FI72728C - Halogeneringsmedel innehaollande ett triarylfosfit/halogenkomplex och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents

Description

ΓΜ ^KUULUTUSJULKAISU on 6 11 UTLÄGG N1N GSSKRIFT 72 72 8 C (45) Patentti myönnetty f Patent meddelat 10 07 1037 (51) Kv.lk//lnt.a.« C 07 F 9/146 // C 07 B 39/00 SUOMI — FINLAND (21) P«enttlhakemus — Patenunsökning 800302 (22) Hakemlipilvl — Ansöknlngsdag ni n? 80 iFh * ' (23) Alkupllvi— Glltlghetsdag qj 02 8 0 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvit offentllg Q2 Qg gg

Patentti, ja rekisterihallitus Nihtävikslpanon |. kuul.julkaisun pvm. - , . ’ R 7

Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrfften publlcerad J ·°/ (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 01 .02.79 USA(US) 8469 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,

Indiana, USA(US) (72) Lowell Deloss Hatfield, Bargersvi11 e , Indiana,

Larry Chris Blaszczak, Indianapolis, Indiana,

Jack Wayne Fisher, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*») Tr i a ryy 1 i f osf i i tt i/ha 1 ogeen i-kömpi eks i a sisältävä ha 1 ogenoi nt i a i ne ja sen valmistusmenetelmä - Ha 1ogeneringsmedel innehällande ett triaryl-fosfit/ha1ogenkomplex och förfarande för dess f ramstä11 ning

Intensiiviset tutkimusponnistelut kefalosporiini-antibioottien alueella ovat tuottaneet muutamia kliinisesti merkittäviä kefalospo-riiniyhdisteitä. Eräänä tämän alueen viimeaikaisista kehitystulok-sista on ollut kefeemiyhdisteiden löytäminen, joiden C-3-asemassa on välittömänä substituenttina halogeeni. Muutamia 3-halogeeni-3-kefeemiyhdisteitä on kuvannut Chauvette US-patenteissa n:o 3 925 372, 4 064 343 ja 3 962 227. Näitä tehokkaita antibioottiyhdisteitä valmistetaan halogenoimalla vastaavia 3-hydroksi-3-kefeemiyhdisteitä.

3-hydroksi-3-kefeemiyhdisteiden halogenointi 3-kloori- ja 3-kloori-ja 3-bromi-3-kefeemiyhdisteiden valmistamiseksi on suoritettu tyypillisesti antamalla 3-hydroksi-3-kefeemiyhdisteiden reagoida bro-maavien tai klooraavien aineiden kanssa, mukaan luettuina fosgeeni, oksalyylikloridi, tionyylikloridi, tionyylibromidi ja fosforihalo-genidit, kuten fosforitrikloridi ja fosforitribromidi, tavallisesti dimetyyliformamidin läsnäollessa.

2 72728 Tämä keksintö koskee uutta halogenointlaineiden luokkaa, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 3-halogeeni-3-kefeemi-yhdisteitä, jotka ovat tunnettuja antibiootteina.

Täsmällisemmin sanoen tämä keksintö koskee erittäin reaktio-kykyisiä halogenointiaineita, jotka koostuvat triaryylifosfiitti/ha-logeenikompleksista olennaisesti vedettömässä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolla triaryylifosfiitti/halogeeni-kompleksilla on kaava (I): Γ

i Z

j \— o p.x, i \W / 2 i e -· i i t L .,3 jossa X on Cl tai Br ja Z on vety, halogeeni, -C^-alkyyli, tai -C^-alkoksi ja joita saadaan triaryylifosfiitin ja kloorin tai vastaavasti bromin välisessä reaktiossa.

Aikaisemmin on kuvattu muutamia halogenointiaineita, jotka ovat halogeenien ja fosforin tai fosforipitoisten yhdisteiden reaktiotuotteita. Tämän tyyppisiä tunnettuja klooraavia ja bromaavia yhdisteitä ovat fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fosforyyliklo-ridi, fosforyylibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, trifenyylifosfiittidikloridi, trifenyylifosfiittidibromidi, trife-nyylifosfiinidikloridi, trifenyylifosfiinidibromidi, katekyylifos-foritribromidi.

Aikaisemmista näiden kaltaisista yhdisteistä tämän keksinnön yhdisteitä lähinnä ovat trifenyylifosfiittidihalogenidit, joiden empiirinen kaava on identtinen tämän keksinnön yhdisteiden kaavan kanssa. Katso esimerkiksi artikkeleita D.G. Coe, S.R. Landauer ja H.N. Rydon, J. Chenu Soc., 2021 (1954 ja H.N. Rydon ja B.L. Tonge, J. Chem. Soc., 3043 (1956). Vaikkakin sekä tämän keksinnön triaryylifosf iitti-halogeeni-yhdisteiden että aikaisemmin tunnettujen triaryylifosf iitti-dihalogenidien empiiriset kaavat ovat identtiset ja joita saadaan yleensä triaryylifosfiitin ja kloorin tai bromin välisessä reaktiossa, fysikaaliset ja kemialliset arvot ovat kiistatta osoittaneet kahden toisistaan poikkeavan molekyylimuodon olemassaolon: kineettisen muodon, joka on kuvattu esillä olevassa patentti- 3 72728 hakemuksessa, ja termodynaamisesti stabiilin muodon, joka on kuvattu aikaisemmin. Tämän keksinnön mukaisten halogenointiyhdisteiden on osoitettu omaavan, aikaisemmin tunnettuihin triaryylifosfiitti-dihalogenideihin verrattuna, huomattavia eroavuuksia sekä fysikaalisten ominaisuuksien että kemiallisen reaktiivisuuden osalta. Merkittävimpänä ominaisuutena tämän keksinnön triaryylifosfiitti-halo-geeni-yhdisteiden on todettu olevan paljon parempia halogenointi-aineina vastaaviin aikaisemmin tunnettuihin triaryylifosfiitti-di-halogenideihin verrattuna.

Tämän keksinnön yhdisteet eroavat aikaisemmin tunnetuista trifenyylifosfiitti-dihalogenideista sikäli, että tämän keksinnön yhdisteet ovat kineettisestä kontrolloituja triaryylifosfiitin ja kloorin tai bromin reaktiotuotteita; aikaisemmin kuvatut tunnetut yhdisteet ovat termodynaamisesti kontrolloituja, samoista reagens-seista saatuja tuotteita. Toisin sanoen tämän keksinnön halogenoin-tiyhdisteitä voidaan kuvata välituotteina, jotka ovat olleet aikaisemmin tuntemattomia ja joita muodostuu valmistettaessa aikaisemmin tunnettuja triaryylifosfiitti-dihalogenideja triaryylifosfiiteista ja kloorista tai bromista.

