Procédé de production de composés 6-anino-2,2-diméthyl-3-
(5-tétrazolyl)pénames, et certains dérivés" de ceux-ci.
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dérivés qui comportent un groupement de blocage ou de pseudo-blccage sur la partie tétrazolyle, en 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-
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ci-dessous) et certains de ses dérivés dans lesquels est fixé un groupement de blocage ou de pseudo-blocage en position 1 ou 2 de la partie tétrazolyle sont des intermédiaires utilisables pour la synthèse d'une nouvelle catégorie d'agents antibactëriens ; à
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tels composés sont décrits dans la demande de brevet en instance
N[deg.] 1/6234 déposée le 17 Octobre 1974.
On décrit une coupure chimique des chaînes latérales acyles des pénicillines et des céphalosporines dans le brevet des E.U.A. N[deg.]3.499.909. Le procédé comprend la protection des groupements caboxyliques des pénicillines ou des céphalosporines en les transformant en esters de silyle. On fait ensuite réagir les esters de silyle avec un agent d'halogénation à une température inférieure
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avec un alcool à une température inférieure à environ -20[deg.]C. On hydrolyse ensuite l'imino éther ainsi préparé dans des conditions acides pour obtenir l'acide 6-aminopénicillanique ou l'acide 7-aminocéphalosporanique.
Pour plus de commodité, les composés décrits dans la présente description sont identifiés comme des dérivés de péname. Le ter.-..e
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Air.crican Chemical Society, 75 3293 (1953), comme se rapportant à la structure :
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En utilisant cette terminologie, la pénicilline G antibiotique bien
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La plupart des réactifs de la présente invention sont également des tétrazoles substitués en position 5, et des tétrazoles substitués en position 5 peuvent exister sous deux formes isomères, à savoir :
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Le technicien introduit dans la technique appréciera que lorsque
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deux formes coexistent dans un mélange d'équilibre dynamique
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substituant autre que l'hydrogène, les deux formes représentent des entités chimiques différentes qui ne se convertissent pas spontanément l'une en l'autre.
Le procédé de la présente invention pour la préparation d'un composé de 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname de formule :
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formules dans lesquelles R. est chcisi dans le groupe comprenant
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la nature est définie ci-dessous ;
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groupement trialkylsilyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone
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tenant de 4 à 9 atomes de carbone, le groupement phtalidyle et
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groupe comprenant l'hydrogène, un groupement chloro, bromo, flucro, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy contenant de
1 à 4 atomes de carbone et phényle.
comprend :
(a) la réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant :
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formule dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les
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choisi dans le groupe comprenant :
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trialkylsilyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone par un groupement alkyle, un groupement alkanoyloxyméthyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement 1-alkanoyloxyéthyle contenant de <EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1> groupe comprenant l'hydrogène, un groupement chloro, bromo, fluoro, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, dans des conditions anhydres avec un agent d'halogénation à une température inférieure à environ 0[deg.]C pour donner l'imino halogénure correspondant ;
(b) la réaction dudit imino halogénure à une température inférieure à environ -20[deg.]C avec un alcool de formule R'-OH dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant un groupement alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, phénylalkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone dans la partie alkyle, hydroxyalkyle conter.ant de 2 à 12 atomes de carbone, alkoxyalkyle contenant de 3 à 12 atomes de carbone, aryloxyalkyle monocyclique 'contenant de 2 à 7 atomes de carbone dans la partie alkyle, aralkoxyalkyle monocyclique contenant de 4 à 7 atomes de carbone dans la partie alkyle, et hydroxy-alkoxyalkyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone pour donner l'imino éther correspondant, et
(c) la réaction dudit imino éther dans des conditions aqueuses pour rompre la double liaison imino.
Le procédé est largement applicable à une large variété de composés de formule II dans laquelle R représente un groupement acyle organique qui ne réagit pas avec l'agent d'halogénation. Le choix d'un tel compose est fortement déterminé par des facteurs de disponibilité et des facteurs économiques. Pour de telles raisons, des représentants favorables du groupement acyle RCO- sont ceux dérivés des acides alcanoiques contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, et des acides alcanoiques substitués tels que l'acide phénylpropionique, l'acide chloracétique. Des représentants
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composés de formule I dans laquelle R. et R2 sont chacun l'hydregène, avec une bonne qualité et un rendement élevé. Le procédé fournit en plus un mode opératoire approprié pour améliorer la
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à partir de l'acide 6-aminopénicillanique par le procédé décrit ci-dessous et qui contiennent diverses impuretés telles que des acides pénicilloiques et des substances polymères qui proviennent de
la polymérisation de certains groupements de blocage, tels que des groupements p-méthoxybenzyle et p-hydroxybenzyle après leur élimination de la partie tétrazolyle, et par du produit de départ qui n'a pas réagi.
On réalise le procédé de la présente invention lorsqu'on l'applique à des composés de formule II dans laquelle R. et R2 sont différents de l'hydrogène par réaction du composé approprié de formule II dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction dans des conditions anhydres à une température inférieure à environ -20[deg.]C avec un agent d'halogénation approprié en présence d'un agent de fixation d'acide pour donner un imino halogénure. Des solvants représentatifs sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-
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lique de l'éthylène glycol, le nitrométhane, le diéthyléther, l'isopropyléther, etc... Des agents d'halogénation appropriés sont le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure d'oxalyle, etc...
Des amines de fixation d'acide représentatives sont des amines tertiaires telles que la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine, la pyridine.
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halogénure, en un imino éther correspondant par traitement avec un alcool primaire à une température comprise entre environ -20[deg.]C et environ -60[deg.]C, et de préférence à environ -40[deg.]C, dans des conditions anhydres. Des alcools appropriés sont des alcanols contenant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, des phénylalcanols contenant de 1 à 7 atomes de carbone dans la partie alcanol ; des alcanediols contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; des alkoxyalcanols contenant de 2 à 6 atomes de <EMI ID=34.1>
éthanol, le 2-butoxyéthanol. Les alcools préférés sont le méthane!, l'éthanol, le propanol et le butanol. On élimine également dans cette étape des groupements silyle, s'ils sont présents sur la partie tétrazolyle en tant que groupements protecteurs.
On pratique ensuite la rupture de l'imino éther par une hydrolyse modérée par de l'eau en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide chlorhydrique.
Lorsque R. ou R2 de la partie tétrazolyle est l'hydrogène, on le protège en le remplaçant par un groupement protecteur de l'azote du tétrazolylpéname comme il est défini dans la présente description. Un groupement protecteur préféré est le groupement trialkylsilyle compte tenu de ce qu'un tel groupement est facilement substitué sur la partie tétrazolyle et est facilement éliminé dans des conditions modérées comme il est décrit dans la présente description.
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étant un groupement trialkylsilyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone par groupement alkyle, un groupement alkanoyloxyméthyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement-1-alkanoyloxyéthyle contenant de 4 à 9 atomes de. carbone, triphénylméthyle, triphénylméthyle substitué et phtalidyle. R, est en plus défini comme étant un groupement protecteur de l'azote du tétrazolylpéname. On entend par ce terme désigner tous les groupements connus, ou évidents, aux techniciens, qui peuvent être utilisés (a) pour permettre la synthèse des composés de formule 1 et II par les procédés décrits ci-après, et (b) qui peuvent être éliminés dans des conditions telles qu'on laisse pratiquement intact le système du noyau )3-lactame.
La nature du groupement protecteur de l'azote du tétrazolylepéname n'est pas critique dans la présente invention. C'est plus son aptitude à réaliser une fonction spécifique que sa structure qui est importante. Le technicien introduit dans la technique peut aisément et facilement faire le choix et l'identification des groupements protecteurs appropriés. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupement en tant que groupement protecteur de <EMI ID=36.1>
que réactif dans le procédé décrit présentement pour réaliser des composés de formule I.
Comme le technicien introduit dans ici technique peut le
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comme des groupements alkanoyloxyméthyle, 1-alkanoyloxyéthyle et phtalidyle sont, dans un certain sens des groupements protecteurs de l'azote du tétrazolylpéname. Cependant, on ne peut pas éliminer de tels groupements sans dégradation substantielle du noyau 0-lactame et, par conséquent, ils ne satisfont pas aux critères établis ci-dessus pour un "groupement protecteur de l'azote du tétrazolylpéname". Ils sont toutefois référencés dans la présente description comme étant des "groupements de pseudo-blocage".
Des exemples de groupements protecteurs de l'azote du tétrazolylpéname sont :
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formule dans laquelle R6 est un groupement attracteur d'électrons, et
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l'atome d'hydrogène sur l'atome de carbone adjacent suffisamment acide de telle sorte que le groupement protecteur puisse être éliminé dans la réaction Michael. Une telle réaction est bien connue dans la technique, (comme par exemple, House, "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., New York/Amsterdam,
1965, page 207). Des groupements attracteurs d'électrons typiques sont les groupements cyano, alkoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle, alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atonies
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Z2 sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle et benzyle. Une configuration particulièrement convenable pour ce groupement protecteur est celle dans laquelle R� est l'hydrogène et des représentants préférés pour R6 sont les groupements alkoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone et le groupement <EMI ID=41.1>
éliminer un tel groupement par une hydrolyse modérée, telle qu'une hydrolyse alcaline modérée, ou par traitement avec un produit
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que l'on puisse utiliser une large variété de tels groupements connus de la technique, des groupements plus particulièrement convenables sont ceux dans lesquels Ra est un groupement alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, phényle ou phényle substitué, par exemple, le groupement phényle substitué au maximum. par deux parties chacune choisie entre un groupement alkyle et
un groupement alkoxy,contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Un autre groupement protecteur de l'azote du tétràzolylpéname
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élimine également un tel groupement par hydrolyse, ou par traitement avec un agent nucléophile, comme il est indiqué pour le
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également des groupements alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, phényle, et phényle substitué, par exemple, le groupement phényle substitué au maximum par deux parties chacune choisie dans le groupe comprenant les groupements nitro, flu�ro, chloro, bromo, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Un autre groupement protecteur de l'azote du tétrazolylpéname que l'on peut utiliser est :
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formule dans laquelle W est un groupement phényle, phényle substitué, furyle, furyle substitué, thiényle ou thiényle substitué, et
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tué, furyle, furyle substitué, thiényle ou thiényle substitué.
