LU82119A1 - Reactifs d'halogenation phosphite de triaryle/halogene et leur procede de preparation - Google Patents
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Description
, D. So.971 * a.*\ λ_jf i\ χ—5128 —
/ I T~ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
..........................™...................
du 3.1 janvier... 19 8o. Monsieur le Ministre η,-, ,... . prSsSb de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ R *£ K?r __Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête J*SL société dites.....ELI LILLY AND COMPANY.......3o7 East McCarty.........................(1) ..streefc/......â...Indianapolis,.....Etat de....Indiana.,.....Etats-Unis..dhraêr ique*...
représentée.par. Monsieur Jacques.....de Muyser,agissant en.............................(2) .qualité. ..de mandataire...........................................................................................................................................................................................
dépose ce ..tre.nter.e.fc-un..janyi.e.r....l.9.op quatre-vingt..................................{3) à......1.5............. .....heures, au Ministère de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .. ,.!.Réac.tif.s......d halogénation. phospMte . d .....triary.le/halocène.....et................(4) .......leur....procédé.....de.....préparation"..*.......................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..voir.....au....ve.rso................................................................................................................................................................................................... (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de........................................................................ le ........................................................................
3. la description en langue............f rançaise................................de l’invention en deux exemplaires ; 4.....././............... .... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ....3.]_____.janvier____19.8.0..........................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..........................brevet...........................................déposée® elfi) .....a^ JtatsrMs.....<l!AEér.i.gu.e....................
le .....1er...février...19.7.9...........(No.......8./4.69).......................................................... (s> au nom de S....i30V^teurs....................................................................................................... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
....3.5./......bld».......Royal........................................................................................................................................................................ (io) * sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes v /susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .. ...........IL................... ......mois.
Le mkndakaine___________| j.......^ jx II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 1980 ...........Pr. le Ministre à 15 heures / de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, C01F ...................... ( ) A 68007 '.........." fl \ Mnw npânntn ·\/ίΐ"ΛΡ(·ο /Οι o*il Tïati .ranrocantc noi· « « acficcont on ΛΜ<57îtc do m<-,r% tV\ ditA <4n D. 5o.971 REVENDICATION DE LA PRIORITE x_5128 de la demande de brevet / dii/n^efèi^ AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 1er FEVRIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
pour: "Réactifs d'halogénation phosphite de triaryle/halogène et leur procédé de préparation".
X
*
Un effort de recherche important dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine a produit un certain nombre de 5 dérivés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte des dérivés céphem directement substitués par des halogènes en position 03. Un certain nombre de dérivés 3-halo- 3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. N° 10 3.925.372, 4.064.343 et 3.962.227. Ces dérivés antibiotiques puissants sont préparés par halogénation des 3-hydroxy-3-cëphems correspondants. L'halogénation des 3-hydroxy-3-céphems pour obtenir des 3-chloro et 3-bromo-3-céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydroxy-3-cëphem avec des 15 agents de bromation ou de chloration comprenant le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le trichlorure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.
20 Cette invention concerne une nouvelle catégorie d'agents d'halogénation qui sont utiles pour préparer des 3-halo-3-céphems.
Plus particulièrement, cette invention concerne des dérivés d'halogénation très réactifs ayant la formule 25 développée suivante : \U/-0 ρ·χ* 3 • » 30 _ __ dans laquelle X est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^C^, obtenus par réaction d'un phosphite de 35 triaryle et du chlore ou du brome respectivement.
Un certain nombre d'agents d'halogénation dérivés des halogènes et du phosphore ou des composés phosphorés oftt été décrits. Les agents de chloration et de bromation connus a 2 de ce type comprennent le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure de phosphoryle, le bromure de phosphoryle, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le dichlorure de phosphite de 5 triphënyle, le dibromure de phosphite de triphényle, le dichlorure de triphénylphosphine, et le tribomure de catéchylphosphore.
Parmi ces dérivés de la technique antérieure, ceux qui sont les plus proches des composés de la présente demande 10 sont les dihalogënures de phosphite de triphényle qui ont une formule brute identique à.celle des composés de la présente invention. Voir par exemple D.G. Coe, S.R. Landauer et H.N. Rydon, J. Chem. Soc., 2021 (1954) et H.N. Rydon et B.L. Tonge, J. Chem. Soc., 3043 (1956). Bien que les dérivés halogénés de 15 phosphite de triaryle de la présente invention et les dihalogënures de phosphite de triaryle de la technique antérieure aient des formules brutes identiques et proviennent de façon générale de la réaction d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, les données physiques et chimiques ont 20 démontré de façon univoque l'existence de deux formes moléculaires distinctes : une forme cinétique, décrite et revendiquée ici, et une forme stable au point de vue thermodynamique décrite dans la technique antérieure. Il a été montré que les composés d’halogénation de la présente 25 invention présentent des différences nettes en ce qui concerne les caractéristiques physiques et leur réactivité chimique si on les compare aux dihalogënures de phosphite de triaryle décrits dans le domaine. Plus particulièrement, on a trouvé que les dérivés halogénés de phosphite de triaryle de 30 la présente invention sont bien supérieurs en tant qu*agents d’halogénation par rapport aux dihalogënures de phosphite de triaryle de la technique antérieure.