Keksinnön mukaiset triaryylifosfiitti/halogeeni-kompleksit, joiden yleiskaava on | ρ·χ2

• - Q

_ 3 ovat ei-eristettyjä, kineettisestä kontrolloituja epästabiileja tuotteita, joita muodostuu ekvivalenttimäärien triaryylifosfiittia, jonka kaava on r * ! *o>* * i ·-- L _j3 4 72728 ja klooria tai bromia reagoidessa keskenään oleellisesti vedettömässä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, joissa esillä olevissa kaavoissa Z on vety, halogeeni, C.j-C^-alkyyli tai C ^-C4~alkoksi, ja X on Cl tai Br.

Termin "halogeeni" puitteisiin Z:n määrittelyn yhteydessä sisältyvät kloori, bromi tai jodi. "C^-C^-alkyylejä" ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, n-propyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyy-li ja isobutyyli. Tyypillisiä "C^-C^-alkoksi"-ryhmiä ovat metoksi, etoksi, isopropoksi, t-butoksi, n-butoksi.

Pistettä (.) tämän keksinnön yhdisteiden yleiskaavassa käytetään yksinkertaisesti osoittamaan, että ekvivalenttimäärät halogeenia ja fosfiitti-reagenssia on liittynyt yhteen kemiallisesti ja siten, että yhdisteet ovat erotettavissa aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä, jotka on tyypillisesti esitetty ilman pistettä /esim. (PhO^PC^/· Tässä kuvattujen kineettisten triaryylifosfiitti-halogee-ni-kompleksien tarkkaa molekyylimuotoa ei ole todistettu yksiselitteisesti; fysikaalis-kemialliset arvot osoittavat kuitenkin, että kineettinen tuote on tuote, jossa fosfori-keskus on luonteeltaan jossakin määrin kationinen. Tässä yhteydessä termejä "kineettinen yhdiste", "kineettinen kompleksi", "triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksi (yhdiste)", "kineettisesti kontrolloitu halogenointiyhdis-te" ja "kineettisesti kontrolloitu tuote (yhdiste)" on käytetty synonyymisestä, ja ne on myös erotettava aikaisemmin tunnetuista triaryylifosf iitti-dihalogenoidi-yhdisteistä.

Termi kineettisesti kontrolloitu tuote on alan termi, joka käytettynä viittaamaan reaktioihin, joissa muodostuu kahta (tai useampaa) tuotetta, koskee nopeammin muodostunutta tuotetta, sen termodynaamisesta stabiilisuudesta riippumatta. Jos sellainen reaktio pysäytetään riittävän aikaisin ennen tuotteiden termodynaamisen tasapainon saavuttamista, reaktion sanotaan olevan kineettisesti kontrolloidun, koska läsnä oln enemmän nopeammin muodostunutta tuotetta. Eräissä tapauksissa, riippuen kineettisen tuotteen muodostu-misnopeudesta ja termodynaamisen tasapainotilan saavuttamisnopeudes-ta, kemiallisen reaktion kineettisesti kontrolloitua tuotetta voidaan valmistaa ja käyttää hyväksi ennen kuin merkittävää määrää tuotetta isomeroituu termodynaamisesti stabiiliksi tuotteeksi. On keksitty, että näin tapahtuu valittujen triaryylifosfiittien ja kloorin 5 72728 tai bromin reagoidessa keskenään neutraaleissa orgaanisissa liuot-timissa. Täten tiettyjen triaryylifosfIittien on todettu reagoivan kloorin tai bromin kanssa siten, että saadaan kineettisestä kontrolloitua tuotetta, jota, vaikka onkin termodynaamisesti epästabiili, voidaan muodostaa ja käyttää edullisesti hyväksi seuraavissa reaktioissa. Kineettisestä kontrolloidun tuotteen muodostumisen ja stabiiliuden maksimoimiseksi reaktio-olosuhteet valitaan sellaisiksi, että reaktion alkutuotteen pontentiaali termodynaamisen tasapainon saavuttamiseksi saadaan mahdollisimman pieneksi. Yksinkertaisimmat olosuhteet kineettisen kontrollin saavuttamiseksi saadaan aikaan sekä alentamalla reaktiolämpötilaa että kineettisen tuotteen lämpötilaa muodostumisensa jälkeen, ja minimoimalla termodynaamiseen tasapainottumiseen sallittava aika, kuten käyttämällä kineettistä tuotetta seuraavassa reaktiossa välittömästi sen valmistamisen jälkeen.

Jos tämän keksinnön yhdisteen, jota on valmistettu kineettisestä kontrolloidussa triaryylifosfiitin ja kloorin tai bromin välisessä reaktiossa oleellisesti vedettömässä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, annetaan olla paikoillaan liuoksessa, se muuttuu vastaavaksi termodynaamisesti stabiiliksi aikaisemmin tunnetuksi muodoksi vaihtelevin nopeuksin riippuen, muun muassa, triaryylifosfiitin luonteesta, halogeenista, liuottimesta ja liuoksen lämpötilasta.

Täten valitun triaryylifosfiitin ja kloorin reaktio esimerkiksi neutraalissa orgaanisessa liuottimessa voidaan, valituissa olosuhteissa, kuvata seuraavalla tavalla:

Reaktiosarja I

r Ί f Ί Γ

Vr>° p + ci2 ^ \I>° p‘ci2 A -O-0 PC12 L ‘ * J3 - -h L J3

Kineettinen tuote Termodynaaminen tuote

Koearvot ovat myös osoittaneet, että hapon (HX) tai ylimääräisen triaryylifosfiitin läsnäolo lisää kineettisen tuotteen muuttumisnopeutta termodynaamiseksi tuotteeksi.

6 72728 3 1 Käyttämällä P-ydinmagneettista resonanssi-spektroskopiaa kineettisesti kontrolloidun tuotteen, jota oli saatu trifenvylifos-fiitin ja kloorin välisessä reaktiossa metyleenikloridissa huoneen lämpötilassa, puoliintumisajaksi määritettiin noin kahdeksan tuntia. Kineettisen trifenyylifosfiitti-bromi-kompleksin puoliintumisajaksi samoissa olosuhteissa saatiin noin 39 tuntia. Kuten edellä on mainittu, minkä tahansa tässä kuvatun kineettisen kompleksiyhdisteen todettuun puoliintumisaikaan (konversionopeuteen) voidaan vaikuttaa liuottimen avulla ja käyttämällä siinä halogeenivetyhappoa (HX) tai ylimäärin triaryylifosfiittia. Täten esimerkiksi puoliintumisaika voidaan todeta lyhyemmäksi, kun kineettisen kompleksiyhdisteen valmistuksessa käytettävää liuotinta ei ole kuivattu huolellisesti; halogeenivetyhappo, jota muodostuu kineettisen kompleksiyhdisteen ja liuottimessa olevan kosteuden välisessä reaktiossa, lisää kon-versinopeutta stabiilin muodon suuntaan. Taulukko I esittää yhteenvetoa trifenyylifosfiitin ja kloorin välisessä reaktiossa muodostuneiden kineettisesti kontrolloidun tuotteen ja termodynaamisesti kontrolloidun tuotteen useista ominaisuuksista.