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est l'hydrogène, un groupement alkyle, phényle ou phényle substitué, on peut éliminer ce groupement par hydrogénolyse. On peut également
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donner le degré nécessaire de stabilité à l'ion carbonium naissant.
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Des configurations plus particulièrement préférées pour ce groupement de protection qui donnent des rendements satisfaisants des composés de formule I et sont facilement éliminés, sont (a) celles
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nant de 1 à 6 atomes de carbone, et W- est un groupement phényle ou phényle substitué avec jusqu'à deux groupements choisis dans le
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fluera, chloro, bromo, iodo, alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, groupement alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone, formyloxy, alkoxyméthoxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone, phényle, et
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que l'on peut utiliser est le groupement phénacyle ou phénacyle substitué. On élimine un tel groupement par réaction avec un réactif nucléophile, tel que le thiophénoxyde. Des groupements phénacyle typiques que l'on peut utiliser sont ceux de formule :
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formule dans laquelle R9 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les groupements nitro, fluoro, chlore, bromo, et phényle.
Des groupements substituants que l'on peut largement utiliser
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sont des groupements silyle, plus particulièrement ceux dérivés des agents de silvlation choisis dans le groupe comprenant :
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atomes de carbone, phényle, benzyle, tolyle et diméthylaminophényle,
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gène ; R[deg.] est un groupement alkyle contenant de 1 à 7 atomes de
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dans le groupe comprenant un halogène et
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et W7 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un
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choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle
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On introduit les groupements silyle dans la partie tétrazolyle par les procédés connus de la technique. On réalise la réaction de silylation dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction anhydre, c'est-à-dire, un solvant anhydre, non-hydroxylique du type mentionné ci-dessus, et de préférence dans le chlorure de méthylène, à une température comprise entre environ -10[deg.]C et environ -80[deg.]C, et plus particulièrement à une température comprise entre -20[deg.]C et -60[deg.]C. On réalise souvent la réaction en présence d'un agent de fixation d'acide, c'est-à-dire, une base telle qu'un carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire, comme par exemple, la diéthylaniline, la pyridine, la quinoléine, et la lutidine. La base peut être une partie de l'agent de silylation comme c'est le cas lorsque l'agent
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halogène. Des agents de silylation appropriés et représentatifs
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le triméthylchlorosilane, l'hexaméthyldisilazane, le triéthyl- <EMI ID=71.1>
méthylbromosilane, le benzylméthyléthylchlorosilane, le phényléthylméthylchlorosilane, le triphénylchlorosilane, le triphénylfluorosilane, le tri-o-tolychlorosilane, le tri-p-diméthylaminophénylchlorosilar.e, la N-éthyltriéthylsilylamine, l'hexaéthyldi-
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tétraéthyldiméthyldisilazane, le tétraméthyldiéthyldisilazane, le tétraméthyldiphényldisilazane, l'hexaphényldisilazane, l'hexa-ptolyldisilazane, etc...et des mélanges de ces produits. Le même effet est obtenu par des hexa-alkylcyclotrisilazanes ou des octaalkylcyclotétrasilazanes. D'autres agents de silylation appropriés sont des silylamides et des silyluréides, tels qu'un trialkylsilylacétamide ou un bis-trialkylsilylacétamide comme il est décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.]3.499.909.
Les agents de silylation préférés sont le diméthyldichlorosilane, le chlorosilane et l'hexaméthyldisilazane, et plus particulièrement des mélanges de ces produits compte tenu de leur réactivité globale, de leur disponibilité, de leur facilité de manipulation, des rendements satisfaisants obtenus et, en ce qui concerne les mélanges, la production d'ammoniac par le disilazane qui
sert d'agent de fixation d'acide. Les procédés illustrés dans la présente invention sont ceux décrits par Pierce dans "Silylation
of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois.
Les groupements protecteurs de l'azote du tétrazolylpéname préférés sont ceux que l'on peut éliminer dans des conditions autres que des conditions acides. On évite en général des conditions acides afin d'éviter ou de réduire la dégradation du 0-lactame
lors de l'élimination du groupement protecteur d'un composé de formule I. Des exemples illustratifs de tels groupes protecteurs sont ceux qui sont éliminables par des moyens tels que l'hydrogénolyse (R est un groupement benzyle ou benzyle substitué), le traitement par une base (R. est le groupement p-hydroxybenzyle),
ou un groupement silyle substitué (R, ou R2 est un groupement trialkylsilyle).
Le terme "groupement protecteur de l'azote du tétrazolylpéname" signifie, dans son,sens le plus général, qu'il englobe les groupements qui protègent le noyau tétrazole pendant ou après sa <EMI ID=73.1>
lorsque (a) on peut l'attacher sur le groupement tétrazolyl pendant ou après sa formation ; (b) lorsqu'il permet la réaction du groupement acylamido C-6 du tétrazolylepéname ; et (c) lorsqu'on peut l'éliminer de la partie tétrazolyle des composés de formule I ou
II sans dégradation importante du noyau tétrazolylpéname. Des exemples illustratifs de tels groupements, en plus de ceux énumérés spécifiquement dans la présente description comme étant des groupements protecteurs de l'azote du tétrazolylpéname,sont des
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substitué.
On récupère les produits de formule I selon des procédés nor-
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hydrogènes, on récupère le 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl) péname en ajustant le pH du mélange réactionnel à environ 4,2,
le point isoélectrique, pour précipiter le produit. Lorsque R. est le groupement p-méthoxybenzyle, on récupère le produit en ajoutant du n-hexane dans le mélange réactionnel contenant l'imino éther pour faire sortir le produit de la solution.
On sépare le produit brut, on la lave à l'hexane puis on le dissout dans un solvant approprié, comme par exemple, le chlorure de méthylène. On lave la solution à la saumure, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le produit.
Préparation des produits de départ
On prépare les produits de départ (formule II) pour ce procédé par acylation d'un 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname
(Formule I) par la suite de réactions décrite ci-dessous.
Dans la première étape, on transforme l'acide 6-(triphényl-
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5838, 1959) en un amide de formule :
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<EMI ID=78.1> définis précédemment et -CHW1W2, plus particulièrement ses configurations préférées définies ci-dessus.
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l'anhydride mixte, suivie par la réaction avec une proportion équimo-
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conséquent, la formation de l'anhydride mixte comprend la réaction d'un sel carboxylique approprié de l'acide 6-triphénylméthylaminopénicillanique dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, avec des proportions approximativement équimolaires de chlorure de pivaloyle ou de chloroformiates d'alkyle inférieures. Des sels appropriés sont, par exemple, des sels de métal alcalin, tels que des sels de sodium ou de potassium, et des sels d'amine, tels que des sels de triéthylammonium, de pyridinium, de
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appropriés sont des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et le xylène ; et des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le 1,2-diméthoxyêthane. On réalise habituellement la réaction à une température comprise entre environ -50[deg.]C et environ+30[deg.]C, et de préférence à environ 0[deg.]C et elle est achevée au bout d'environ une heure. On isole simplement le produit par élimination par filtration des produits insolubles, puis par évaporation du solvant sous vide pour donner l'anhydride brut. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'anhydride mixte.
On peut l'utiliser in situ pour la réaction avec l'aminé simplement en mettant en contact les réactifs dans un solvant inerte, pendant environ 0,5 à environ 2,0 heures, à une température dans l'intervalle compris entre environ -30[deg.]C et environ+30[deg.]C et de préférence à environ 0[deg.]C. On peut utiliser pour la présente réaction les mêmes solvants que ceux identifiés ci-dessus pour la formation de l'anhydride mixte.
Lorsque l'on réalise cette réaction dans un solvant non miscible à l'eau, on isole habituellement le produit par lavage du
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organique par siccité sous vide, pour donner le produit brut. On peut utiliser immédiatement ce dernier produit pour l'étape 2, ou <EMI ID=83.1>
réactionnel à l'eau, puis d'utiliser la solution ainsi préparée de l'amide directement dans l'étape 2.
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de formule V par réaction de l'acide 6-(triphénylméthylamino) pénicillanique avec l'isocyanate approprié de la formule
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réaction par mise en contact de quantités pratiquement équimolaires des réactifs, dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, à une température dans l'intervalle d'environ 0[deg.]C à environ 30[deg.]C, pendant un temps d'environ une heure à environ 20 heures. On peut simplement isoler le produit par élimination du solvant sous vide ou bien on peut utiliser la solution de l'amide in situ pour l'étape 2. On prépare les isocyanates de formule
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Dans l'étape 2, on transforme le produit de l'étape 1, ou son produit de simple transformation dans lequel tous les groupements hydroxyle phénoliques sont protégés par transformation en groupements formyloxy, alkanoyloxy ou alkoxyméthyl, en un chlorure d'imidoyle par réaction dudit amide dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec le phosgène ou une �mine tertiaire. On utilise habituellement environ un équivalent molaire de phosgène, mais on utilise parfois jusqu'à environ 2 ou 3 équivalents molaires. L'amine tertiaire est de préférence présente en quantité égale ou supérieure à la quantité de phosgène. On réalise la réaction à une température dans l'intervalle compris entre environ -20[deg.]C et environ+30[deg.]C, et de préférence à environ 25[deg.]C. Elle nécessite habituellement quelques heures pour être complète.
On peut utiliser dans ce procédé une large variété d'amines
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solvants typiques que l'on peut utiliser sont des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène et le 1,2-dichloroéthane, et des éthers tels que le tétrahydrofurane et le 1,2-diméthoxyéthane. Si on le désire, on peut isoler la chloru-
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mais dans beaucoup de cas, il est convenable d'utiliser l'iminochlorure in situ.