Les présents composés se distinguent des di- ; halogénures de phosphite de triphényle de la technique 35 antérieure en ce que les présents composés sont les produits cinétiques de la réaction d’un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome ; les composés décrits dans la technique antérieure sont les produits thermodynamiques des mêmes ft 3 réactifs. En d'autres termes, les présents composés d'halogénation peuvent être décrits comme des intermédiaires, non découverts jusqu'à présent, dans la préparation des dihalogénures de phosphite de triaryle de la technique 5 antérieure à partir des phosphites de triaryle et du chlore ou du brome.
Les présents agents d'halogénation peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés antibiotiques de 3-halo-3-céphem connus.
10 L'invention concerne de façon particulière des composés d'halogénation ayant la formule générale :
\0/“° P'X2 I
15 X·-· _ _ 3 qui sont les produits cinétiques de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule · 20 - •-· _ _ 3 25 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, où dans les formules précédentes Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, et X est le chlore ou le brome.
30 Le terme "halogène" dans la définition de Z
comprend le chlore, le brome et l'iode. "Alkyle en C^-C^" désigne les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et isobutyle. Des exemples des groupements "alcoxy en C^-C^" sont les groupements méthoxy, 35 éthoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-butoxy.
Le point (·) dans la formule- générale des composés de la présente invention est utilisé simplement pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de ;
X
4 réactif phosphite sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle existant dans les composés de la technique antérieure qui ont été représentés sans le point [par exemple (Phoî^PC^]· ^a forme moléculaire 5 exacte des complexes cinétiques d'halogène et de phosphite de triaryle décrits ici n'a pas été établie de façon définitive ; cependant, les résultats physico-chimiques indiquent que le. produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Dans la 10 présente demande, les expressions "composé cinétique", "complexe cinétique", "complexe (composé)", "phosphite de triaryle/halogène", "composé d’halogénation cinétique" et "produit (composé) cinétique" sont utilisées pour désigner la même chose et doivent être distinguées des dihalogénures de 15 phosphite de triaryle de la technique antérieure.
L'expression "produit cinétique" est un terme utilisé dans la technique qui, quand on l'utilise par rapport aux réactions donnant deux ou plusieurs produits, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa 20 stabilité thermodynamique. Si une telle réaction est arrêtée bien avant que les produits n’atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est régulée de façon cinétique car davantage du produit formé rapidement sera présent. Dans certains cas, selon la vitesse de formation du 25 produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique, le produit cinétique d'une réaction chimique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité importante du produit ne s'isomérise en produit stable au point de vue thermodynamique. On a découvert que ceci est le cas avec la 30 réaction des phosphites de triaryle sélectionnés et du chlore et du brome dans les solvants organiques inertes. Ainsi, on a trouvé que certains phosphites de triaryle réagissent avec le chlore ou le brome en donnant un produit cinétique qui., bien qu-# instable au point de vue thermodynamique, peut être formé 35 et utilisé de façon avantageuse dans des réactions ultérieures. Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon' â minimiser le potentiel de l'équilibre thermodynamique du ; i 5 produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps autorisé pour 5 l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure immédiatement après sa préparation.
Si on laisse un composé de la présente invention, préparé à partir d'une réaction à régulation cinétique d'un 10 phosphite de triaryle et de chlore ou de brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, reposer en solution, il se transforme en la forme de la technique antérieure thermodynamiquement stable correspondante à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du 15 phosphite de triaryle, de l'halogène, du solvant et de la température de la solution. Ainsi, la réaction d'un phosphite de triaryle déterminé et du chlore, par exemple, dans un solvant organique inerte peut, dans des conditions déterminées, être décrite comme suit :
20 Séquence réactionnelle I
7 9^ 7 ^_ 7 \ y~0 P + Cl2-~ )·-0 P*Cl2^7 \ )·-0 PCI 2 _ _ a _ _ 3 _ * 3 25 produit cinétique produit thermodynamique
Les résultats expérimentaux ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation du produit ' ' 30 cinétique en produit thermodynamique.
En utilisant la spectroscopie de résonance 31 magnétique nucléaire de P, on détermine que la période , (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction dp phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de .