7 72728

·· G

rH -H

*· O (N :rO

m *. en Cu ro E ro - to o '— ·· i-O p :r0 i—i ro

|—I rl U O 1—I

O U ft +J -P ' ro «· σ\ te cn to o> o — LO — o 4-) :(0 to · O Ό to II :t0

> E X O -H E

g cm 33 Ό o S

? "" E -C 4-) m > 33 >i Sh

O'- 33 :r0 G X -H

O -P +J -H (0 -H

r0 rHin to 4-> O 'ro * to X to cn O <U rH ro E to ->x> Ό-Μήιο ro

Dj (0 — OtOO"fO ro

Dj H to·' 3 Ή -n H to 4-1

H > — E Ό UtO -P

r--4j '-'to a - 33 o · Ή

' :0 > D >i <0 EB to ro O

(N Dj O — -H tO I tO

(NE rH O (0 tO C '11 O

:id (NO rH -n C t_) 0) H- rH i—I 00 rH rO ' i—I U -—·

4-) I (T. · o — A — U I

O — G O — ·π (0 röO+ ^ 33 (NO) ro'tO -H C -H Cm

4-JrH(U rH -—* ' rH ·· rH A

0 G rH to 33 O CC O A C

G <N O >033GOC — + -H

DKD — '-o-PDDtDO :t0 — G O A (N -3· -H ΜΗ CQ MH G G Dj*

:r0 -H — rH O O >" I 'r' ffi to O

rH E -1-1 U H ' (0 e '-'(Ο :θ Λ

rH ro D rH (NO — >i tO rOI-o rHA

0) IÖ E ’H 13 H tfl (—I 4-J *H 4-4 ro >j -H

A G G -H O '"O ·· O ·· — m <D

CU Cm A -- M K tn S O :r0 rC

A CM (0 — ιηΑΟΟΟΑ-Η :r0 H H OH 4-1 DtOOtnAaiACMrO E11

E (H LO •H'-'inECCMKCM'-'-P CM

O (0 D 4-) s λ; ro O · Sh

Ai -n EH rH CN (O (OLO -H' 33 P -H ro rH (0 to > p to 33 a (0 0 P rO rö

En -H - 4-> rfl >

4-) (0 *· — (0 CO 4-1 -H

Ai co — ε ·· o · 4-> a (0 CO CO — rH A O -H to o to> · o o cm oas

p rH — O — K 33 ro to A

•h -=r S e o O

O -PovD'-'d A II

to to Γ" G G CM — -D DjO«-m4-)-H +6 tO Ε’Ή^-'^005 O:r0 'τ- Α MO 10 O H 4-> — X rH - > Ό rH4-) ·- (0 E — — - O OO G >

Dj G to —33 -ΓΗ4-1 CU X

Dj (D >OtOE tO X G

<L) — C3^ — - -H ·· >

r- G Oi G O tO A CM

'O o O -H pj CO A rH 11 ro 3 ση - rH O on co Cm ro 40 β H r, in H .—. G to

1 CO rH CO rH O tO fO G

(0 to I > - O A A ·γο ..v — -H -H O — — -ro Pj ^ (0 tN P O (N £ — GO O >

QJ rH G ·Η r-H O ' - .... CM A

4-> O G P Ή Ή 33 :(0 K rH ro G

O (N A O 00334-100 te > P X Hr,HCOPP30

4-1 O 00 A tN in-HOmm (OC

' - Ή rH - 04JII G -H

G II CU — - CO CO G G P > OD 0) (N tO — >i -H 4->>i GEiiaiaa'-'ErHO-H- hp a •H G rH O — O A O <0 <0 4P (N Cm — tn P >1 tP ·· Dll 4P CM \-4-> ro tn A (0 rH p

(UrH H 0) p O (N >,(0 0)0 OtO

airo 4-1 E-HrHOCCTHDitE >>

G

•H · X

A A (N ro ^rtn XX

8 72728 31

Termodynaamisesta kontrolloidun tuotteen P-nmr-signaali oli identtinen trifenyylifosfiitti-dikloridin signaalin kanssa, jota oli valmistettu edellä mainituissa aikaisemmissa viitteissä selostettujen menetelmien mukaisesti.

Taulukossa II esitetään yhteenvetona useiden tämän keksinnön 31 mukaisten triaryylifosfiitti-dihalogenidi-yhdisteiden P-nmr-ar- vo j a.

Il 72728 κ-1 TS —- 0 £ E ft s ft <d ~

P

I £ f» m ^ P 03 - I - E £ cm co cm

£ -H CM cm CM

cl i P £ co £ 03 •Η £ £ id

E *H P *H *H

£ P P P P

-P £ £ £ £ £ £ £ £ £ H +J p p p

-H

rH £ CO ip o'*

ft -H 2 Λ V

H ft £

H

0 I

Λί *H

,X -P

£ P

f—I Cl) £ as £ £ E-t -H ~ ^ g · I ft cm oo t" £ p ft ' ' ' v 03 ro CM VO CO 03

IX till CM

ft £ Ή I—I 03 C~)

CO £ CM

»T-< u I £ P I 0

•HP O

I *H *H t> H p ·Η I p P 03 P ·Η £

O O 03 £ I

0 <P O O ft

P I P P P

A! ~ I Λ CO

1 -H — I

*H rH ·Η ·Η Ή ·Η £

P >i 03 rH 03 P

P >,X >i,X P ^

H £ 0) >i 03 -H O

•H 0) P £ P -H ft

p P ft 03 ft P CO

03 -H £ P £ 03 ffi

O 03 O -H O O

p a: rX p x p £ •H O I O I -H 03 P Ή p ·Η Ο "H rH Ή 03 >ιϋ3φΡΡΡ>ι03 Q) 03 >ma: e ο λ: ο >ι,χ 03

