzük, majd hozzáadjuk a fenti A. pontban leirt módon nyert termék metanol és tetrahidro-furán 1:1 arányú elegyével készített oldatát. Ezután az elegyet másfél órán át 60 font/négyzethüvelyk nyomáson hidlogénezzük,utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert piros szinü, olajos anyagot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot vizes nátrium-hldrogén-karbonat-oldattal kirázzuk.
A vizes oldatot elválasztjuk, pH-ját 6,8-ra állítjuk, és eitl-% -acetáttal kirázzuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 2,0-re állítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatról csökken-* tett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 1,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk.
_____________NMR-spektrum /deutero-kloroform/: 2,3 /s, 3H, a kartíoxilcsoporthoz képest transz-helyzetű métilcsóport/, 2,83 /S, 3H, a karboxilcsoporthoz képest cisz-helyzetü metilcsoport/, 5,0 /a, 2H, a benzilcsoport metiléncsoportja/; 6,04 /m, 2H, bétta-laktám hidrogénatomja/, és 6,8 - 7,4 /ArH/.
3. példa alfa-/3*-Ben z i1-6 *-oxo-2,6-di az a-4-t i abi c i kló[3·2.0. hept-2*-én-6,-ll/-alfa-/l’-bróm-etilidén/-ecetsav
-10182.065
A. Egy 250 ml-es, háromnyaku, mágneses keverő pálcával:, Claisen-feltéttel, gázbevezetőcsővel, és hőmérővel felszerelt '* gömblombikot nitrogén atmoszférában nyílt lánggal felmelegitve nedvess égmentesitünk, majd beleöntünk 175 ml vízmentes diklór--* -metánt es 3,1 ml /38,5. millimól/ piridint. Az oldatot -25 C° hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 2,0 ml /38,5 millimól·/ brómot, majd becsepegtetünk 10,1 ml /38,5 millimól/ trifenil-foszfltot. A becsepegtet és végére a bróm színe eltűnik. Ezután az elegyhez egyszerre hozzáadunk 35 millimól alfa-/3,-benzll-7,-oxo-2,6- ö -diaza-4-tiabiciklo 3-2.0--hept-2’-én-6’-il/-alfa-/l’-hidroxi—” -étilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észtert.Az elegyet’ 1 órán' át -20 0° hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 0 Co hőmérsékletre melegedni, és 24 órán át kevertetjük. Utana kirázzuk először higitott sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telitett nátrium-klorid-oldattal. A dlklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszűritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljak. A maradékként nyert olaj egy kis részletét egy rövid, szilikagéllel töltött oszlopon krómatográfáivá a megfelelő /1’-bróm-etilidénZ-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észter izomer jelnek elegyét nyerjük, súlya: 1,98 g.
NMR-spektrum /kloroform/:= 2,15 /a/, 2,77 /a/, 3,75 /széles s/, 3,87 /széles s/, 5,28 /s/, 5,78 /d, J = 3/, 5,96 /s/ és 6,00 /d, J = 3/.
B. Egy 250 ml ürtartalmu, nyomásálló hidrogénező edénybe bemérünk 2,0 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátort és’ 20 ml etanolt. A szuszpenziót félórán át 60 font/négyzethüvelyk hidrogén-nyomás alatt rázatjuk, majd hozzáadjuk a fenti A. pontban leirt módon nyert termék 70 ml tetrahidro-f urán és 10 ml metanol elegyével készült oldatát. Az elegyet 1 órán.át 60 font/ négyzethüvelyk nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort ki— szűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomásonle— desztilláljak. A maradék olajat felvesszük etil-acetátban és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. a vizes oldat pH-s ját 2,2-re állítjuk, ekkor a termék kikristályosodik. A kivált', terméket kiszűrjük, vizzel mossuk és csökkentett nyomáson meg-* szárítjuk. Ily módon 814 mg /termelés: 56 %/ dm szerinti vegyületet nyerünk.
Infravörös spektrum /kálium-bromid-pasztillában/: 1760,' I705,1595, 1358, 1220, 1028 és 695 cm-1.
NMR-spektrum /deutero-kloroform/:ö = 2,00 /s/, 2,62 /s/1, 3,81 /s/, 3,83 /a/, 5,87 /d, J = 3/, 5,96 /a/, 5,05 /d, J = 3/ és 7,20 /s/.