35 méthylène à la température ambiante est d'environ 8 heures.
On observe une période d'environ 39 heures pour le complexe cinétique phosphite de triphényle-brome dans les mêmes conditions. Comme mentionné précédemment, la période observée Λ 6 (vitesse de transformation) pour un quelconque complexe cinétique donné décrit ici sera modifiée par le solvant et par la présence d'un hydracide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par exemple, on observera une période 5 plus courte quand le solvant utilisé pour la préparation du complexe cinétique n'est pas rigoureusement séché ; 1'hydracide obtenu par réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation vers la forme stable. Le Tableau I donne un 10 résumé de plusieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.
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Le signal RMN P pour le produit thermodynamique est identique à celui du dichlorure de phosphite de triphényle préparé selon les modes opératoires décrits dans les réferences de la technique antérieure mentionnées précédemment.
5 Le Tableau II résume les résultats de RMN P pour plusieurs dihalogénures de phosphite de triaryle de la présente invention.
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Pour mieux permettre la formation du produit cinétique, on combine les réactifs dans un solvant organique inerte· essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30°C. Bien que les présents produits cinétiques se 5 forment à des températures supérieures, de telles conditions favorisent davantage la formation des produits thermodynamiques de la technique antérieure. De préférence, on prépare les composés d'halogénation de la présente invention à des températures voisines ou inférieures à environ 0°C.
10 Les températures de réaction minimales seront évidemment déterminées par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ - 70 et environ 0°C.
Pour minimiser les risques de formation de 15 l'équilibre vers le produit thermodynamique moins réactif, on prépare de préférence les réactifs d'halogénation de la présente invention immédiatement avant leur utilisation. Typiquement, on prépare l'agent d'halogénation dans le solvant choisi pour le processus d'halogénation ultérieur ; le 20 substrat est ensuite simplement ajouté au mélange après formation du complexe phosphite de triaryle/halogène de la présente invention.
On a trouvé que le phosphite de triaryle réagit lui-même à un certain degré avec son produit de réaction 25 cinétique avec le chlore ou le brome, en augmentant effectivement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais ceci n'est pas nécessaire, qu'un excès de l'halogène soit maintenu dans le mélange réactionnel pendant la formation des composés 30 d'halogénation. Ceci peut être obtenu en pratique en ajoutant le phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une certaine quantité d'un solvant organique inerte à la température désirée.
35 L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître la couleur. Ou bien, on peut faire 11 disparaître l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, ou les oléfines comprenant les alcënes, les diènes, les cycloalcènes ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un 5 alcène en C2-Cg, par exemple, l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.
Des essais d'isolation des agents d'halogénation de la présente invention, simplement par évaporation sous vide du solvant réactionnel, donnent un solide incolore qui, après 10 redissolution dans le chlorure de méthylène, se revèle, en 31 RMN P, être un mélange des produits cinétique et thermodynamique et du phosphate de triaryle correspondant ; le produit s'hydrolyse en phosphate de triaryle spontanément quand il est exposé à l'air dans le laboratoire.
15 Les produits cinétiques de la présente invention peuvent être stabilisés en solution par addition d’environ 10 à environ 100 %, en moles, d'une amine tertiaire ayant un pK^ d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute 50 % en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de 20 la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le 31 chlorure de méthylène, on ne peut detecter par RMN P que des traces du produit d'équilibre thermodynamique, même après des durées prolongées à la température ambiante.
L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du composé 25 de chloration fraîchement préparé, ou bien elle peut éventuellement être utilisée dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halogène pour produire une solution stabilisée du produit cinétique de la présente invention. Evidemment, l'utilisation de tels moyens de 30 stabilisation des présents produits cinétiques permet l'utilisation de températures supérieures pour la préparation et la conservation des présents produits.
Les phosphites de triaryle appropriés pour la ; préparation des présents réactifs d'halogénation comprennent 35 le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxy-phényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromo- : 12 phënyle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri (p-n-propylphényle) , le phosphite de tri(p-t-butyl-phényle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri-(p-isopropoxyphényle), etc. Le phosphite de triphényle est 5 préféré essentiellement parce qu'il est disponible dans le commerce.
On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu de préparation des composés d'halogénation de la présente 10 invention. Par "solvant organique inerte", on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation et des procédés de la présente invention, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les présents composés d'halogénation sont 15 susceptibles de réaction avec les composés protoniques, de tels composés, comprenant l'eau, les alcools, les amines, les thiols, les acides organiques et d'autres produits protoniques similaires, doivent être exclus du milieu réactionnel.