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re sont utilisables dans la réaction de formation du chlorure d'imidoyle. En plus, si on le désire, on peut utiliser le bromure d'imidoyle correspondant.
Dans l'étape 3 du procédé, on transforme le chlorure d'imidoyle précédent en un composé de tétrazolylpéname de formule VI :
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formule dans laquelle G a été défini précédemment. Cette transformation comprend le traitement dudit chlorure d'imidoyle dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction avec environ un équivalent molaire, ou parfois un petit excès, d'un ion azoture. On laisse
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ou au voisinage pendant quelques heures, par exemple, pendant une nuit, jusqu'à ce que la transformation en tétrazole soit pratiquement achevée. Une large variété de source s d ' ion s azoture telles que l'azoture de triméthylsilyle, l'azoture de triéthylsilyle, l'azo-
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inium et l'azoture de pyridinium ; l'azoture de tétraméthylguanidium sont utilisables dans ce procédé. Des solvants appropriés dans le cas où la source d'ion azoture est un azoture de trialkylsilyle ou un azoture d'ammonium substitué sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane et des solvants aprotiques dipolaires tels que la N-méthylpyrrolidone. Dans des réactions où
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azoture, les solvants aprotiques dipolaires deviennent le type de solvant de choix. On réalise l'isolement du produit en utilisant des procédés normaux. Lorsque le solvant est un hydrocarbure chloré à bas point d'ébullition, on lave le mélange réactionnel avec un alcali dilué puis on élimine par évaporation le solvant organique. Lorsque le solvant est un solvant aprotique dipolaire, on dilue
le mélange réactionnel avec un excès important d'alcali dilué, puis après avoir ajusté le pH d'une manière appropriée, on isole <EMI ID=94.1>
en composés de formule I par traitement avec un acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,
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On réalise normalement la réaction en dissolvant le produit de départ dans un solvant approprié et en ajoutant environ 2 équivalents molaires du réactif acide à la température ambiante ou au voisinage. La réaction est achevée au bout d'environ 1 heure, et
le produit est présent dans le milieu réactionnel sous la forme du sel d'addition acide correspondant au réactif acide utilisé. Des solvants appropriés sont l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le 1,2-diméthoxyéthane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'hexane, le cyclohexane,
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préféré comprend l'utilisation de l'acide p-toluènesulfonique dans l'acétone compte tenu de ce que le p-toluènesulfonate du produit précipite souvent.
On transforme ensuite les composés de formule I en dérivés acylés de formule II par acylation avec un dérivé activé d'un acide carboxylique, tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride mixte, un ester activé ou l'intermédiaire réactif formé par l'acide et la dicyclohexylcarbodiimide ou un autre réactif formant une liaison peptide. Un procédé d'acylation typique comprend la réaction d'un composé de formule I dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, comme par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme,
<EMI ID=97.1>
l'acétone, la méthyl éthyl cétone, ou le N,N-diméthylformamide, avec une quantité équimolaire d'un chlorure d'acide approprié, de préférence le chlorure de phénacétyle ou le chlorure de phénoxyacétyle, à une température comprise entre environ -40[deg.]C et environ
30[deg.]C et de préférence d'environ -10[deg.]C à environ 10[deg.]C. On isole le produit par des procédés normaux tels que l'évaporation du mélange réactionnel à siccité et le traitement du résidu avec un solvant non miscible dans l'eau et avec de l'eau. On élimine par filtration
<EMI ID=98.1>
phase aqueuse à une valeur appropriée et on sépare la phase contenant le produit puis on l'évapore.
<EMI ID=99.1>
I dans un mélange d'eau et de solvant miscible à l'eau à une
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maintient le pH d'environ 6 à environ 8 par addition d'hydroxyde de sodium ou de potassium. On isole le produit par des procédés connus.
Dans le procédé d'acylation par l'anhydride mixte, on fait réagir l'anhydride d'un acide carboxylique approprié et d'un
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formiate d'éthyle, avec le composé approprié de formule I dans un rapport molaire 1:1 dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que ceux énumérés ci-dessus à une température d'environ
-10[deg.]C à 30[deg.]C, de préférence entre -10[deg.]C et 0[deg.]C. On isole les produits comme il est décrit ci-dessus et par d'autres procédés <EMI ID=102.1>
réalise normalement la réaction en présence d'une quantité équimolaire d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine.
Une autre variante d'acylation comprend la transformation de l'acide carboxylique approprié en un ester actif tel que des esters de p-nitrophényle, de 2,4,6-trichlorophényle, de thiophényle,
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suivie par un traitement par un composé de formule I ou un de ses sels. On réalise l'acylation en dissolvant l'ester actif et le composé de formule I, ou un de ses sels, dans un solvant aprotique dipolaire tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone. On laisse la solution au repos au voisinage de la température ambiante pendant quelques heures, par exemple, pendant une nuit, puis on isole le produit par des procédés normaux.
Un autre procédé d'acylation comprend la mise en contact d'un composé approprié de formule I avec un acide carboxylique en présence de certains agents connus de la technique pour former des liaisons peptide. De tels agents comprennent des carbodiimides, par exemple, la dicyclohexylcarbodiimide et la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, le méthoxyacétylène et la N-éthoxy-
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dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone.
Il faut observer implicitement que dans les procédés décrits <EMI ID=105.1>
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groupement 6-amino par des substituants tri(alkyl inférieur) silyle. On élimine ensuite lesdits substituants tri(alkyl inférieur) silyle et on les remplace par l'hydrogène à la fin de l'acylation par exposition rapide du produit à un système de solvant protonique, tel que l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple, le méthanol ou l'éthanol. Grâce à sa disponibilité commerciale, on préfère le groupement triméthylsilyle. On peut l'introduire dans le composé
de départ de formule I par des procédés bien connus de la technique, tels que, par exemple, en utilisant le triméthylchlorosilane ou
le N-triméthylsilylacétamide, comme il est discuté par Birkofer et Ritter dans Angewandte Chemie (Edition Internationale en Anglais), 4, 417-418 et 426 (1965).
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5-tétrazolyle sont l'hydrogène, un groupement alkanoyloxyméthyle, 1-alkanoyloxyéthyle ou phtalidyle sont utilisés comme agents anti-
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le groupement triphénylméthyle et celles dans laquelle R, est un
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protecteur de l'azote du tétrazolylpéname par des procédés connus fournit les composés correspondants dans lesquels R. et R2 son� l'hydrogène. L'acylation du groupement 6-amino des composés résultants et, si on le désire, l'alkylation des parties tétrazolyle
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II sont des agents anti-bactériens valables in vitro et in vivo
<EMI ID=111.1>
négatives. On peut facilement démontrer leur activité utile par des essais in vitro vis-à-vis de différents organismes dans un milieu d'infusion de coeur et de cervelle en utilisant la technique de dilution de deux fois en série. leur activité in vitro les <EMI ID=112.1>
applications de stérilisation, comme par exemple, pour des instruments de chirurgie. Ce sont également des agents anti-bactériens efficaces in vivo pour des animaux, comprenant l'homme, non seulement par administration par voie parentérale mais également par administration par voie orale. Les niveaux de dosage pour administration orale et parentérale pour les composés décrits dans la présente invention sont, en général, respectivement de l'ordre d'une quantité allant jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel par jour.
Pour de telles utilisations, on peut utiliser les produits purs ou leurs mélanges avec d'autres produits antibiotiques. On peut les administrer seuls ou en combinaison avec un support pharmaceutique sur la base de l'administration choisie et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que de l'amidon, du lactose, certains types d'argile, etc... ou sous la forme de capsules , seuls ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalencs. On peut également les administrer par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales qui peuvent contenir des agents aromatisants et
des agents colorants, ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire, par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise au mieux sous la forme d'une solution stérile qui peut être une solution
aqueuse telle que l'eau, une solution saline isotonique, de la dextrose isotonique, une solution de Ringer, ou une solution non aqueuse telle que des huiles d'origine vététale (huile de graine de coton, huile d'arachide, huile de mais, huile de sésame) et d'autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisée
(glycérol, propylène glycol, sorbitol). En plus, on peut réaliser avantageusement des compositions appropriées pour une préparation extemporanée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple, le propylèna glycol, le carbonate de diéthyle, le glycérol, le
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anesthésiques locaux et des sels minéraux pour conférer des ....
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présente invention et des préparations représentatives pour préparer les produits de départ nécessaires.
EXEMPLE 1
<EMI ID=115.1>
On ajoute dans un ballon séché à la flamme muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un tube de séchage 10 ml de chlorure de méthylène, 0,716 g de 6-(2-phénylacétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname et 0,630 g de N,N-diméthylaniline à température ambiante. On ajoute ensuite 0,382 ml de chlorotriméthylsilane et on refroidit le mélange réactionnel dans un bain d'acétone-neige carbonique à -50[deg.]C. On ajoute à la solution claire blanchâtre 0,456 g de pentachlorure de phosphore en une seule fois et on agite le mélange réactionnel entre -35 et -45[deg.]C pendant deux heures. On la refroidit ensuite à -60[deg.]C et on poursuit l'agitation tout en ajoutant 3,5 g d'alcool n-butylique à l'aide d'une seringue à travers un bouchon à sérum.
On laisse remonter la température à
-40[deg.]C, température qui était montée à -50[deg.]C pendant l'addition de l'alcool et on poursuit l'agitation pendant deux heures de plus.
On transfère ensuite le mélange réactionnel dans un récipient, on ajoute 3 ml d'eau et on ajuste le pH à 4,5 par du bicarbonate de sodium puis à 4,2 au moyen d'acide chlorhydrique à 5 %. On refroidit le mélange et on élimine par filtration le précipité jaune brun,
on le lave à l'éther et on le sèche sous vide pour obtenir 0,235 g
(rendement 48,9 %) de produit. PF 186[deg.]C. (décomposition).