P £03 I O 10 £ 03 P

03 0) rH ^ P ^ p 03 I—I r£ •H pft.^AJ'-'ASPft £ TS P £ -H I P I -H E U3

r£ POP-HP-HPO

>h ραρρρρρλ; x 10 72728

Jotta voitaisiin tehostaa kineettisestä kontrolloidun tuotteen muodostumista, reagenssit yhdistetään oleellisesti vedettömässä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa noin 30°C:n alapuolella. Vaikkakin tämän keksinnön kineettisestä kontrolloituja tuotteita muodostuu korkeammissa lämpötiloissa, sellaiset olosuhteet suosivat enemmän aikaisemmin tunnettujen termodynaami-sesti kontrolloitujen tuotteiden muodostumista. Tämän keksinnön ha-logenointiyhdisteitä valmistetaan ensisijaisesti lämpötilojen ollessa noin 0°C tai sen alapuolella. Minimireaktiolämpötilat määräytyvät, tietenkin, valmistuksessa käytettävän liuottimen jäätymispisteen perusteella. Ensisijaisimmat reaktiolämpötilat ovat rajoissa noin -70 - noin 0°C-

Jotta voitaisiin minimoida mahdollisuudet tasapainotilan siirtymiseen vähemmän reaktiokykyisen termodynaamisen tuotteen suuntaan, tämän keksinnön halogenointireagenssit valmistetaan edullisesti juuri ennen niiden käyttöä. Tyypillisesti halogenointiainetta valmistetaan liuottimessa, joka on valittu käytettäväksi seuraavassa halogenointiprosessissa; substraatti lisätään sitten yksinkertaisesti seokseen tämän keksinnön mukaisen triaryylifosfiitti-halogee-ni-kompleksin muodostamisen jälkeen.

On todettu, että triaryylifosfiitti itsekin reagoi jossakin määrin kineettisen kloori- tai bromi-reaktiotuotteensa kanssa lisäten tehokkaasti konversionopeutta vastaavaksi termodynaamiseksi tuotteeksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, ei kuitenkaan välttämätöntä, että näiden halogenointiyhdisteiden muodostumisen ajan reak-tioseoksessa on ylimäärin halogeenia. Käytännössä tämä on mahdollista lisäämällä triaryylifosfiitti ekvivalenttimäärän halogeenia sisältävään liuokseen tai lisäämällä halogeenia ja triaryylifos-fiittia samanaikaisesti haluttuun määrään halutussa lämpötilassa olevaa neutraalia orgaanista liuotinta. Reagenssien samanaikainen lisääminen suoritetaan sellaisella nopeudella, että halogeenin väri säilyy reaktioseoksessa, kunnes viimeinen pisara triaryylifosfiit-tia poistaa värin. Vaihtoehtoisesti ylimääräinen halogeeni voidaan poistaa käyttämällä tunnettuja halogeenin poistajia, kuten asetyleenejä, tai olefiineja, alkeenit, dieenit, sykloalkeenit, tai bisyklo-alkeenit mukaan luettuina. Ensisijainen halogeenin poistaja on C2"C6-alkeeni, esimerkiksi etyleeni, propyleeni, butyleeni tai amyleeni.

li 72728

Pyrittäessä eristämään näitä halogenointiaineita yksinkertaisesti haihduttamalla reaktioliuotin vakuumissa, saadaan väritöntä kiinteää ainetta, jonka on osoitettu, uudelleen CH-Cl-riin liuotta- 31 Z 2 misen jälkeen, P-nmr:n perusteella, olevan kineettisesti ja ter- modynaamisesti kontrolloitujen tuotteiden ja vastaavan triaryyli- fosfaatin seosta? tuote hydrolysoituu spontaanisesti triaryylifos- faatiksi, kun se saatetaan kosketuksiin ilman kanssa laboratoriossa.

Tämän keksinnön kineettisesti kontrolloidut tuotteet voidaan stabiloida liuoksessa lisäämällä noin 10 - noin 100 mooli-% tertiääristä amiiniemästä, jonka pK^-arvo on noin 6 - noin 10. Jos esimerkiksi liuokseen, jossa on kineettisesti kontrolloitua tuotetta, jota on saatu trifenyylifosfiitin ja kloorin välisessä reaktiossa metyleenikloridissa, lisätään 50 mooli-% pyridiiniä, ^P-nmr:n avulla on todettavissa vain hyvin vähäisiä määriä termodynaamisesti tasapainotilassa olevaa tuotetta, pitkienkin ajanjaksojen kuluttua huoneen lämpötilassa varastoituna. Tertiäärinen amiini-emäs voidaan lisätä vastavalmistetun kloorausyhdisteen liuokseen, tai valinnaisesti sitä voidaan käyttää triaryylifosfiitin ja halogeenin reak-tioseoksessa, jolloin saadaan tämän keksinnön mukaisen kineettisesti kontrolloidun tuotteen stabiloitua liuosta. Sellaisten keinojen käyttäminen tämän keksinnön mukaisten kineettisten tuotteiden stabilointiin mahdollistaa tietenkin korkeampien lämpötilojen käytön näiden tuotteiden valmistuksen ja varastoinnin yhteydessä.

Sopivia tämän keksinnön halogenointiyhdisteen valmistuksessa käytettäviä triaryylifosfiitteja ovat trifenyylifosfiitti, tri-(p-metoksifenyyli)fosfiitti, tri(p-kloorifenyyli)fosfiitti, tri-(p-kloorifenyyli)fosfiitti, tri(p-tolyyli)fosfiitti, tri(p-tolyyli)-fosfiitti, tri(o-tolyyli)fosfiitti, tri(m-bromifenyyli)fosfiitti, tri(p-jodifenyyli)fosfiitti, tri(p-n-propyylifenyyli)fosfiitti, tri(p-t-butyylifenyyli)fosfiitti, tri(m-tolyyli)fosfiitti, tri-(p-isopropoksifenyyli)fosfiitti ja näiden kaltaiset yhdisteet. Trifenyylifosf iitti on ensisijainen, koska sitä on saatavana kaupallisena valmisteena.

Tämän keksinnön halogenointiyhdisteiden valmistuksessa väliaineena voidaan käyttää hyvin erilaisia neutraaleja orgaanisia liuottimia. "Neutraalilla orgaanisella liuottimena" tarkoitetaan orgaanista liuotinta, jotka, tämän keksinnön valmistuksen ja prosessien reaktio-olosuhteissa, eivät osallistu mihinkään oleelliseen 12 72728 reaktioon reagenssien eikä tuotteiden kanssa. Koska nämä haloge-nointiyhdisteet ovat alttiita reagoimaan proottisten yhdisteiden kanssa, sellaiset yhdisteet, joita ovat esim. vesi, alkoholit, amiinit, tiolit, orgaaniset hapot ja muut sellaiset proottiset yhdisteet, on jätettävä pois reaktioväliaineesta.