20 On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression "essentiellement anhydre", telle qu'utilisée dans la présente description, indique que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on 25 trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute l'eau présente dans le solvant, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser les pertes. On 30 préfère utiliser des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l’eau des mélanges réactionnels.
Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, comprenant le 35 pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, le o-, m- ou p-xylèine, le mësitylène, etc. ; les éthers, cycliques et acycliques', comme l'éther éthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, le 13 tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyêthane, etc. ; les esters d'acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l’acétate de s-butyle, le propionate 5 de méthyle, le butyrate de méthyle, etc. ; les nitriles comme 1’acétonitrile, le propionitrile, le butyronitrile, etc. ; les hydrocarbures halogénés, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure 10 d'éthylène), le 1,1,2-trichloroêthane, le 1,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluorobenzène, le o-, m- ou p-chlorotoluène, le o-, m- ou p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc. ; et les composés nitrés comme le nitrométhane, le nitroéthane, le 15 1- ou 2-nitropropane, le nitrobenzène, etc...
Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu de préparation du présent complexe phosphite de triaryle/chlore ou comme milieu permettant son utilisation dans des processus d'halogénation n'est pas déterminant, 20 mais cependant il faut considérer dans le choix d'un solvant approprié les propriétés du solvant comme la polarité (et donc la solubilité du substrat) et le point de fusion, ainsi que la facilité de séparation des produits finale.
Les solvants préférés pour la préparation des 25 présents composés sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les solvants hydrocarbonés halogènes.
Les complexes phosphite de triaryle/halogène de la présente invention sont des agents d'halogénation puissants.
30 Comme les dihalogénures de phosphite de triaryle thermodynamiques de la technique antérieure, les présents complexes cinétiques réagissent avec les alcools aliphatiques en donnant les halogénures d'alkyle correspondants (avec : différents sous-produits). Au contraire des dichlorures de 35 phosphite de triaryle de la technique antérieure, les présents composés halogènent cependant efficacement dans des conditions modérées les groupements énoliques en formant les halogénures de vinyle correspondants et, en présence de base, les * 14 fonctions antido . en formant les imino-halogënures correspondants .
Plus particulièrement, les présents complexes d'halogénation peuvent être utilisés pour préparer les 5 antibiotiques de 3-halo-céphem connus de formule : A.,
ReCONH-»—♦ 1 ΛΛ
10 T
COOH
dans laquelle X est le chlore ou le brome et F^CO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, à partir des 15 dérivés 3-hydroxy-cëphem correspondants. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte et on l'effectue typiquement à une température inférieure à environ 30°C, de préférence à 0°C ou en dessous, en utilisant un excès molaire de 10 % d'un composé d'halogénation de la présente invention 20 ainsi que d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine.
Pour empêcher des réactions secondaires indésirables, on protège la fonction acide carboxylique en C-4 des 3-hydroxy-céphems de départ par l'un des groupements protecteurs du groupement acide carboxylique classique. Le cours de 25 1'halogénation peut être suivi par chromatographie sur couche mince. Les 3-halo-cêphems obtenus peuvent être isolés et purifiés selon des techniques de laboratoire classiques comprenant la chromatographie, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. L'élimination 30 du groupement protecteur du groupement acide carboxylique en C-4 et des groupements protecteurs, s’il y en a, sur le groupement acylamino en C-7 fournit les dérivés 3-halocéphem biologiquement actifs. ;
Les 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphems réagissent .
35 également avec environ deux équivalents d’un composé d'halogénation de la présente invention dans un solvant organique inerte en présence d'une amine tertiaire en donnant les imino-halogénures de 3-halo-3-cëphem correspondants de 15 formule :
>vA
= ‘ A\À
CÛOR
dans laquelle X, R et R2 sont tels que définis précédemment.
10 Quand on traite les imino-halogênures par un excès de 3 à 10 • fois d'un alcool ou d'un diol, on obtient les 7-amino-3- halo-3-céphems de formule :
HX-H H. /X
)\/K
COOR
20 que l'on peut acyler et ensuite désestërifier par des modes opératoires classiques pour obtenir les 3-halo-3-céphems connus.
On notera que les imino-halogénures d'autres céphalosporines et pénicillines peuvent être préparés à 25 partir des dérivés 7(ou 6)-acylamino correspondants, en utilisant les présents composés d'halogénation en présence d'une base.
Les exemples suivants sont donnés pour mieux ‘ illustrer la présente invention. Il ne faut pas considérer 30 que l'invention soit limitée par l'un quelconque de ces exemples.