En répétant ce procédé mais en remplaçant le pentachlorure de phosphore par une quantité équivalente de pentabromure de phosphore, d'oxychlorure de phosphore, de phosgène ou de tribromure de phosphore, on obtient le même produit.
Lorsqu'on remplace le chlorotrimêthylsilane par le dichlorodiméthylsilane dans le procédé ci-dessus, on obtient le même produit.
EXEMPLE II
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tétrazol-5-yl)Péname
On charge un ballon séché à la flamme avec 5,0 ml de chlorure
<EMI ID=117.1>
fraîchement distillée. On agite la solution résultante et on la <EMI ID=118.1>
chlorure de phosphore et le mélange est ensuite agité entre -25 et
-20[deg.]C pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange à -30[deg.]C, on ajoute rapidement goutte à goutte 600 mg de n-propanol et on agite le mélange réactionnel pendant une heure entre -25 et -20[deg.]C. On le traite ensuite avec 4 ml d'eau salée et on l'agite rapidement tout en le laissant se réchauffer à température ambiante. On ajoute lentement goutte à goutte au mélange réactionnel-60 ml d'hexane durant la phase de réchauffage. On récupère par décantation de la solution organique l'huile orange qui se sépare et on la lave deux fois à l'hexane. On la dissout ensuite dans le chlorure de méthylène, on lave la solution résultante une fois avec de l'eau salée et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 360 mg (94 % de rendement) du produit sous la forme d'une mousse
blanchâtre.
En répétant le procédé ci-dessus, mais en remplaçant le pentachlorure de phosphore par une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore, de pentabromure de phosphore, ou de chlorure de p-toluènesulfonyle, on obtient le même produit.
EXEMPLE III
<EMI ID=119.1>
péname
A une solution agitée de 0,932 g (7,21 m mole) de quinoléine dans 8,0 ml de chloroforme, on ajoute 0,840 g (4,05 m mole) de pentachlorure de phosphore. On refroidit la suspension à -15[deg.]C, puis on ajoute 1,81 g (3,84 m mole) de 6-(2-phénylacétamido)-
<EMI ID=120.1>
poursuit l'agitation pendant 30 minutes de plus, à environ -5[deg.]C, puis on ajoute 2,15 g (35,7 m mole) de n-propanol. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes de plus, à nouveau au voisinage de
-5[deg.]C, puis on ajoute 25 ml d'un mélange isopropyléther-acétone
90:10, puis immédiatement une solution de 1,25 g de chlorure de sodium dans 6,02 ml d'eau. La température monte
à 15[deg.] puis baisse à nouveau à -15[deg.]C. On élimine par filtration et on sèche le précipité qui s'est formé, ce qui donne 1,33 g
<EMI ID=121.1>
(pastille de KBr) montre des absorptions à 1785 cm (0-lactame)
<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>
1H, hydrogène C-3), 5,70 ppm (doublet, 1H, hydrogène C-6). 1,75 ppm
(singlet, 3H, hydrogènes méthyle C-2), 1,20 ppm (singlet, 9H, hydrogènes t-butyle) et 1,10 ppm (singlet, 3H, hydrogènes méthyle C-2) .
EXEMPLE IV
<EMI ID=124.1>
péname
On prépare le composé représenté dans le titre précédent sous la forme de son chlorhydrate avec un rendement de 90 %, à partir
<EMI ID=125.1>
tétrazol-5-yl)pénanie, en utilisant le procédé de l'exemple III. Le spectre infra-rouge (pastille de KBr) montre des absorptions
<EMI ID=126.1>
(DMSO-d6) montre des absorptions à 6,71 ppm (singlet, 2H, hydrogènes pivaloxy méthylène), 5,88 ppm (singlet, 1H, hydrogène C-3), 5,83 ppm (doublet, 1H, hydrogène C-5), 5,20 ppm (doublet, 1H, hydrogène C-6), 1,80 ppm (singlet, 3H, hydrogènes méthyle C-2), 1,20 ppm (singlet, 9H, hydrogènes t-butyle) et 1,16 ppm (singlet,
<EMI ID=127.1>
EXEMPLE V
<EMI ID=128.1>
On répète le procédé de l'exemple I mais en utilisant le 6-(2-phénoxyacétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname comme réactif à la place du composé analogue de 6-phénylacétamido pour obtenir le composé représenté dans le titre précédent.
EXEMPLE VI
<EMI ID=129.1>
tétrazol-5-yl)pêname
En suivant le mode opératoire de l'exemple II mais en utili-
<EMI ID=130.1>
correspondant comme réactif on obtient le produit représenté dans le titre précédent.
De la même manière les 6-(2-arylacétamido)-2,2-diméthyl-3-
<EMI ID=131.1>
pénames.correspondants.
<EMI ID=132.1>
oxyméthyle de la préparation X pour produire, dans chaque exemple, les 6-amino-2,2-diméthyl-3- (tétrazcl substitué-5-yl)pénames correspondants dans lesquelles le substituant est un groupement alkanoyloxyalkyle ou phtalidyle.
EXEMPLE VIII
On répète le mode opératoire de l'exemple I en utilisant
<EMI ID=133.1>
n-butylique dans l'exemple I pour la formation de l'imino éther par les alcools suivants :
<EMI ID=134.1>
PREPARATION A
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
On ajoute à une suspension agitéede 86,4 g (0,8 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 600 ml de chloroforme anhydre 11,2 ml
(0,04 mole) de triéthylamine, et on agite le mélange à température ambiante jusqu'à l'obtention d'une solution claire (environ 15 mn). On ajoute ensuite à cette solution, en discontinu pendant environ
25 minutes, 134,9 g (0,44 mole) de chlorure de triphénylméthyle d'une pureté de 90 %, à température ambiante. On poursuit l'agitation pendant 64 heures de plus, puis on ajoute 5,6 ml de triéthylamine. On refroidit la solution entre 0 et 5[deg.]C, puis on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes en maintenant la température réactionnelle entre 4 et 9[deg.]C une solution refroidie à la glace ce
38 ml (0,4 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de chloro- <EMI ID=137.1>
amine, en dessous de la surface du solvant, entre 4 et 9[deg.]C, pendant une période de 30 minutes. On poursuit l'agitation pendant
30 minutes de plus entre 3 et 6[deg.]C, puis pendant 20 minutes tout en
<EMI ID=138.1>
mélange réactionnel à l'eau, suivi d'un lavage avec de l'eau salée. Enfin, on le sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir une solution chloroformique de 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-
<EMI ID=139.1>
tétrazol-5-yl)péname
A une solution chloroformique contenant 69,4 g (0,120 mole) de 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-(N- 4-méthoxybenzyl carbamoyl)péname, et ayant un volume de 133,3 ml, préparé par le procédé décrit en (A) ci-dessus, on ajoute 132,7 ml de chloroforme supplémentaire, puis 29,1 ml (0,360 mole) de
<EMI ID=140.1>
15 minutes sous agitation 26,22 g (0,126 mole) de pentachlorure de phosphore. On poursuit l'agitation à une température voisine de
10[deg.]C pendant 10 minutes, puis à température ambiante pendant un temps supplémentaire de 1,5 heure, ce qui donne une solution d'imino chlorure. A 1/6ème de cette solution d'imino chlorure on ajoute 4,85 ml (0,060 mole) de pyridine, puis
<EMI ID=141.1>
Après 15 minutes d'agitation supplémentaire on ajoute 2,03 g
(0,038 mole) de chlorure d'ammonium, puis 2,59 g
(0,039 mole) d'azoture de sodium pur à 95 %. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 heures de plus. A ce moment, on ajoute 400 ml d'eau et 200 ml de chloroforme, puis on sépare les deux couches. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche en utilisant du sulfate de magnésium, puis on la concentre à faible volume sous vide. On ajoute goutte à goutte cette solution chloroformique finale sous agitation dans un grand volume de diisopropylêther, et après 30 minutes, on élimine par filtration le précipité qui s'est formé. Ceci fournit 6,1 g de
<EMI ID=142.1>
zol-5-yl)péname. Le spectre infra-rouge du produit (pastille de
<EMI ID=143.1>
spectre RMN (dans CDC13) montre des absorptions à 7,25 ppm <EMI ID=144.1>
1,50 ppm (singlet, hydrogènes C-2 méthyle)et 0,75 ppm (singlet, hydrogènes C-2 méthyle).
PREPARATION B
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
triphénylméthylamino-pénicillanique (Sheehan et Henery-Logan,
<EMI ID=147.1>
140 ml d'acétone à 0-5[deg.]C, on ajoute 6,08 ml de triéthylamine
puis 5,78 ml de chloroformiate d'isobutyle.
Après dix minutes supplémentaires, on filtre directement le mélange dans une solution agitée de 9,28 g de 4-benzyloxybenzylamine dans
1.000 ml d'eau et 300 ml d'acétone à température ambiante. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 4 minutes, puis on ajoute une quantité additionnelle de 500 ml d'eau. On poursuit l'agitation pendant 7 minutes de plus, puis on extrait le mélange réactionnel a l'éther. On sèche l'éther en utilisant du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'évapore à siccité sous vide. On redissout le produit brut ainsi obtenu-dans 200 ml d'éther, et on ajoute ensuite la solution goutte à goutte pendant 10 minutes dans 2.500 ml d'hexane. On élimine par filtration le solide qui précipite, ce
<EMI ID=148.1>
de l'amide décrit ci-dessus dans 10 ml de chloroforme sec, à 0-5[deg.]C, on ajoute 0,99 ml de pyridine, suivi par l'addition de
5,42 ml d'une solution 2,26 M de phosgène dans le chloroforme. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit. A ce moment, on l'évapore à siccité sous vide, ce qui donne une gomme visqueuse, qui est extraite par 100 ml d'éther.