Ensisijainen on oleellisesti vedetön aproottinen orgaaninen liuotin. Termi "oleellisesti vedetön", tässä selostuksessa käytettynä, tarkoittaa, että vaikkakin vedettömät orgaaniset liuottimet ovat yleensä suositeltavia, hyvin vähäiset vesimäärät, joita usein on todettavissa kaupallisesti saatavissa liuottimissa, ovat siedettävissä. Vaikkakin tässä kuvatut kineettiset tuotteet reagoivat kaiken liuotin-väliaineessa olevan veden kanssa, häviön kompensoimiseksi voidaan lisätä helposti enemmän reagensseja. On suositeltavaa, että käytettävien liuottimien kuivaaminen suoritetaan ja kosteuden pääsy reaktioseoksiin estetään tavanomaista laboratoriotek-niikkaa käyttäen.

Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, sekä alifaattiset että aromaattiset, mukaan luettuina pentaani, heksaani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, syklopentaani, bentseeni, tolueeni, o-, m- tai p-ksyleeni, mesityleeni ja näiden kaltaiset hiilivedyt; eetterit, sykliset ja asykliset, kuten dietyylieetteri, butyylietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja näiden kaltaiset eetterit; karboksyylihappoesterit, kuten etyyliasetaatti, metyy-1 iformiaatti, metyyliasetaatti, amyyliasetaatti, n-butyyliasetaat-ti, sek-butyyliasetaatti, metyylipropionaatti, metyylibutyraatti ja näiden kaltaiset esterit; nitriilit, kuten asetonitriili, propio-nitriili, butyronitriili ja näiden kaltaiset nitriilit; halogenoi-dut hiilivedyt, sekä aromaattiset että alifaattiset, kuten kloroformi, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, 1,2-dikloorietaani (etyleenidikloridi), 1,1,2-trikloorietaani, 1,l-dibromi-2-kloori-etaani, 2-klooripropaani, 1-klooributaani, klooribentseeni, fluori-bentseeni, o-, m- tai p-klooritolueeni, o-, m- tai p-bromitolueeni, diklooribentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet; ja nitroyhdisteet, kuten nitrometaani, nitroetaani, 1- tai 2-nitropropaani, nitrobents-eeni ja näiden kaltaiset nitroyhdisteet.

Tietyllä neutraalilla orgaanisella liuottimena, jota käytetään väliaineena valmistettaessa tämän keksinnön triaryylifosfiit-ti-kloori-kompleksia tai väliaineena käytettäessä tätä halogenoin- 13 7272 8 tiprosesseissa, ei ole ratkaisevaa merkitystä; sopivinta liuotinta valittaessa on kuitenkin huomioitava sellaiset liuottimen ominaisuudet, kuten polaarisuus (ja sen vuoksi substraatin liukoisuus) ja sulamispiste, ja lopputuotteiden eristämisen helppous.

Ensisijaisia tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä liuottimia ovat hiilivedyt, erityisesti aromaattiset hiilivedyt, ja halogenoidut hiilivetyliuottimet.

Tämän keksinnön triaryylifosfiitti-halogeeni-kompleksit ovat tehokkaita halogenointiaineita. Samoin kuin aikaisemmin tunnetut termodynaamisesti stabiilit triaryylifosfiitti-dihaloidi-yhdisteet, tämän keksinnön kineettiset kompleksit reagoivat alifaattisten alkoholien kanssa, jolloin saadaan vastaavia alkyylihaloideja (erilaisten sivutuotteiden kera). Toisin kuin aikaisemmin tunnetut triaryylifosf iitti-dikloridit , tämän keksinnön yhdisteet, kuitenkin, halogenoivat tehokkaasti lievissä olosuhteissa sekä enoli-ryhmiä, jolloin muodostuu vastaavia vinyylihalogenideja, että, emäksen läsnäollessa, amido-funktioita, jolloin muodostuu vastaavia imino-halo-genideja.

Täsmällisemmin sanoen tämän keksinnön halogenointikomplek-seja voidaan käyttää valmistettaessa tunnettuja 3-halogeeni-kefem-antibiootteja, joiden kaava on /\ R2CONH-·--· · lii v

icOH

jossa X on kloori tai bromi ja Γ^0 on karboksyylihapon asyyli-joh-dannainen, vastaavista 3-hydroksi—kefeemi—yhdisteistä. Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa ja tyypillisesti lämpötilan ollessa noin 30°C:n alapuolella, edullisesti 0°C tai sen alapuolella, käyttämällä noin 10 mooli-% ylimäärin sekä tämän keksinnön halogenointiyhdistettä että tertiääristä amiiniemästä, edul- 14 72728 lisesti pyridiiniä. Ei toivottujen sivureaktioiden estämiseksi 3-hydroksi-kefeemi-lähtöaineiden C-4-karboksyylihappo-funktio suojataan jollakin tavallisella karboksyylihapon suojaryhmällä. Haloge-noinnin kulkua voidaan seurata ohutkerroskromatografiän avulla. Valmistetut 3-halogeenikefeemi-yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaista laboratoriotekniikkaa käyttäen, mukaan luettuina kroma-tografointi, kiteytys ja uudelleen kiteytys, suodatus ja triturointi. Poistamalla C-4-karboksyylihapon suojaryhmä ja C-7-asyyliamino-ryh-män suojaryhmät, mikäli niitä on, saadaan biologisesti aktiivisia 3-halogeenikefeemi-yhdisteitä.

Vaihtoehtoisesti 7-asyyliamino-3-hydroksi-3-kefeemiyhdisteet reagoivat noin 2 ekvivalentin kanssa tämän keksinnön halogenointi-yhdistettä neutraalissa orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen amiini-emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan vastaavia 3-halogeeni-2-kefeemi-iminohalogenideja, joiden kaava on /s\ < ' / \/\

COOR

jossa X, R ja ovat edellä määriteltyjä. Käsiteltäessä iminohalo-genideja 3-1O-kertaisen ylimäärän kanssa alkoholia tai diolia, saadaan 7-amino-3-halogeeni-3-kefeemi-yhdisteitä, joiden kaava on HX-H2Nn /S\ • · · )· — N ! VI1 θ' \/

COOR

15 72728 jotka voidaan asyloida ja sen jälkeen de-esteröidä tavanomaisin menetelmin, jolloin saadaan tunnettuja 3-halogeeni-3-kefeemi-yhdisteitä.

Huomattakoon, että muiden kefalosporiinien ja penisilliinien iminohalogenideja voidaan valmistaa vastaavista 7 (tai 6)-asyyliamino-johdannaisista käyttämällä tämän keksinnön halogenointiyhdisteitä emäksen läsnäollessa.