EXEMPLE 1
Complexe cinétique phosphite de triphényle/brome A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de ; 35 chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 3,1 g de phosphite de triphényle dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après réchauffement de la solution de produit à la température ambiante, on l'étudie par RMN p. Le spectre RMN J P indique 16 initialement un composant principal ayant un signal à -3,7 ppm 31 par rapport au signal de résonance en P de Γacide phosphorique. Ce signal diminue en intensité avec le temps au fur et à mesure qu'un signal à 22,4 ppm augmente d'intensité.
31 5 D'après les données en RMN P, on détermine que la période du produit initial est d'environ 39’ heures.
EXEMPLE 2
Complexe cinétique phosphite de triphényle/chlore
On ajoute du chlore à une solution de 20,0 g de 10 phosphite de triphënyle dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de - 15 à - 20°C jusqu'à ce qu'une couleur de chlore faible persiste dans le mélange. Après réchauffement de la solution de produit à la température 31 31 ambiante, on l'étudie par RMN P. Le spectre RMN P de la 15 solution de produit indique initialement un composant ayant un signal à - 3,7 ppm par rapport au signal de résonance en RMN 31 P de l'acide phosphorique. Ce signal diminue d'intensité avec le temps et un nouveau signal à 22,7 ppm augmente d'intensité.
31 D’après les résultats en RMN P, on détermine que la période 20 du produit initial est d'environ 8 heures.
EXEMPLE 3 7-Phénylacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle
On fait barboter du chlore dans une solution de 25 2,89 ml (11 mmoles) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à - 15°C jusqu'à ce qu'une couleur jaune indiquant un excès de chlore persiste. Puis on fait disparaître la couleur par addition de deux gouttes de phosphite de triphényle. A la solution résultante de réactif 30 phosphite de triphényle/chlore, on ajoute 4,54 g (10 mmoles) de 7-phénylacêtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et, goutte à goutte en 40 minutes, une solution de 0,89 ml (11 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Pendant l'addition de la solution de pyridine, on 35 maintient à une valeur de - 15 à - 10°C la température du mélange réactionnel. Puis on agite le mélange réactionnel· à cette même température pendant 60 minutes supplémentaires, après quoi on enlève du bain de refroidissement le mélange » 17 réactionnel. Puis on ajoute au mélange 1 ml d'acide chlorhydrique concentré pour effectuer l'hydrolyse de la petite quantité d'imino-chlorure qui s'est formé. Après agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes à la 5 température ambiante, on dilue le mélange avec 100 ml d'éthanol 3A, on agite 15 minutes puis on filtre pour obtenir 2,67 g (54,7 %) du produit cité en titre, sous forme de cristaux blancs, p.f. 214°C avec décomposition. On obtient une seconde récolte du produit cité en titre en concentrant le 10 filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 ml. On isole ainsi 1,52 g (31,1 %) du produit cité en titre. Rendement total : 85,8 %.
RMN (DMSO d-6) δ 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 et 8 Hz) et 15 7,2-8,4 (H aromatiques)
Analyse calculée pour C22H18N3°6SC1 : C, 54,16 ; H, 3,72 ; N, 8,61 ; Cl, 7,27 ; S, 6,57 Trouvée C, 53,91 ; H, 3,92 ; N, 8,44 ; Cl, 7,27 ; S, 6,55 EXEMPLE 4 20 7-Phënoxyacëtamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxvlate de 4'-nitrobenzyle
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, on prépare le réactif phosphite de triphényle/chlore à partir de 6,31 ml de phosphite de triphényle et de chlore dans 45 ml de 25 chlorure de méthylène à - 15°C. A cette solution maintenue à une température de - 15 à - 10°C, on ajoute 5,24 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et on lave pour les introduire dans le mélange réactionnel avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on 30 ajoute goutte à goutte à la solution en 30 minutes 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant deux heures à - 10°C, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré.· Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, on lave le 35 mélange réactionnel avec trois portions de 100 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et oh l'évapore sous vide jusqu'à une huile que l'on cristallise ensuite dans 100 ml d'éthanol 2B, ce qui donne 4,19 g (83,2 %) du produit cité en 18 titre, p.f. 142, 5-146°C.
RMN (CDC13) δ 3,7 (ABg, 2, J=l8 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (g, 1, J=5 et 9 Hz), et 6,8-8,4 (H aromatiques).