<EMI ID=149.1>
chlorure sous la forme d'une mousse jaune.
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1> trouble à température ambiante, pendant 2,25 heures. On évapore le solvant à tempérai.cire ambiante, sous vide poussé, ce qui laisse une gomme brune. On répartit ce résidu entre 60 ml d'eau et 150 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une saumure saturée, on la sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre, et finalement on l'évapore à siccité sous vide. Le résidu est consti-
<EMI ID=152.1>
CDC13) montre des bandes d'absorption à 7,30 ppm (multiplet, hydrogènes aromatiques), 5,45 ppm (quartet, hydrogènes benzyle), 5,05 ppm (singlet, hydrogène C-3), 5,00 ppm (singlet, hydrogènes benzyle), 4,40 ppm (multiplet, C-5 et hydrogènes C-6), 1,40 ppm
(singlet, hydrogène C-2) et 0,70 ppm (singlet, hydrogène C-2).
PREPARATION C
<EMI ID=153.1>
amoyl)péname
On ajoute à une suspension agitée de 2,16 g (1 mole) d'acide 6-aminopênicillanique dans 1500 ml de chloroforme 278 ml (2 'noies) de triéthylamine à 25-30[deg.]C. On ajoute à la solution ainsi obtenue en discontinu pendant 25 minutes 306 g (1,1 mole) de chlorure
de triphénylméthyle à 25-30[deg.]C. On poursuit l'agitation pendant
44 heures à température ambiante.
On refroidit à 4[deg.]C une fraction de 522 ml (0,25 mole) de la
<EMI ID=154.1>
dente, puis on ajoute 3,5 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite sous vigoureuse agitation 23,75 ml de chloroformiate d'éthyle à 5-10[deg.]C. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes de plus à environ 6[deg.]C après la fin de l'addition, puis on injecte dans le milieu réactionnel en dessous de la surface du solvant 8,43 ml
de furfurylamine. On injecte ensuite dans le milieu réactionnel de la même façon à des intervalles de 10 minutes, 3portions supplémentaires de furfurylamine (5,90 ml, 4,22 ml et 3,54 ml). Le
<EMI ID=155.1>
et on maintient la température aux environs de 6[deg.]C tout au long de l'addition de l'amine. Lorsque l'addition de l'amine est terminée, on enlève le bain de refroidissement et on agite le <EMI ID=156.1>
lave ensuite successivement avec 3 parties d'eau, et une* partie d'eau salée. Enfin, on le sèche en utilisant du sulfate de magnésium anhydre. Ceci fournit 610 ml d'une solution chlorofor�ique
<EMI ID=157.1>
péname. Le spectre RMN de cette solution montre des absorptions à 7,3 ppm (17H, m), 6,2 ppm (1H, m), 4,35 ppm (3H, m), 4,05 ppm
(2H, s), 1,6 ppm (3H, s) et 1,35 (3H, s).
<EMI ID=158.1>
azol-5-yl)péname
A une solution agitée de 3,05 g (5,7 nmole) de 6-(triphényl-
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8 ml de chloroforme à 0[deg.]C, on ajoute 1,35 ml (17 mmole) de pyridine, puis 2,64 ml d'une solution 4,33 M de phosgène dans le chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à 25[deg.]C. On élimine ensuite par évaporation sous vide le chloroforme et l'excès de phosgène et la pyridine, et on redissout le résidu dans 5 ml de chloroforme. On refroidit la solution à 0[deg.]C, puis on ajoute 2,25 g (14,4 mmole) d'azoture de tétraméthylguanidium par petites parties. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante puis on ajoute 20 ml de chloroforme, puis 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 10,5. On
sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau,
<EMI ID=160.1>
du solvant par évaporation sous vide laisse 3,37 g d'une mousse rouge foncée. On redissout la mousse dans un petit volume de chloroforme et on l'absorbe sur une colonne de gel de silice pour chromatographie. L'élution de la colonne au chloroforme suivie de l'évaporation sous vide des fractions appropriées fournit le
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
à 7,40 ppm (m, 16H), 6,40 ppm (m, 2H), 5,50 ppm (s, 2H), 5,20 ppm
(s, 1H), 4,90 ppm (m, 2H), 1,60 ppm(s, 3H), et 0,80 ppm (s, 3H).
PREPARATION D
<EMI ID=163.1>
tétrazol-5-yl)péname
On prépare le composé représenté dans le titre précédent selon le mode opératoire de préparation C, mais en utilisant la 5-méthylfurfurylamine à la place de la furfurylamine. Le spectre
<EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1>
1,63 ppm (s, 3H) et 0,90 ppm (m, 3H).
PREPARATION E
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benzyl tétrazol-5-yl)péname
On prépare le composé représenté par le titre précédent avec un rendement total de 46 % à partir de l'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique, en remplaçant la furfurylamine de la préparation C par la 2,4-diméthoxybenzylamine. On purifie le produit brut par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Le spectre RMN du produit (CDC13) montre des absorptions à 7,40 ppm (m, 16H), 6,45 ppm (m, 2H), 5,40 ppm (s, 2H), 4,50 ppm (m, 2H), 3,75 ppm (s, 3H), 3,70 ppm (s, 3H), 1,55 ppm
(s, 3H) et 0,90 (s, 3H).
PREPARATION F
On répète le mode opératoire de la préparation E, sauf que l'on remplace la furfurylamine par une quantité équimolaire de l'amine appropriée, pour donner les produits voisins suivants :
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
PREPARATION G
<EMI ID=169.1>
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A une suspension agitée de 43,2 g (0,20 mole) d'acide
<EMI ID=171.1>
(0,40 mole) de triéthylamine, puis 61,2 g (0,22
<EMI ID=172.1>
poursuit l'agitation pendant 48 heures de plus à température ambiante.
On soutire une partie de 120 ml (contenant 0,060 mole de
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solution chloroformique précédente. On la dilue avec 40 mi de
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<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
de chloroformiate d'éthyle, sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes en refroidissant au bain de glace, puis on ajoute 7,5 g (0,060 mole) de 4-hydroxybenzylamine. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes sous refroidissement au bain ce glace, puis pendant une heure de plus sans refroidir. A ce moment, on lave la solution chloroformique à l'eau, suivie d'un lavage avec de l'eau salée, puis on la sèche en utilisant du sulfate de <EMI ID=177.1>
chloroforme et on l'absorbe dans une colonne contenant du gel de silice de qualité chromatographique. On élue la colonne au chloroforme, en soutirant des fractions de 400 ml. On combine et concentre les fractions 9 à 15 sous forme d'une huile, qui se solidifie lorsqu'on la triture avec du chlorure de méthylène. Après une trituration supplémentaire avec de l'éther, on obtient 12,63 g
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carbamoyl)péname, PF 166-168[deg.]C (décomposition). Le spectre infra-
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
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plet, 20H, hydrogènes aromatiques et hydrogène amide), 4,70-4,10 ppm (multiplet, 5H, hydrogènes C-5 et C-6, hydrogènes méthylène
de benzyl et hydrogène C-3), 2,98 ppm (doublet, 1H, azote amine), 1,64 ppm (singlet, 3H, hydrogènes C-2 méthyle)et 1,31 ppm (singlet, 3H, hydrogènes C-2 méthyle).
<EMI ID=182.1>
(prépare comme il est décrit dans A) dans 9 ml de chloroforme on ajoute 1 ml (12 mmole) de pyridine. On refroidit la solution aux environs de 4[deg.]C dans un bain de glace et on ajoute 0,80 ml de chlorotriméthylsilane. On agite la solution pendant 40 minutes
à température ambiante, puis on la refroidit à nouveau aux environs de 4[deg.]C. On ajoute du phosgène (1,5 ml dans une solution 4,3 M dans le chloroforme) (6,45 mmole) et on enlève le bain de refroidissement. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heures de plus, puis on élimine par évaporation sous vide tous les composés volatils.
On redissout le résidu huileux dans 6 ml de chloroforme et on refroidit la solution aux environs de 4[deg.]C dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,95 g (6 mmole) d'azoture
<EMI ID=183.1>
une heure de plus à température ambiante. A ce moment, on ajoute
25 ml d'eau, puis suffisamment d'hydroxyde de
sodium 1 N pour porter le pH de la phase aqueuse à 10. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche en <EMI ID=184.1>
chloroforme et on l'absorbe dans une colonne contenant 30 g de gel de silice de qualité chromatographique. On élue la colonne au chloroforme, en prélevant des fractions de 50 ml. On réunit et on concentre sous vide les fractions 13 à 19 pour obtenir 0,71 g de
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
(CDC1,) montre des absorptions à 7,80-6,67 ppm (multiplet, 20H, hydrogènes aromatiques et hydrogènes phénoliques), 5,66-5,10 ppm
(quartet, 2H, hydrogènes méthylène du benzyl), 5,02 ppm (singlet, 1H, hydrogène C-3), 4,60-4,20 ppm (multiplet, 2H, hydrogène C-5 et C-6, 3,10 ppm (doublet, 1H, hydrogène amine),1,94 ppm (singlet,
<EMI ID=188.1>
C-2 méthyle) .
PREPARATION H
<EMI ID=189.1>
tétrazol-5-yl)péname
A une solution agitée de 1 69 g (3 mmole) de 6-(triphényl-
<EMI ID=190.1>
dans 9 ml de chloroforme on ajoute 1 ml (12 mmole) de pyridine.