4. példa alfa-/3*-Fenoxi-métil—7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo Í3.2.Q7hept-2»-én-6’-il/-alfa-/l’-klór-eti1i dén/-e cet sav
A. Egy 250 ml ürtartalmu. háromnyaku, mágneses keverő-, pálcával, dugóval, Claisen-feltéttel, gázbevezeto csővel és hőr mérővel, felszerelt gömblombikot nitrogén atmoszférában nyílt lánggal felmelegitve nedvess égmentesitünk, majd visszahütjük szobahőmérsékletre. A lombikba beleöntünk 100 ml vízmentes di-> klór—metánt és —25 C° hőmérsékleten klórgázt vezetünk bele, majd addig csepegtetünk bele trifenil-foszfitot, mig a klór
-11182.065 színe el nem tűnik /7,2 ml, 25 millimól/. Ezután egyszerre hoz'záadunk 9,39 g /20 millimól/ alfa-/3’-fenoxi-metil-7’-oxo-2,6— -diaza-4-tiabiciklo'3-2.0 hept-2»-én-6*-il/-alfa-/l»-hidroxi-etllidén/-ecetsav-/p-nitro-benzll/-észtert és 5 ml dlklórmetán— nal bemossuk. Utána hagyjuk az elegyet -10 C°hőmérsékletre melegedni, és félóra alatt hozzácsepegtetjük 2,02 ml /25 mllllmól/ vízmentes piridin vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet 35 perc alatt 0 C° hőmérsékletre melegedni, majd normál sósav-oldat és telitett nátrium-klorid. 1:1 térfogatarányu elegyére öntjük. A vizes oldatot diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített szerves oldószeres oldatokat magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a kivánt p-nltro-benzil-észier és triíenll-foszfit elegyéhez jutunk.
B. A fenti A. pontban leirt módon nyert nyers p-nitro-< -benzil-észtert 100 ml metanol és 100 ml etanol elegyében, 9 S, 5 %-os előhidrogénezett csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, Parr-féle hidrogénező készülékben 60 font/négyzethüvelyk nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, es a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert narancsszínű olajat feloldjuk etil-acetátban és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Utána vizes oldatot még egyszer kirázzuk etil-acetáttal, majd pH-ját tömény sósav-oldattal 5,8-ra állítjuk* és etil-acetáttal újra kirázzuk. Ezután a vizes oldat pH-jat óvatosan 2-re állitjuk, ekkor ' a termék olajos formában kiválik az oldatból. Az elegyhez diklór-metánt adunk, a szerves oldószeres oldatot leválasztjuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett , nyomáson ledesztllláljuk. A maradékként nyert sárga olajat etll-acetátból kristályosítva a cim szerinti vegyületet nyerjük. Infravörös spektrum /kálium-bromid-pasztillaban/: 1770, 1700, 1620, 1602, 1498, 1243, 1010 és 750 cm-1.
NMR-spektrum /hexadeutero-dimetil-szulfoxid/: .· = 2,00 /9, 3H/, 5,02 /széles s, 211/, 5,95 /d, IH, J = 2 Hz/, 6,16 /széles d, 1H, J = 2 Hz/, 6,7 - 7,4 /m, 5H/.
Tömegspektrum: m/e: 352, 354 Analízis C^H^^O^Sd-re számított: C 51,07; H 3,71; N 7,94; S 9,09; Cl 10,05, talált: C 50,85; II 3,69; N 7,92; S 8,86; Cl 10,28.