5 Analyse calculée pour 022^^^0^3(21 : C, 52,44 ; H, 3,60 ; N, 8,34 ; S, 6,36 ; Cl, 7,04
Trouvée C, 52,67 ; H, 3,73 ; N, 8,12 ; S, 6,15 ; Cl, 6,95 EXEMPLE 5
Préparation du 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-10 carboxylate de 41-nitrobenzyle en utilisant le dichlorure de phosphite de tri-o-tolyle
On fait barboter du chlore gazeux dans une solution de 3,91 g (10 mmoles) de phosphite de tri-o-tolyle dans 45 ml du chlorure de méthylène à - 10°C jusqu'à persistance d'une 15 couleur jaune. On élimine la couleur par addition d'environ 0,5 mmole de phosphite. A la solution résultante, à - 10°C, on ajoute 5,4 g (10 mmoles) de 7-phênoxyacétamido-3-hydroxy- 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on lave dans la solution avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute 20 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 90 minutes à - 10°C, on ajoute au mélange réactionnel 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 30 minutes supplémentaires d'agitation, on lave le mélange réactionnel successivement 25 avec deux portions de 25 ml d'eau puis 25 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide jusqu'à une huile que l'on cristallise dans 50 ml d'éthanol 2B, ce qui donne 3,35 g (66,5 %) du produit cité en titre. Le spectre RMN du produit 30 est identique à celui du produit obtenu dans l'Exemple 4.
EXEMPLE 6 7-Phénoxyacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'- . nitrobenzyle obtenu en utilisant le complexe phosphite. d;e triphényle/brome 35 A une solution de 2,30 ml (4,5 mmoles) de brome dans 90 ml de chlorure de méthylène à - 70°C, on ajoute 12,22 ml (46,6 mmoles) de phosphite de triphényle pour enlever la . couleur du brome. A cette solution, on ajoute 10,6 g (20 ; * 19 immoles) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu’on lave dans le mélange réactionnel avec 10 ml de chlorure de méthylène. On réchauffe le mélange à une température de - 35 à - 30°C et on ajoute 5 goutte à goutte en 35 minutes une solution de 3,64 ml (45 immoles) de pyridine dans 16 ml de chlorure de méthylène.
Après 4 heures, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau glacée. On agite la solution résultante pendant une demi-heure. On note trois couches. On lave la couche intermédiaire, 10 c'est-à-dire la couche de chlorure de méthylène, avec 50 ml d'eau et de saumure puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide jusqu'à un poids de 29,7 g. L'addition de 150 ml de mêthanol provoque la cristallisation du produit cité en titre (3,78 g), p.f. 138-15 139°C.
RMN (DMSOd-6) δ 4,0 (ABq, C2-H), 4,65 (s, 2, CH2 de la chaîne latérale), 5,28 (d, 1, J=5Hz), 5,47 (s, 2, CH2 de l'ester), 5,8 (q, 1, J=5Hz et 8Hz) et 6,9 8,4 (H aromatiques).
EXEMPLE 7 20 Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle (A) A partir du 7-phënoxyacétaroido~3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
On prépare une solution du réactif phosphite de 25 triphênyle/chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml (11 immoles) de phosphite de triphênyle dans 50 ml de chlorure de méthylène à - 15°C. A cette solution, on ajoute 5,02 g (10 mmoles) de 7-phênoxyacétamido-3-méthyl- 3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,85 ml (11,5 30 mmoles) de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à une température de - 15 à - 1Û°C après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmoles) d'isobutanol. On enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en deux heures.
35 On filtre le chlorhydrate cité en titre, qui commence à cristalliser en environ 15 minutes, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. On obtient un total.de 3,55 g (92 %) du produit cité en titre sous forme de cristaux 1» 20 blancs, p.f. 189°C avec décomposition.
(B) A partir du 7-heptanoylaroido-3-méthyl-3-cëpheïïi-4-carboxylate de 4"-nitrobenzyle
On répète le mode opératoire décrit dans le 5 paragraphe A ci-dessus, en utilisant 4,61 g (10 mmoles) de 7-heptanoylamido-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle comme substrat. On isole un total de 6,32 g (93,8 %) du chlorhydrate sous forme de cristaux blanc neige ; p.f.
188,5°C avec décomposition.
10 (C) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3- céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans le tétrahydro-furanne
On prépare une solution du réactif phosphite de triphênyle/chlore en faisant barboter du chlore dans une 15 solution de 11 mmoles de phosphite de triphényle dans le tétrahydrofuranne (THF) à - 10°C. A la solution, on ajoute 4.84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacétamido-3-mêthyl-3-céphem- 4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute 0,95 ml (11 mmoles) de pyridine au mélange réactionnel. Puis on laisse 20 ce mélange sous agitation à - 10°C pendant une heure, après quoi on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant deux heures supplémentaires. Puis on ajoute 6,0 ml (65 mmoles) d'isobutanol. Après 2 heures, on filtre le mélange réactionnel. On lave avec du THF 25 le chlorhydrate de l'ester cristallin ainsi obtenu et on le sèche, ce qui donne 3,03 g (78,5 %) ; p.f. l5l-153°C avec décomposition.