On refroidit la solution aux environs de 4[deg.]C dans un bain de glace et on ajoute lentement 235 mg de chlorure d'acétyle. On agite la solution pendant 2 heures à température ambiante, puis on refroi-
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
enlève le bain de refroidissement. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heures de plus, puis on élimine par évaporation sous vide tous les composés volatils. On redissout le résidu dans
6 ml de chloroforme et on refroidit la solution aux environs de 4[deg.]C dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,95 g
<EMI ID=193.1>
l'agitation pendant une heure de plus à température ambiante. A ce moment, on ajoute 25 ml d'eau, puis suffisamment
<EMI ID=194.1>
aqueuse à 10. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche en utilisant du sulfate de sodium, et en l'évapore à siccité sous vide. Ceci fournit le 6-(triphénylméthyl-
<EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>
l'on remplace le chlorure d'acétyle respectivement par une quantité équimolaire d'anhydride formique-acétique et de chlorométhyl méthyl éther, le produit obtenu est respectivement le 6-(triphënyl-
<EMI ID=197.1>
PREPARATION I
p-toluène sulfonate de 6-Amino-2,2-diméthyl-3-(1- 4-méthoxybenzyl tétrazol-5-yl)-péname
A une suspension agitée de 143 g de 6-(triphénylméthylamino)-
<EMI ID=198.1>
1.000 ml d'acétone sèche on ajoute 45,0 g de monohydrate de l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante. Les solides se dissolvent lentement, en donnant une solution claire. Au bout de 15 minutes, le produit commence à précipiter. On poursuit l'agitation pendant 45 minutes de plus après que le produit commence à apparaître, puis on élimine par filtration une première récolte de produit et on la lave au chloroforme. On évapore l'acétone à siccité, et on met en suspension le résidu solide pendant 45 minutes dans 300 ml de chlorcrorme. Ceci fournit une deuxième récolte de produit. On mélange les deux récoltes, on les met en suspension pendant 1 heure dans 1.000 ml de chloroforme, on les recueille car filtration, et on les sèche sous vide pour obtenir 123 g de <EMI ID=199.1>
d'absorption à 7,20 ppm (multiplet, hydrogènes aromatiques),5,80 ppm (multiplet, hydrogènes benzyle, hydrogène C-5 et hydrogènes C-3),5,20 ppm (doublet, hydrogène C-6), 3,75 ppm (singlet, hydrogènes méthoxy),2,35 ppm (singlet, hydrogènes méthyl du sulfonate), 1,70 ppm (singlet, hydrogènes C-2) et 0,85 ppm (singlet, hydrogènes C-2 méthyle).
PREPARATION J
<EMI ID=200.1>
préparation I, fournit les composés suivants sous la forme de leurs <EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
A une solution agitée de 304 mg de p-toluènesulfonate de
<EMI ID=203.1>
dans 10 ml de chlorure de méthylène on ajoute 69,7� 1 de triéthylamine. Au bout de 3 minutes, on ajoute 5 ml d'eau et le mélange est agité vigoureusement. On enlève ensuite la phase organique, on la dilue à l'éther, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on l'évapore sous vide à siccité. Le résidu est constitué de
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
De la même manière les produits des préparations F-H et S-U sont détritylés en dérivés 6-amino correspondants.
PREPARATION K
<EMI ID=206.1>
que à 40 + 1[deg.]C pendant 35 minutes. On élimine ensuite rapidement l'acide trifluoroacétique par distillation sous vide. On ajoute ensuite au résidu une fraction de 120 ml d'éther, ce qui produit une suspension floculante blanche. On refroidit le solvant et
la suspension � environ 0[deg.]C, et on lui ajoute ensuite, en discontinu, 80 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, ce qui donne deux phases claires. Le pH de la phase aqueuse à ce moment est d'environ
2,7. On sépare les couches, et on jette la phase éthérée. On porte le pH de la phase aqueuse à 4,1 avec de l'hydroxyde de sodium
<EMI ID=207.1>
filtre. On la combine avec les phases aqueuses correspondantes provenant de quatre autres opérations identiques, et la solution
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>
addition d'une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution claire avec de l'éther et on jette les extraits. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 4,1 en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué, et on élimine par filtration le produit qui précipite. Le spectre infra-rouge du produit présente une absorption à
<EMI ID=210.1>
à 5,65 ppm (doublet hydrogène C-5), 5,20 ppm (singlet, hydrogène C-3), 4,70 ppm (doublet, hydrogène C-6), 1,65 ppm (singlet, hydrogènes C-2 méthyle) et 1,10 ppm (singlet, hydrogènes C-2 méthyle).
Lorsque l'on traite chacun des p-toluène sulfonates de 6-amino-
<EMI ID=211.1>
J par un mélange acide trifluoroacétique/anisole, selon le mode opératoire précédent, dans chaque cas le produit est le 6-amino2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname.
PREPARATION L
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
chlorotriméthylsilane. On agite'la solution pendant 40 minutes à température ambiante, puis on la refroidit à nouveau aux environs
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
On poursuit l'agitation pendant 1,5 heures de plus, puis on élir.ine par évaporation sous vide tous les composés volatils. On redissout le résidu huileux dans 6 ml de chloroforme et on refroidit la solution aux environs de 4[deg.]C dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,95 g (6 mmole) d'azoture de tétra-
<EMI ID=218.1>
de plus à température ambiante. A ce moment, on ajoute 25 ml d'eau, suivi par l'addition d'une quantité suffisante d'hydroxyde de
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1> <EMI ID=221.1>
A une solution agitée de 200 mg du dérivé purifié de triméthylsilyloxybenzyle, dans 4 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,3 ml d'hydroxyde de sodium 1,ON. On agite la solution à température ambiante pendant 50 minutes, puis on ajuste le pH à 5,7 en utilisant de l'acide chlorhydrique. On élimine le solvant par évaporation sous vide pour obtenir le 6-(triphénylméthylamino)-
<EMI ID=222.1>
tétrazol-5-yl)péname
A. 6-(Triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-(N-éthoxycarbonylcarbamoyl)péname
A une solution agitée de 4,58 g (10 mmole) d'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique et 1,45 ml (10 mmole) de triéthyl-
<EMI ID=223.1>
d'isocyanate d'éthoxycarbonyle dissous dans 5 ml d'acétonitrile.
<EMI ID=224.1>
heures, puis on élimine le solvant par évaporation sous vide. On redissout le résidu dans le chloroforme, et on lave successivement la solution chloroformique avec de l'eau, une solution de bicarbo-
<EMI ID=225.1>
ensuite la solution chloroformique en utilisant du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous vide. On redissout à nouveau le résidu dans le chloroforme, et on lave la solution chloroformai que avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la sèche en utilisant du sulfate de magnésium et on l'évapore à nouveau sous vide. Ceci fournit le produit brut, qui est purifié par chromatographie en utilisant du gel de silice comme absorbant et en déluant la colonne avec de chloroforme contenant 4 % en volume d'éthanol. Le
<EMI ID=226.1>
tétrazol-5-yl)péname
A une solution agitée de 529 mg (1 mmole) de 6-(triphényl-
<EMI ID=227.1>
et 240 mg (3 mmole) de pyridine, dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 208 mg (1 mmole) de pentachlorure de phosphore à 0[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 0,5 heure <EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
redissout le résidu dans 15 ml de chloroforme. Cette dernière solution chloroformique est refroidie à 0[deg.]C, et on ajoute 0,47 g
(3 mmole) d'azoture de tétraméthylguanidinium en plusieurs petites parties sous agitation. On poursuit l'agitation pendant
2 heures à température ambiante, et on ajoute au mélange réactionnel 15 ml de chloroforme supplémentaire, puis
30 ml d'eau. On ajuste le pH à 6,5, et on élimine la couche chloroformique. On lave la solution chloroformique à l'eau,
puis à l'eau salée, puis on la sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre. L'élimination par évaporation sous vide du solvant fournit le 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-
<EMI ID=230.1>
produit brut par une chromatographie en utilisant du
gel de silice.
PREPARATION N
En partant de l'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique et de l'isocyanate approprié, et en suivant le mode opératoire de la préparation M, on prépare les composés suivants :
<EMI ID=231.1>
PREPARATION 0
<EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
mélange à 9,5, et on poursuit l'agitation à ce pH pendant 30 minutes de plus, à température ambiante. On élimine par distillation sous vide la majeure partie dutétrahydrofurane, et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle à pH 9. On élimine et on jette l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on ajuste le pH à 2,0. On recueillela couche d'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, on la sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre, et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé brut représenté dans le titre précédent.
Lorsque l'on hydrolyse chacun des composés de 6-(triphényl-
<EMI ID=234.1>
la préparation N en utilisant le mode opératoire précédent, on obtient également dans chaque cas le 6-(triphénylméthylamino)-
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
mmole) de 6-triphénylméthylamino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)
<EMI ID=237.1>
monohydrate de l'acide p-toluènesulfonique. On agite la solution résultante pendant 10 minutes puis on ajoute 30 ml d'éther pendant une période de 5 minutes. On agite le mélange pendant 10 minutes temps au bout duquel on décante le solvant du solide
qui se sépare. On dissout le solide dans le tétrahydrofurane
(30 ml) et on place la solution dans une colonne (300 x 6 mm) chargée avec 10 g de Florisil (silicate de magnésium synthétique). On lave la colonne au tétrahydrofurane jusqu'à ce que l'on ait recueilli un total de 125 ml. On concentre l'éluat à siccité sous pression réduite à 40[deg.]C pour obtenir 210 mg de solide. On met en suspension le solide dans l'éther (30 ml), on filtre la solution, on la lave avec de l'éther et on la sèche à l'air. Rendement =
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
(d, 1H), 5,10 ppm (s, 1H), et 5,88 ppm (s, 3H).
<EMI ID=241.1> <EMI ID=242.1>
l'agitation pendant 3 heures de plus, puis on élimine l'acétone par évaporation sous vide. On met en suspension le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche pour obtenir le composé représenté dans le titre précédent sous la forme de son p-toluènesulfonate.
On ajoute le p-toluènesulfonate précédent à un mélange de
15 ml d'eau et de 15 ml de chloroforme. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,0 et on élimine la couche chloroformique. On sèche le chloroforme en utilisant du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous vide pour obtenir le composé représenté dans le titre précédent sous la forme de la base libre.