5. példa alfa-/3’-Benzil-7*-oxo-2,6~diaza-4-tiabiciklo 3-2.0 hept-2 *-én-6 *-il/-alfa-/l *-klór-et; ilidén/-ecetsav
A. Egy 250 ml ürtartalmu* háromnyaku, mágneses keverőpálcával, Claisen-feltéttel, hőmérővel és gázbevezető csővel * felszerelt gömblombikot nitrogén atmoszférában, nyílt lánggal melegítve nedvess égmentes ltunk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A lombikba beleöntünk 50 ml vízmentes diklór-metánt, -20 C hőmérsékleten klórgázt vezetünk bele, majd addig csepegtetünk hozzá trifenil-foszfltot, mig a klór sárga szine el nem tűnik /3,7 ml, 12 millimól/. Ezután hozzáadunk 4,54 g /10 millimól·/ alfa-/3’-benzil-7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo'3-2.0 hept-2*-én-6- j -il-/-alfa-/l*-hidroxi-etilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észtért, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Ezután hagyjuk az ele12
-12182.065 gyet -10 C° hőmérsékletre melegedni, majd 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,1 ml vízmentes piridin /13 millimól/ 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjak az elegyet 20 perc alatt 0 0° hőmérsékletre melegedni, és 0,1 normál sósav-oldattal kirázzuk. A szerves oldószeres oldatot magnézium-szulfáton, megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk. Ez a nyerstermék az NMR-vizsgálatok és a vékonyréteg-kro-’ matográfiás vizsgálatok szerint a kívánt termék és trifenil-foszfát elegye, a nyersterméket tisztítás nélkül továbbvisszük az alábbi B, pontban leirt észterhasitási reakcióba. __________ _____
NMR-spektrum /deuterő-kloroform/: j« 1,97 /s, 3H/, 3,85 /s,2H/,
5,25 /a, 2H/, 5,80 /d, 1H J = 2 Hz/, 5,98 /széles d, 1H, J = 2 Hz/»
B. Egy Parr-féle hidrogénező készülékbe bemérünk 40 ml metanolt és 4,0 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátort. Az elegyet az egyensúly beállásáig /körülbelül 1 órán át/ 60 font/négyzethüvelyk nyomáson hidrogénezzük. Utána hozzáadjuk a fenti A. pontban leir't módon nyert nyers p-nitro-benzil-észtert, és az elegyet másfél órán át 60 font/négyzethüvelyk nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert sárga szinü, tiszta olajat feloldjuk etil-acetátban, és vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,6-ra állítjuk, és a szerves oldószeres oldatot leválasztjuk. Utána a vizes oldat pH-ját 2-re állítjuk, ekkor sárgaszinü csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vizzel mossuk és csökkentett nyomáson megszántjuk. Ily módon a cim szerinti sav cisz-izomerjét nyerjük, súlya: 2,4 g termelés: 71 Infravörös spektrum /kálium-bromid-paszüilíában/: J020, 1760, .1722, 1498, 1459, 1362, 1225, 1148, 1071 és 1027 cnr\ NMR-spektrum /hexadeutero-dimetil-szulfoxid/: - = 1,87 /s, 3H/, 3,90 /s, 2H/, 5,93 /d, 1H, J = 2 Hz/, 6,11 /széles d, 1H, J = 2 Hz/ és 7,24 /s, 5H/.

Claims (1)

  1. Eljárás az I általános képletü, ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy p-nitrobenzilcsoport, ' n5 jelentése fenoximetil - vagy benzilcsoport, es
    X jelentése klór- vagy brómatom, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü, ahol R p-nitrobenzilcsoport és Rt- jelentése a fenti, vegyületet valamely lényegében vízmentes, ^szerves oldószerben, 30°C alatti hőmérsékleten valamely V kepletü, trifenil-foszfitnak és vele egyenértékű mennyiségű klórnak vagy brómnak egy lényegében vizmentes, semleges szerves oldószerben kinetikus kontroll mellett lejátszódó reakciójában előállítható IV általános képletü, ahol
    X jelentése klór- vagy brómatom, halogénezőszer 1.0 és 1,3 egyenérték közötti mennyiségével reagáltatunk és kívánt esetben a p-nitrobenzölesoportót eltávolítjuk. ------:—
HU80190A 1979-02-01 1980-01-29 Process for the halogenation of compounds containing beta-lactam skeleton HU182065B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/008,647 US4226986A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for halogenation of β-lactam compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182065B true HU182065B (en) 1983-12-28

Family

ID=21732838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80190A HU182065B (en) 1979-02-01 1980-01-29 Process for the halogenation of compounds containing beta-lactam skeleton

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4226986A (hu)