(D) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle dans 1'acétonitrile 30 On prépare une solution du réactif phosphite de triphênyle/chlore en faisant barboter du chlore dans une solution d'environ 11 mmoles de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à - 10°C. A cette solution, on ajoute 4.84 g (10 mmoles) de 7-phénoxyacêtamido-3-méthyl-3-céphem-4-35 carboxylate de 4'-nitrobenzyle puis 0,95 ml (11 mmoles) de pyridine à - 10°C. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures à - 10°C, on enlève le bain de glace. Après deux heures supplémentaires, on ajoute au * 21 t mélange réactionnel 6,0 ml (65 mmoles) d'isobutanol. Après ensemencement, le produit cristallise et après une heure d'agitation, on le filtre, on le lave avec de 1'acêtonitrile et on le sèche. On obtient au total 2,55 g (66,1 %) ; p.f.
5 184°C avec décomposition.
(E) A partir du 7-phé'noxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle dans l'acétate d'éthyle
On suit le même mode opératoire que celui décrit 10 dans le paragraphe D ci-dessus mais on utilise de l'acétate * d'éthyle comme solvant pour la formation du produit cinétique phosphite de triphényle/chlore et pour le procédé de coupure. On obtient au total 2,84 g (64,2 %) ; 177-179°C avec décomposition.
15 (F) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-mêthyl-3- céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri-o-tolyle/chlore
On prépare une solution du réactif phosphite de tri-o-tolyle/chlore, comme suit : on ajoute 3,91 g (11 mmoles) de 20 phosphite de tri-o-tolyle à 45 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à - 10°C sous atmosphère d'azote. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution jusqu'à persistance de la couleur jaune. Puis on ajoute environ 0,5 mole de phosphite de tri-o-tolyle pour éliminer la couleur jaune. A la 25 solution, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phênoxy- acêtamido-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmoles) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 90 minutes, après quoi on ajoute 5,1 ml (55 mmoles) d'iso-30 butanol. Le produit commence à cristalliser environ 5 minutes après que l'on a fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Après 90 minutes, on filtre ce mélange réactionnel. On lave le produit avec 25 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous pression réduite. On obtient au 35 total 3,46 g (89,6 %) ; p.f. l84°C avec décomposition.
(G) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le ' complexe phosphite de tri-p-méthoxyphényle/chlore * 22 r
On prépare comme suit une solution du complexe phosphite de tri(p-méthoxyphênyle)/chlore : on ajoute goutte à goutte une solution de 4,6 g (11,5 mmoles) de phosphite de tri(p-méthoxyphényle) dans environ 5 ml de chlorure de 5 méthylène S 45 ml de chlorure de méthylène à une température de - 10 à - 20°C en ajoutant simultanément du chlore jusqu'à un point final incolore. Après l'addition de tout le réactif phosphite, on ajoute un peu de chlore supplémentaire pour obtenir une couleur jaune clair ; la couleur de l'excès 10 de chlore se dissipe rapidement sans addition de davantage de phosphite. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmoles) de 7-phénoxy.acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4’-nitrobenzyle qu’on introduit dans le mélange réactionnel avec lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène.
15 Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 15 minutes une solution de 1,01 ml de pyridine (12,5 mmoles) dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à - 10°C, on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml d'isobutanol (55 mmoles). On fait barboter 2 0 du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel et; on enlève peu après le bain de refroidissement. Après deux heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,89 g (23 %) du chlorhydrate de l'ester ; p.f. 173-174°C.
25 EXEMPLE 8
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 2 ', 2 ', 2 ',-trichloroëthyle, dans le benzène (A) On ajoute simultanément du chlore gazeux et 3,16 ml (12 mmoles) de phosphite de triphényle à 45 ml de 30 benzène à 10-15°C. Une couleur jaune claire se maintient dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée éclaircisse la solution. A cette solution, on ajoute 4,64 g (10 mmoles) de 7-phénylacëtamido-3-mëthyl- 3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle. Après 35 agitation du mélange réactionnel pendant 5 minutes à 10-15°C, on ajoute en 15 minutes une solution de 1,1 ml (12,5 mmoles) de pyridine dans 8 ml de benzène. Après agitation du mélange réactionnel pendant un total de 45 minutes, on ajoute 5,1 ml ψ « 23 (55 mmoles) d'isobutanol et on fait barboter- de l'acide chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 90 secondes. Le produit cité en titre cristallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante 5 pendant 2 heures. Une filtration donne 3,5 g (91,6 %) du chlorhydrate de l'ester cité en titre ; p.f. 179°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2/J=16 Hz), 5,00 (s, 2) , et 5,12 (q, 2, J=4 Hz, H du ß-lactame) .