PREPARATION R
La réaction du 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-(1tétrazol substitué-5-yl)péname approprié choisi parmi ceux de la
<EMI ID=243.1>
opératoire de la préparation Q, conduit aux composés suivants sous la forme de leurs p-tolu&nesulfonates.
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
pénicillanique dans 250 ml de chloroforme sec, ne contenant pas d'éthanol, on ajoute 11,7 ml de triéthylamine à 0-3[deg.]C. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution ainsi obtenue sous agitation
<EMI ID=246.1>
chloroformiate d'éthyle dans 150 ml de chloroforme sec, ne contenant pas d'éthanol. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes de plus. Ceci fournit une solution chloroformique d'un anhydride mixte de l'acide 6-(triphénylméthylamino)pénicillanique.
Dans un ballon séparé, on prépare une solution de l'ester méthylique de la 0-alanine par addition de 11,7 ml de triéthylamine à une suspension de 10,73 g de chlorhydrate de l'ester
<EMI ID=247.1>
dans 115 ml de chloroforme sec, ne contenant pas d'éthanol à environ 10[deg.]C. On poursuit l'agitation pendant 10 minutes de plus.
On ajoute ensuite goutte à goutte la solution précédente de l'amino-ester, sous agitation à 3-6[deg.]C, à la solution d'anhydride mixte précédemment décrite. A la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 2 heures de plus.
A ce moment, on lave successivement la solution réactionnelleavec trois parties d'eau et une partie d'eau salée. On sèche ensuite la solution en utilisant du sulfate de sodium anhydre, et on l'évapore sous vide pour obtenir 40,1 g de 6-(triphénylmêthyl-
<EMI ID=248.1>
brut sous la forme d'un produit vitreux, PF 60-70[deg.]C. On purifie le produit brut en l'extrayant dans de l'éther sous reflux, en traitant la solution filtrée avec du charbon activé, puis en
<EMI ID=249.1>
A une solution agitée de 2 g de l'amide décrit sous A ci-
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
* *' ** *
<EMI ID=254.1>
sec, ne contenant pas d'éthanol, et on ajoute 580 mg d'azoture de tétraméthylguanidinium. On agite le mélange réactionnel pendant
45 minutes, temps au bout duquel on ajoute 220 mg d'azoture de tétraméthylguanidinium supplémentaire s.On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 18 heures pour permettre l'achèvement de la transformation en tétrazole. On ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution saturée de bicarbonate de sodium en quantité suffisante pour que le pH de la phase aqueuse soit de 7,6. On retire la couche chloroformique, on la lave à l'eau à pH 5, on la lave à l'eau à pH 7, on la sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre, et finalement on évapore sous vide. Ceci fournit 2,19 g de produit brut, qui est recristallisé dans le méthanol pour donner 1,11 g (rendement 48 %) d'un produit de PF 100-105[deg.]C. Le
<EMI ID=255.1>
5,15 ppm (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,10 ppm (t, 2H), 1,70 ppm (s, 3H) et 1,17 ppm (s, 3H) et il montre en plus que le produit contient du méthanol sous forme de produit solvaté.
PREPARATION T
On répète le mode opératoire de la préparation S sauf que l'on remplace l'ester méthylique de la (3-alanine par l'amine appropriée pour donner les composés suivants :
<EMI ID=256.1>
PREPARATION U 'beau 0.0
<EMI ID=257.1>
dans 0,5 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant trois
<EMI ID=258.1>
supplémentaire. On lave cette dernière solution rapidement avec
5 ml d'acide chlorhydrique 2 N, puis on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 2 N supplémentaires.On refroidit le mélange résultant à environ 0[deg.]C, et on élimine par filtration le solide qui précipite, ce qui donne 323 mg (rendement 71 %) du composé représenté dans le titre précédent. Le spectre RMN (DMSO-d6) du produit montre des absorptions à 7,40 ppm (m, 15H), 5,30 ppm (s, 1H), 4,60 ppm (m, 2H), 1,58 ppm (s, 3H) et 0,78 ppm (s, 3H).
<EMI ID=259.1>
2,2-diméthyl-3-(tétrazol-5-yl 1-substitué)péname de la prépara-
<EMI ID=260.1>
opératoire précédent,fournit dans chaque cas le 6-(triphénylméthylamino)-2,2-diméthyl-3-(tétrazol-5-yl)péname.
PREPARATION V
<EMI ID=261.1>
péname
A une solution agitée de 0,932 g (7,21 mmole) de quinoléine dans 8,0 ml de chloroforme on ajoute 0,840 g (4,05 mmole) de pentachlorure de phosphore. On refroidit la suspension à -15[deg.]C puis on ajoute 1,81 g (3,84 mmole) de 6-(2-phénylacétamido)-2,2-
<EMI ID=262.1>
l'agitation pendant 30 minutes de plus à environ -5[deg.]C, puis on ajoute 2,15 g (35,7 mmole) de n-propanol. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes de plus, à nouveau à environ -5[deg.]C, puis on ajoute 25 ml d'un mélange isopropyl éther-acétone 90:10, et immédiatement après une solution de 1,35 g de chlorure
<EMI ID=263.1>
elle baisse à nouveau à -15[deg.]C. On élimine par filtration le précipité qui se forme, et on le sèche, ce qui donne 1,33 g
<EMI ID=264.1> <EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
hydrogène C-3), 5,70 ppm (doublet, 1H, hydrogène C-6), 1,75 ppm
(singlet, 3H hydrogènes C-2 méthyle), 1,20 ppm (singlet, 9H, hydrogènes t-butyle) et 1,10 ppm (singlet, 3H, hydrogènes C-2 méthyle).
PREPARATION W
<EMI ID=267.1>
pëname
On prépare le composé représenté dans le titre précédent sous la forme de son chlorhydrate avec un rendement de 90 %, à partir
<EMI ID=268.1>
tion V. Le spectre infra-rouge (pastille KBr) montre des absorp-
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
hydrogènes pivaloyloxy méthylène), 5,88 ppm (singlet, 1H, hydrogène C-3), 5,83 ppm (doublet, 1H, hydrogène C-5), 5,20 ppm (doublet,
1H, hydrogène C-6), 180 ppm (singlet, 3H, hydrogènes C-2 méthyle), 1,20 ppm (singlet, 9H, hydrogènes t-butyle) et 1,16 ppm (singlet, 3H, hydrogènes C-2 méthyle) .
PREPARATION X
<EMI ID=271.1>
péname
et
<EMI ID=272.1>
éname
A une suspension agitée de 2,40 g de 6-amino-2,2-diméthyl-
<EMI ID=273.1>
ajoute 2,8 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation pendant
15 minutes de plus, puis on ajoute 2,68 g de pivalate de chlorométhyle. On agite ce mélange à température ambiante pendant
5 heures, puis on le dilue avec 100 ml d'eau. On l'extrait ensuite
<EMI ID=274.1>
utilisant du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir un mélange des composés représentés dans le titre précédent. On obtient les isomères individuels par séparation chromatcgraphique du produit brut.
En répétant le mode opératoire mais en remplaçant le chlorure
<EMI ID=275.1> <EMI ID=276.1>
isomère des produits monoalkylés correspondants dans Lequel.le substituant alkanoyloxyalkyle ou phtalidyle est localisé en position 1 ou en position 2 sur le noyau tétrazole. On prépare de cette façon les composés suivants. (Pour la commodité, seul le substituant alkyle est représenté dans le tableau) :
acétoxyméthyle
isobutyryloxyméthyle
hexanoyloxyméthyle
1-acétoxyéthyle
<EMI ID=277.1>
1-hexanoyloxyéthyle
phtalidyle
propionylcxyméthyle
PREPARATION Y
<EMI ID=278.1>
péname
A une suspension agitée de 240 mg de 6-amino-2,2-diméthyl3-(5-tétrazolyl)péname dans 150 ml de chloroforme sec, exempt
<EMI ID=279.1>
jusqu'à ce que l'on obtienne une solution trouble, puis on ajoute environ 200 mg de sulfate de sodium anhydre. On poursuit l'agita-
<EMI ID=280.1>
ajoute au filtrat 278 mg de chlorure de triphénylméthyle, et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4,5 heures. A ce moment, on élimine le solvant par évaporation sous vide, ce qui laisse le produit représenté dans le titre précédent à l'état brut, sous forme d'un mélange des isomères comme il est indiqué. On redissout le produit brut dans un petit volume de chloroforme et on l'adsorbe dans une petite colonne de gel de silice. On élue la colonne par du chloroforme et on recueille les 20 premiers ml de l'éluat qu'on l'évaporé à siccité sous vide. On ajoute au résidu un petit volume d'éther, et on évapore à nouveau le mélange à siccité sous vide. On lave ce dernier résidu à l'éther, pour obtenir 357,4 mg (rendement 77 %) d'un
<EMI ID=281.1>
7,15 ppm (large singlet), 5,70 ppm (doublet), 5,35 (singlet), 4,55
(doublet), 1,60 (singlet) et 1,10 (singlet).
PREPARATION Z
<EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1> correspondants. De cette façon, on prépare les mélanges du composé suivant et de son isomère :
<EMI ID=284.1>
chromatographie.