EP (1) EP0014566B1 (hu)
JP (1) JPS55104289A (hu)
KR (2) KR830001892B1 (hu)
BE (1) BE881426A (hu)
BG (1) BG35896A3 (hu)
CA (1) CA1150725A (hu)
CH (1) CH642971A5 (hu)
CS (1) CS275604B6 (hu)
DE (1) DE3063395D1 (hu)
ES (2) ES488234A0 (hu)
FR (1) FR2447926A1 (hu)
GB (1) GB2041374B (hu)
HU (1) HU182065B (hu)
IE (1) IE49503B1 (hu)
IL (1) IL59266A (hu)
IT (1) IT1130240B (hu)
LU (1) LU82121A1 (hu)
MX (1) MX6576E (hu)
PH (2) PH14774A (hu)
RO (1) RO84256B (hu)
ZM (1) ZM1280A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1148938A (en) * 1979-05-08 1983-06-28 John R. Corfield Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein
US4281117A (en) * 1980-09-04 1981-07-28 Eli Lilly And Company Process for 3-chloro cephalosporin nucleus
IN181695B (hu) * 1992-08-10 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
JP6669831B2 (ja) * 2018-10-02 2020-03-18 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US3962227A (en) * 1973-02-23 1976-06-08 Eli Lilly And Company 3-halo cephalosporins
GB1472869A (en) * 1975-08-11 1977-05-11 Farmaceutici Italia Intermediates for cephalosporin synthesis
IE45158B1 (en) * 1976-08-16 1982-06-30 Lilly Co Eli 3-chloro-cephem synthesis
GB1576219A (en) * 1976-12-31 1980-10-01 Connlab Holdings Ltd Thiazoleneazetidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001955A (ko) 1983-05-21
CH642971A5 (fr) 1984-05-15
IL59266A (en) 1983-05-15
PH14774A (en) 1981-12-09
KR830001957A (ko) 1983-05-19
FR2447926B1 (hu) 1982-12-31
ES8104302A1 (es) 1981-04-16
BG35896A3 (en) 1984-07-16
ES495102A0 (es) 1981-08-16
BE881426A (fr) 1980-07-30
CS275604B6 (en) 1992-03-18
IT1130240B (it) 1986-06-11
RO84256B (ro) 1984-07-30
GB2041374B (en) 1983-04-13
ES488234A0 (es) 1981-04-16
MX6576E (es) 1985-07-24
LU82121A1 (fr) 1980-04-23
JPS55104289A (en) 1980-08-09
EP0014566B1 (en) 1983-05-25
US4226986A (en) 1980-10-07
JPH0115515B2 (hu) 1989-03-17
DE3063395D1 (en) 1983-07-07
RO84256A (ro) 1984-05-23
IE49503B1 (en) 1985-10-16
ES8106530A1 (es) 1981-08-16
CS8000660A2 (en) 1991-03-12
PH17758A (en) 1984-11-27
EP0014566A1 (en) 1980-08-20
ZM1280A1 (en) 1980-09-22
KR830001906B1 (ko) 1983-09-19
GB2041374A (en) 1980-09-10
KR830001892B1 (ko) 1983-09-17
IL59266A0 (en) 1980-05-30
IT8019610A0 (it) 1980-01-31
CA1150725A (en) 1983-07-26
IE800187L (en) 1980-08-01
FR2447926A1 (fr) 1980-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0507625B1 (en) Method of producing alpha, beta unsaturated ketolactones
DE69526443T2 (de) 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung
DE2110388C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden
CA1144155A (en) Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates
TW202000643A (zh) 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法
HU182065B (en) Process for the halogenation of compounds containing beta-lactam skeleton
EP1554287B1 (en) Process for preparation of penam derivatives from cepham derivatives
EP0270076B1 (de) Imidazolderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
Ackrell et al. Alkylation of. alpha.-formamido ketone enolate anions. A versatile synthesis of. alpha.-alkyl. alpha.-amino ketones
PL117107B1 (en) Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov
US20010044533A1 (en) Purification process
HU209309B (en) Process for producing cepheme derivatives
US5142040A (en) Process for preparing a 3-formylcephem derivative
JPS60252441A (ja) ナフタレン及びナフトキノン誘導体
CA1152513A (en) PROCESS FOR HALOGENATION OF .beta.-LACTAM COMPOUNDS
Tanaka et al. A facile reductive removal of bromine atom (s) of 6, 6-dibromo-and 6-bromopenicillanate derivatives in a Pb/Al bimetal system.
JPH0674276B2 (ja) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶
WO2019230864A1 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
Inoue et al. A new synthesis of Wataseni preluciferin by cyclization of 2-amino-3-benzyl-5-(p-hydroxyphenyl) pyrazine with p-hydroxyphenyl) pyazine with P-hydroxpyphenylpyruvic acid.
US4962209A (en) Dihydropyran derivatives
JP2019210283A (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
JP2898029B2 (ja) セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶
JP2019210284A (ja) ジアリールケトン化合物の製造方法
JPH069646A (ja) エキソメチレンセファム類の調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628