10 (B) On suit le même mode opératoire que celui du paragraphe A de l'Exemple 8 ci-dessus mais on effectue toutes les préparations à la température ambiante (20-25°C) au lieu de 10-15 °C. On isole un total de 3,26 g (85,4 %) du chlorhydrate de l'ester cité en titre ; p.f. 179°C avec 15 décomposition.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4’-nitrobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore 20 A 5,17 g (12,5 mmoles) de phosphite de tri(p-chloro- phënyle) et 0,27 ml (3,28 mmoles) de pyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à - 70°C, on ajoute du chlore gazeux. On ajoute 0,40 ml d'amvlène pour éliminer l’excès de chlore. A la solution résultante, on ajoute 2,42 g (5 mmoles) de 7-25 phënoxyacétamido-3-méthyl-3-cëphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,79 ml (9,22 mmoles) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en 11 minutes. Après 3 heures, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d'isobutanol. Après réchauffement du mélange 30 réactionnel à environ - 10°C, on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 1 minute. Après 15 minutes, on filtre le mélange réactionnel pour obtenir 1,86 g (96 %) du produit cité en titre sous forme d'un solide blanc, p.f. 184-185°C avec décomposition.
35 EXEMPLE 10
Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe : cinétique phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore : * * 24 A 10,34 g de phosphite de tri(p-chlorophényle) et 0,53 ml (6,5 mmoles) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à - 70°C, on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,52 ml d'amylène pour 5 éliminer l'excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de tri(p-chlorophényle)/chlore, on ajoute 5,28 g de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant 10 ml de chlorure de * méthylène pour laver le substrat dans le mélange réactionnel.
10 Puis on ajoute goutte à goutte en 33 minutes 1,57 ml (19,5 mmolesj de pyridine dans 9 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2°C. On ajoute 6,94 ml d’isobutanol et l'on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 2 minutes. On 15 évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On triture la gomme avec environ 100 ml de méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri(p-chlorophênyle). On évapore le filtrat sous vide à siccitë. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de 20 toluène et d'acétate d'éthyle et suffisamment de méthanol pour dissoudre le résidu gommeux. Par repos pendant environ 5 minutes, 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous forme d'un solide blanc, p.f. 184-186°C avec décomposition.
»
Claims (20)
1. Composé d'halogénation de formule générale : 5 \0)-° ρ-χ* i •—· _ _ 3 qui est le produit cinétique de la réaction de quantités 10 équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule ^0)-° p •-· 15 - - 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, oü dans les formules précédentes Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène oü un groupement alkyle 20 en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, et X est le chlore ou le brome.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthoxy.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé 25 en ce que Z est un atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que X est le chlore.
5. Procédé selon l'une quelconque des « revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que X est le 30 brome.
6. Composé de formule brute 35 /Q\-° P*Cl2 #-· _ 3 *v •4 26 caractérisé en ce que : (a) il a un signal en résonance magnétique 31 nucléaire P dans le chlorure de méthylène S - 3,7 ppm par rapport ä celui de l'acide 5 phosphorique ; (b) il a dans le chlorure de méthylène un- spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes : 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 10 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 * (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible) ; (c) il réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle ; 15 et (d) il réagit avec le n-butanol en donnant de l’acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.
7. Composé ayant la formule brute : 20 — *-~*x ·\(3/·-° p,Bra IV _ a 25 caractérisé en ce qu'il a un signal de résonance magnétique 31 nucléaire P dans le chlorure de méthylène à - 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique.
8. Procédé de préparation d'un composé 30 d'halogénation de formule générale : ' \y=\\ .Λ( ) >-0 P-X* \w/ I •-· 35 __ __ a par régulation cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule : . I* 4 27 vfÖ/-° p •-» 5 _ __ 3 et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, où dans les formules précédentes, . Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement 10 alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, et X est le chlore ou le * brome.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthoxy.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8, 9 et 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phosphite de triaryle avec le chlore.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on maintient un excès de chlore pendant la réaction du phosphite de triaryle et du chlore.
13. Procédé selon l’une quelconque des revendications 8, 9 et 10, caractérisé en ce qu'on fait 25 réagir le phosphite de triaryle avec le brome.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on maintient un excès de brome pendant la réaction du phosphite de triaryle et du brome.
15. Procédé selon l'une quelconque des 30 revendications 8 à 14, caractérisé en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de triphényle.
16. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de tri-o-tolyle.
17. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de tri-p-méthoxyphënyle.
18. Procédé selon la revendication 8, caractérisé P 28 en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de tri-p-chlorophënyle.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 18, caractérisé en ce que le solvant est un 5 hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogène.
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 18, caractérisé en ce que la température de réaction est d'environ - 70 à environ 0°C. s v
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