Seuraavat esimerkit valaiset edelleen tätä keksintöä. Tarkoituksena ei ole, että mikään näistä esimerkeistä rajoittaisi tämän keksinnön piiriä.

Esimerkki 1

Kineettinen trifenyylifosfiitti-bromi-kompleksi

Liuokseen, jossa oli 1,6 g bromia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuos, jossa oli 3,1 g trifenyylifosfiittia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Kun reaktiotuotteen liuos oli lämmitetty huoneen 31 lämpötilaan, se tutkittiin P-ydinmagneettisen resonanssispektrin 31 (nmr) avulla. P-nmr-spektrissä näkyi alussa 1 pääkomponentti, 31 jonka signaali oli kohdalla -3,7 ppm fosforihapon P-resonanssi-signaalin suhteen. Tämän signaalin intensiteetti väheni aikaa myöten, kohdalla 22,4 ppm olevan signaalin intensiteetin kasvaessa.

31 P-nmr-arvoista alkutuotteen puoliintumisajaksi määritettiin noin 39 tuntia.

Esimerkki 2

Kineettinen trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi

Liuokseen, jossa oli 20,0 g trifenyylifosfiittia 100 mlrssa metyleenikloridia -15 - 20°C:ssa, lisättiin klooria, kunnes heikko kloorin väri säilyi seoksessa. Kun reaktiotuotteen liuos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, sitä tutkittiin ^P-nmr-spektrin avulla. Tuotteen liuoksen ^P-nmr-spektrissä osoittautui aluksi olevan yhtä komponenttia, jonka signaali oli kohdalla -3,7 ppm fosforihapon 31 P-nmr-resonanssisignaalin suhteen. Tuon signaalin intensiteetti väheni aikaa myösten, kohdalla 22,7 ppm olevan uuden signaalin in- 31 tensiteetin kasvaessa. P-nmr-arvoista alkuperäisen tuotteen puoliintumisa jaksi määritettiin kahdeksan tuntia.

16 72728

Esimerkki 3 4-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karb- oksylaatti

Liuoksen läpi, jossa oli 2,89 ml (11 rmnoolia) trifenyylifos-fiittia 50 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa, johdettiin kuplina klooria, kunnes keltainen väri säilyi osoittaen, että klooria oli läsnä ylimäärin. Sen jälkeen väri poistettiin lisäämällä kaksi pisaraa trifenyylifosfiittia. Saatuun trifenyylifosfiitti-kloori-rea-genssin liuokseen lisättiin 4,54 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattia ja 40 minuutin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa oli 0,89 ml (11 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia. Pyridiiniliuoksen lisäyksen ajan reaktioseoksen lämpötila pidettiin välillä -15 - -10°C. Reak-tioseosta sekoitettiin sitten -15 - 10°C:ssa vielä 60 minuuttia, minkä ajan kuluttua reaktioseos otettiin pois jäähdytyshauteesta. Sitten seokseen lisättiin 1 ml väk. HCl:a muodostuneen pienen iminoklo-ridi-määrän hydrolysoimiseksi. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, se laimennettiin 100 ml :11a 3A-etan-olia, sekoitettiin 15 minuuttia, ja sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin 2,67 g (54,7 %) otsikon tuotetta valkeina kiteinä; sp. 214°C (hajoten). Toinen erä otsikon yhdistettä saatiin konsentroimalla suodos vakuumissa noin 50 ml:n tilavuiseksi. Eristettiin vielä 1,52 g (31,1 %) otsikon tuotetta. Kokonaissaanto 85,8 %.

nmr (DMSO d-6) S 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J = 18 Hz), 5,3 (d, 1, J = 5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J = 5 ja 8 Hz) ja 7,2 - 8,4 (ArH).

Analyysi yhdisteelle C22H18N3°6SC1: laskettu: C 54,16 H 3,72 N 8,61 Cl 7,27 S 6,57 saatu: C 53,91 H 3,92 N 8,44 Cl 7,27 S 6,55.

Esimerkki 4 4 '-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karb-oksylaatti

Noudattamalla esimerkin 3 menettelyä 6,31 ml:sta trifenyyli-fosfiittia ja kloorista valmistettiin 45 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssia. Tähän liuokseen lisättiin, lämpötilan ollessa -15 - -10°C, 5,24 g (10 mmoolia) 4'-nit-robentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroks i-3-kofcm-4-karboksylaatt ia it 72728 ja huuhdottiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. Sitten liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa oli 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 8 mlrssa metyleenikloridia.

Kun reaktioseosta oli sekoitettu kaksi tuntia -10°C:ssa, lisättiin 1 ml väk. HCl:a. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, se pestiin kolmella 100 ml:n vesierällä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kiteytettiin sen jälkeen 100 ml:sta 2B-etanolia, jolloin saatiin 4,19 g (83,2 %) otsikon yhdistettä; sp. 142,5 - 146°C.

nmr (CDCl^) 6 3,7 (ABq, 2, J = 18 Hz) , 4,60 (s, 2) , 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J = 5 ja 9 Hz) ja 6,8 - 8,4 (ArH).

Analyysi yhdisteelle C22H18N307SC^: laskettu: C 52,44 H 3,60 N 8,34 S 6,36 Cl 7,04 saatu: C 52,67 H 3,73 N 8,12 S 6,15 Cl 6,95.

Esimerkki 5 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karb-oksylaatti, käyttämällä tri-o-tolyylifosfiitti-dikloridia

Liuokseen, jossa oli 3,91 g (10 mmoolia) tri-o-tolyylifos-fiittia 45 ml:ssa metyleenikloridia -10°C:ssa, johdettiin kuplina kloorikaasua kunnes keltainen väri säilyi. Väri poistettiin lisäämällä noin 0,5 mmoolia fosfiittia. Saatuun -10°C:ssa olevaan liuokseen lisättiin 5,4 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiaset-amido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattia, joka huuhdottiin liuokseen 5 ml:11a metyleenikloridia. Sitten lisättiin 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 90 minuuttia -10°C:ssa, siihen lisättiin 1 ml väk. HCl:a. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, se pestiin peräkkäin kahdella 25 ml:n erällä vettä ja 25 ml :11a laimeaa natriumkloridiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi, joka kiteytettiin 50 ml:sta 2B-etanolia, jolloin saatiin 3,35 g (66,5 %) otsikon tuotetta. Tuotteen nmr-spektri oli identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen spektrin kanssa.