PREPARATION AA
<EMI ID=285.1> <EMI ID=286.1>
puis on refroidit la solution ainsi obtenue à 0[deg.]C. On ajoute ensuite à cette solution 1,8 g de chlorure de triméthylsilyle. On enlève le bain de refroidissement, et on agite le mélange réactionnel pendant une heure de plus à température ambiante, pour obtenir une solution chloroformique du dérivé mono-triméthylsilylé du
<EMI ID=287.1>
Lorsqu'on répète le mode opératoire précédent, sauf que l'on remplace le chlorure de triméthylsilyle utilisé dans ce mode opératoire respectivement par une quantité équimolaire de chlorure de triéthylsilyle et de chlorure de tri-n-butylsilyle, on obtient respectivement le dérivé mono-triéthylsilylé et le dérivé mono-
<EMI ID=288.1>
tétrazolyl)péname
A une suspension agitée de 2,4 g de 6-amino-2,2-diméthyl-3-
(5-tétrazolyl)péname dans 50 ml de chloroforme on ajoute 4,2 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes de plus, et on refroidit la solution ainsi obtenue à 0[deg.]C. On ajoute
<EMI ID=289.1>
On enlève le bain de refroidissement, et on agite le mélange réactionnel à température pendant 1 heure puis on le place sous reflux pendant une heure. On le refroidit ensuite à température ambiante ce qui donne une solution chloroformique du dérivé bistriméthylsilylé du 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname.
Lorsque l'on répète le mode opératoire précédent, sauf que l'on remplace le chlorure de triméthylsilyle utilisé dans ce mode opératoire respectivement par une quantité équimolaire de chlorure de triéthylsilyle et de chlorure de triisopropylsilyle, on obtient respectivement le dérivé bis-tri-éthylsilylé et le
<EMI ID=290.1>
péname.
PREPARATION CC
<EMI ID=291.1>
et 5 ml d'acide trifluoroacétique. On suit la progression de la <EMI ID=292.1>
et en enregistrant leur spectre de résonnance magnétique nucléaire. Au bout de 25 minutes, on trouve que l'élimination du groupement
<EMI ID=293.1>
moment, on ajoute la solution réactionnelle dans une solution vigoureusement agitée et refroidie à la glace de 10 ml de pyridine dans 50 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 5 minutes, puis on ajoute 0,24 ml de chlorure de phénylacétyle. On
enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes de plus. On ajoute une partie de 100 ml d'eau, puis on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,5 par une addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 0,5 N. On sépare la couche chloroformique,on la lave avec une solution saline saturée,
on la sèche en utilisant du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore à siccité sous vide. On redissout le produit brut ainsi obtenu dans le chloroforme, et on divise la solution en deux parties égales. On ajoute à une de ces parties un volume égal d'eau. On agite vigoureusement les couches et on porte le pH de la phase aqueuse à 6,9 par addition goutte à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On sépare le chloroforme et on le jette, puis on ajoute une quantité égale de chloroforme frais à
la phase aqueuse. On agite vigoureusement les phases et on ajuste le pH à2,5 en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le chloroforme, on le lave avec de l'eau salée saturée, on le
sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on l'évapore à siccité sous vide. Ceci fournit 197 mg d'un résidu huileux. On redissout
le résidu dans 3 ml de chloroforme,solution qui est ensuite ajoutée goutte à goutte à 30 ml d'hexane. On élimine par filtration
<EMI ID=294.1>
6--(2-phénylacétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname. Spectre
<EMI ID=295.1>
7,20 ppm (s, 5H), 5,55 ppm (m, 2H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,60 ppm
(s, 2H) , 1,40 ppm (s, 3H) et 1,05 ppm (s, 3H) .
La concentration inhibitrice minimale (CIM) du composé représenté dans le titre précédent vis-à-vis d'une souche de
<EMI ID=296.1> <EMI ID=297.1>
acétyle, en discontinu, le pH de la solution étant maintenu entre
7 et 8 pendant l'addition, en utilisant de l'hydroxyde de sodium 0,1 N. On agite cette solution pendant 30 minutes de plus à 0[deg.]C et à pH 8. On l'extrait ensuite au chloroforme, et on jette les extraits. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait ensuite avec du chloroforme. On sèche les derniers extraits en utilisant du sulfate de calcium puis on les évapore sous vide pour obtenir le produit brut sous la forme d'un solide gommeux. On le purifie en le dissolvant dans
20 ml de chloroforme, en ajoutant goutte à goutte la solution résultante à 250 ml d'hexane. On élimine par filtration le précipi-
<EMI ID=298.1>
blanc amorphe. Spectre IR (pastille de KBr) : 1785, 1670 et 1540
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
La concentration inhybitrice minimale (CIM) du composé représenté dans le titre précédent vis-à-vis d'une souche de
<EMI ID=302.1>
De la même manière on réalise l'acylation des 6-amino-2,2diméthyl-3-(tétrazol substitué-5-yl)pénames des préparations I, J,
<EMI ID=303.1>
chlorure de phénylacétyle pour donner les dérivés acylés correspondants.
PREPARATION EE
<EMI ID=304.1>
péname
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
température à -20[deg.]C et on poursuit l'agitation pendant 2d minutes.
<EMI ID=308.1>
d'eau et en ajustant le pH à 7,0. On agite la solution résultante <EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On maintient le mélange à cette température et à ce pH pendant 30 minutes, puis on élimine le tétrahydrofurane par évaporation sous vide. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle suivi par une extraction à l'éther, et on jette les extraits. On porte le pH de la phase aqueuse restante à 5,4 et le produit commence à déposer par cristallisation. Après 1 heure, on le recueille par filtration et on le sèche. Le rendement brut est de 68,8 g.
On met en suspension le produit dans l'eau à 25[deg.]C, et on diminue le pH à 1,5. Après avoir agité pendant un court moment, on élimine par filtration les produits insolubles, et on extrait le filtrat avec de l'éther. On refroidit ensuite la solution aqueuse
<EMI ID=311.1>
solide qui précipite, ce qui donne 62,7 g (rendement 58,7 %) de
<EMI ID=312.1>
7,60 ppm (s, 5H), 5,70 ppm (d, 1H), 5,55 ppm (d, 1H), 5,20 ppm
<EMI ID=313.1>
Analyse :
<EMI ID=314.1>
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2-phénylacétate de sodium à partir de l'acétoacétate de méthyle et de l'acide D-2-amino-2-phénylacétique par le procédé utilisé par Long et Coll. (J. Chem. Soc., London, Partie C, 1920 1971 ) pour le composé p-hydroxylé correspondant.
La concentration inhibitrice minimale (CIM) du composé représenté dans le titre précédent vis-à-vis d'une souche de
<EMI ID=316.1>
PREPARATION FF
<EMI ID=317.1> <EMI ID=318.1>
péname dans 105 ml d'acétone, on ajoute 2,6 ml d'iodure de sodium aqueux à 25 %, puis 4,35 g (0,0290 mole) de
pivalate de chlorométhyle. On met le mélange sous reflux pendant 4,5 heures puis on le refroidit à température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 100 ml d'eau, et on extrait la suspension résultante à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits et on les évapore pour obtenir 6,3 g de mousse blanche. La concentration inhibitrice minimale (CIM) de ce mélange des composés représentés dans le titre précédent vis-à-vis de Strep. pyogenes est de
<EMI ID=319.1>
On redissout la mousse blanche dans un petit volume d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle 80:20 et on l'absorbe dans une colonne contenant 180 g de gel de silice de qualité chromatographique. On élue ensuite la colonne à l'aide d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle 80:20 en prélevant des fractions. Chaque fraction consiste en 700 gouttes de solvant. On combine les fractions 55-95 et on les évapore sous vide pour obtenir 2,3 g de
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3,85 (s, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,36 (s, 9H) et 1,20 (s, 3H) ppm. On combine les fractions 100 à 164 et on les évapore sous vide pour obtenir 0,80 g de 6-(2-phénylacétamido)-2,2-diméthyl-3-(1-
<EMI ID=321.1>
6,80 (s, 2H) , 6,50 (s, 2H) , 5,60 (s, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 1,75 (s,
<EMI ID=322.1>
PREPARATION GG
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
nutes de plus à -15[deg.]C. On ajoute ensuite ce mélange à une <EMI ID=325.1>
(1,0 mmole) de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à
-15[deg.]C pendant 1 heure, puis à 5[deg.]C pendant une heure.
<EMI ID=326.1>
met en suspension le solide blanc ainsi obtenu dans 10 ml d'un mélange eau-tétrahydrofurane 1:1. On refroidit la suspension à
<EMI ID=327.1>
pendant 45 minutes, en y ajoutant de l'acide supplémentaire pour maintenir le pH à 2,1 si nécessaire. A ce moment, on élimine le tétrahydrofurane par évaporation sous vide, on sature la phase aqueuse résiduelle par du chlorure de sodium, et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On sèche l'acétate d'éthyle et on l'évapore sous vide ce qui donne,- après trituration du résidu avec de l'éther, 425 mg (rendement 81 %) de chlorhydrate de 6-
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
hydrogène de chaîne latérale méthinc), 5,00 ppm (singlet, 1H,
<EMI ID=332.1>
1,07 ppm (singlet, 9H, hydrogènes t-butyle) et 0,96 ppm (singlet,
<EMI ID=333.1>
la concentration inhibitrice minimale (CIM) du composé
<EMI ID=334.1>
est de 0,39� g /ml.
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1> <EMI ID=343.1>
1,03 ppm (singlet, 3H).
PREPARATION II
<EMI ID=344.1>
selon le mode opératoire de préparation FF donne le composé du titre précédent sous la forme d'un mélange d'isomères, PF 55-70[deg.]C,
<EMI ID=345.1>
RMN (CDC13) . 7,20 (s, 6H), 6,25 (m, 1H), 5,75-5,40 (m, 2H), 5,20
(s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,00 (m, 6H), 1,45 (s, 3H) et 0,95 (s, 3H) ppm.
PREPARATION JJ
<EMI ID=346.1>
tétrazol-5-yl)péname
La réaction du sel de sodium du 6-(2-phénylacétamido)-2,2diméthyl-3-(5-tétrazolyl)péname avec l'halogénure de 3-bromophtalidyle, selon le mode opératoire de préparation GG�donne le composé du titre précédent sous la forme d'un mélange des isomères, PF 70-85[deg.]C, rendement 91 %. IR (pastille KBr) : 1785, 1675 et
<EMI ID=347.1>
5,80 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,60 (s, 3H) et 1,00
(s, 3H) ppm.