72728 18

Esimerkki 6 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-bromi-3-kefem-4-karb-oksylaatti. Trifenyylifosfiitti-bromi-kompleksi

Liuokseen, jossa oli 2,30 ml (4,5 mmoolia) bromia 90 ml:ssa metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin 12,22 ml (46,6 mmoolia) trifenyylifosf iittia bromin värin katoamiseen saakka. Tähän liuokseen lisättiin 10,6 g (20 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3- hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattia, joka huuhdottiin reaktioseok-seen 10 mlrlla metyleenikloridia. Seos lämmitettiin -35 - -30°C:seen, ja tiputtamalla lisättiin 35 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3,64 ml (45 mmoolia) pyridiiniä 16 mltssa metyleenikloridia. Neljän tunnin kuluttua reaktioseokseen lisättiin 50 ml jäävettä. Saatua liuosta sekoitettiin puoli tuntia. Siinä havaittiin kolme kerrosta. Metyleenikloridikerros, keskimmäinen kerros, pestiin 50 mlrlla vettä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä Na2SO^:lla. Liuotinta haihdutettiin pois vakuumissa, kunnes paino oli 29,7 g. Lisäämällä 150 ml metanolia otsikon tuote saatiin kiteytymään (3,78 g); sp. 138-139°C.

nmr (DMSO d-6) £ 4,0 (ABq, C2~H), 4,65 (s, 2, sivuketju-CHj), 5,28 (d, 1, J = 5 Hz), 5,47 (s, 2, esteri-CH2), 5,8 (q, 1, J = 5 Hz ja 8 Hz) ja 6,9 - 8,4 (ArH).

Esimerkki 7 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, hydrokloridi (A) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4- karboksylaatista

Valmistettiin trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuosta johtamalla klooria kuplina liuoksen läpi, jossa oli 2,89 ml (11 mmoolia) trifenyylifosfiittia 50 mlrssa metyleenikloridia -15°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 5,02 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia ja 0,85 ml (11,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan -15 - -10°C:ssa, minkä ajan kuluttua lisättiin 6,0 ml (64,8 mmoolia) isobutanolia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan kahden tunnin kuluessa. Otsikon hydro-kloridi-esteri, joka alkoi kiteytyä noin 15 minuutin kuluttua, suo- 19 72728 datettiin erilleen, pestiin metyleenikloridilla, ja kuivattiin. Otsikon tuotetta saatiin kaikkiaan 3,55 g (92 %) valkeina kiteinä; sp. 189°C (hajoten).

(B) 4'-nitrobentsyyli-7-heptanoyyliamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatista

Edellä kohdassa (A) selostettu koemenetelmä uusittiin yksityiskohtaisesti käyttämällä substraattina 4,61 g (10 mmoolia) 4'-nit-robentsyyli-7-heptanoyyliamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia. Esteri-hydrokloridia eristettiin valkeina kiteinä kaikkiaan 6,32 g (93,8 %) ; sp. 188,5 C (hajoten).

(C) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatista tetrahydrofuraanissa

Trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuosta valmistettiin johtamalla klooria kuplina liuokseen, jossa oli 11 mmoolia trifen-yylifosfiittia tetrahydrofuraanissa (THF) -10°C:ssa. Liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 41-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3- metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 0,95 ml (11 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä kaksi tuntia. Sitten lisättiin 6,0 ml (65 mmoolia) isobutanolia. Reaktioseos suodatettiin kahden tunnin kuluttua. Tällöin saatu kiteinen hydrokloridi-esteri pestiin THFrlla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,03 g (78,5 %) tuotetta; sp. 151-153°C (hajoten).

(D) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4- karboksylaatista asetonitriilissä

Trifenyylifosfiitti-kloori-reagenssin liuosta valmistettiin johtamalla klooria kuplina liuokseen, jossa oli noin 11 mmoolia trifenyylifosfiittia 45 mlrssa asetonitriiliä -10°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenok-siasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia ja sen jälkeen 0,95 ml (11 mmoolia) pyridiiniä -1 0UC: ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu kaksi tuntia -10°C:ssa, jäähaude poistettiin. Kaksi tuntia tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 6,0 ml (65 mmoolia) isobutanolia. Tuote kiteytyi siementämällä, ja tunnin sekoittamisen 2° 727 2 8 jälkeen se suodatettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin. Kokonaissaanto oli 2,55 g (66,1 %); sp. 184°C (hajoten).

(E) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatista etyyliasetaatissa

Noudatettiin muuten samaa menetelmää, jota on selostettu edellä kohdassa (D), mutta kineettisen trifenyylifosfiitti-kloori-tuotteen valmistuksessa ja lohkaisuprosessissa käytettiin liuottimena etyyliasetaattia. Kokonaissaanto oli 2,48 g (64,2 %); sp. 177-179°C (hajoten).

(F) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatista käyttämällä tri-o-tolyylifosfiitti-kloori-yhdis-tettä

Tri-o-tolyyli-fosfiitti-kloori-reagenssin liuosta valmistettiin seuraavasti: 3,91 g (11 mmoolia) tri-o-tolyyli-fosfiittia lisättiin 45 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana -10°C:seen. Liuokseen johdettiin kuplina kloorikaasua, kunnes keltainen väri säilyi. Sitten lisättiin keltaisen värin poistamiseksi noin 0,5 mmoolia tri-o-tolyylifosfiittia. Liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiaset-amido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia ja 1,01 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteestä ja sekoitettiin 90 minuuttia, minkä ajan kuluttua lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia. Tuote alkoi kiteytyä noin viisi minuuttia sen jälkeen, kun reaktioseokseen alettiin johtaa kuplina kaasumaista HCl:a. 90 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin. Tuote pestiin 25 ml :11a metyleenikloridia ja kuivattiin vakuumissa. Kokonaissaanto oli 3,46 g (89,6 %); sp. 184°C (hajoten).

(G) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatista käyttämällä tri(p-metoksifenyyli)fosfiitti-kloo-ri-kompleksia

Tri(p-metoksifenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksin liuosta valmistettiin seuraavasti: Liuos, jossa oli 4,6 g (11,5 mmoolia) tri-(p-metoksifenyyli)fosfiittia noin 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tiputtamalla 45 ml:aan metyleenikloridia -10 - -20°C:ssa, lisäämällä samanaikaisesti klooria värittömään päätepisteeseen asti. Kun koko fosfiitti-reagenssierä oli lisätty, lisättiin vielä

II

21 72728 klooria värin pitämiseksi lievästi kellertävänä; ylimääräisen kloorin väri katosi nopeasti enempää fosfiittia lisäämättä. Saatuun liuokseen lisättiin 4,84 g (10 mmoolia) 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia, joka huuhdottiin reaktioseokseen 5 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,01 ml pyridiiniä (12,5 mmoolia) 4 ml:ssa metyleenikloridia.

Kun reaktioseosta oli sekoitettu 15 minuuttia -10°C:ssa, siihen lisättiin 5,1 ml isobutanolia (55 mmoolia). Reaktioseokseen johdettiin kuplina HCl-kaasua ja lyhyen ajan kuluttua jäähdytyshaude poistettiin. Reaktioseoksen oltua kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, se suodatettiin, jolloin saatiin 0,89 g (23 %) hydrokloridi-esteriä; sp. 173-174°C.

Esimerkki 8 2',2',2'-trikloorietyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-sylaatti, hydrokloridi, bentseenissä (A) Kloorikaasua ja 3,16 ml (12 mmoolia) trifenyylifosfiit-tia lisättiin samanaikaisesti 45 ml:aan bentseeniä tämän lämpötilan ollessa 10-15°C. Reaktioseoksen väri pidettiin lievästi kellertävänä, kunnes viimeinen lisätty fosfiittipisara kirkasti liuoksen. Tähän liuokseen lisättiin 4,64 g (10 mmoolia) 2',2',2'-trikloorietyy-li-7-fenyyliasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu viisi minuuttia 10-15°C:ssa, lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,1 ml (12,5 mmoolia) pyridiiniä 8 ml:ssa bentseeniä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu kaikkiaan 45 minuuttia, lisättiin 5,1 ml (55 mmoolia) isobutanolia ja HCl:a johdettiin kuplina reaktioseokseen noin 90 sekunnin ajan. Otsikon tuote kiteytyi sekoitettaessa reaktioseosta huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Suodattamalla saatiin 3,5 g (91,6 %) otsikon esteri-hydro-kloridia; sp. 179°C (hajoten).

nmr (DMSO d-6) δ 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2 J = 16 Hz), 5,00 (s, 2) ja 5,12 (q, 2, J = 4 Hz, /3-laktaami H) .

(B) noudatettiin muuten samaa menetelmää, jota juuri edellä on selostettu esimerkin 8 kohdassa (A), mutta kaikki toimenpiteet suoritettiin huoneen lämpötilassa (20-25°C) 10-15°C:n asemesta. Otsikon esteri-hydrokloridia eristettiin kaikkiaan 3,26 g (85,4 %) ; sp. -179°C (hajoten).

22 7 2 7 2 8

Esimerkki 9 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaat-ti-hydrokloridi käyttämällä kineettistä tri(p-kloorifenyyli)fos-f iitti-kloori-kompleksia

Seokseen, jossa oli 5,17 g (12,5 mmoolia) tri(p-kloorifenyy-li)fosfiittia ja 0,27 ml (3,28 mmoolia) pyridiiniä 25 ml:ssa mety-leenikloridia -70°C:ssa, lisättiin kloorikaasua. Ylimääräisen kloorin poistamiseksi lisättiin amyleeniä (0,40 ml). Saatuun liuokseen lisättiin 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksylaattia (2,42 g, 5 mmoolia) ja 11 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla pyridiiniä (0,79 ml, 9,22 mmoolia) 4 mlrssa metyleenikloridia. Jäähdytyshaude poistettiin kolmen tunnin kuluttua ja lisättiin 6,94 ml isobutanolia. Kun reaktioseos oli lämmitetty noin -10°C:seen, seokseen johdettiin kuplina minuutin ajan HCl-kaasua. Reaktioseos suodatettiin 15 minuutin kuluttua, jolloin saatiin 1,86 g (96 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 184-185°C (hajoten).

Esimerkki 10 4+-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi, käyttämällä kineettistä tri(p-kloorifenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksia

Seokseen, jossa oli 10,34 g tri(p-kloorifenyyli)fosfiittia ja 0,53 ml (6,5 mmoolia) pyridiiniä 50 mlrssa metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin klooria 15 mlrssa metyleenikloridia. Ylimääräisen kloorin poistamiseksi lisättiin amyleeniä (0,52 ml). Saatuun tri(p-kloorifenyyli)fosfiittikloori-kompleksin liuokseen lisättiin 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karbok-sylaattia (5,28 g) käyttämällä 10 ml metyleenikloridia substraatin huuhtomiseksi reaktioseokseen. Sitten lisättiin tiputtamalla 33 minuutin kuluessa 1,57 ml (19,5 mmoolia) pyridiiniä 9 mlrssa metyleenikloridia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseoksen annettiin lämmetä 2°Crseen. Lisättiin isobutanolia (6,94 ml) ja seoksen läpi johdettiin kuplina HCl-kaasua kahden minuutin ajan. Seos haihdutettiin vakuumissa siirapiksi, johon lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Ku-mimaista hartsia trituroitiin noin 100 mlrn kanssa metanolia. Valkea kiinteä aine, tri(p-kloorifenyyli)fosfaatti, suodatettiin eril- li 23 72728 leen. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 15 ml tolueeni/etyyliasetaatti-seosta (1:1) ja juuri sen verran metanolia, että kumimainen hartsi saatiin liukenemaan. Seoksen oltua paikoillaan noin viisi minuuttia, siitä kiteytyi 0,95 g otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 184-186°C (hajoten).

Claims (4)

24 72728

1. Halogenointiaine, tunnettu siitä, että se koostuu triaryylifosfiitti/halogeenikompleksista olennaisesti vedettömässä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolla triaryylifosfiitti/halo-geeni-kompleksilla a) on yleinen kaava (I): J 3 jossa X merkitsee klooria tai bromia ja Z merkitsee vetyä, halogeenia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, ja b) joka on ei-eristetty, kineettisestä kontrolloitu epästabiili tuote reaktiosta, jossa on annettu ekvivalenttisten määrien kaavan (II) mukaista triaryylifosfiittia p un J3 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja klooria tai bromia reagoida edellä mainitussa liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen halogenointiaine, tunnettu siitä, että Z merkitsee vetyä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen halogenointiaine, tunnettu siitä, että X merkitsee klooria.

4. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen haloge-nointiaineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ekvivalenttisten määrien kaavan (II) mukaista triaryylifosfiittia 72728 25 Z _ p (II) J 3 jossa Z merkitsee vetyä, halogeenia, 1-4 hiiliatomia sisältävää al-kyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, annetaan reagoida kloorin tai bromin kanssa reaktiota kineettisesti kontrolloiden olennaisesti vedettömässä, inertissä orgaanisessa liuottimessa noin -70°C - 0°C:n lämpötilassa, jolloin triaryylifos-fiitin ja kloorin tai bromin välisessä reaktiossa ylläpidetään kloorin tai bromin ylimäärä. 26 Patentkrav 7 2 7 2 8