Przedmiotem wynalazku jest sposób Wytwarzania no¬ wych zwiazków fosforu, stosowanych jako srodki chlo¬ rowcujace nadajacych sie zwlaszcza do przeprowadzania zwiazków 7-acyloamino-3-hydroksy-3-cefemowych w zwiaz¬ ki 7-acyloamino-3-cMorowco-3-cefemowe lub odpowia¬ dajace im 7-iminohalogenki cefemowe.W wyniku licznych badan w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych wytworzono liczne zwiazki cefalospo- ryny majace znaczenie kliniczne. Jednym z ostatnich wy¬ nalazków w tej dziedzinie bylo wytworzenie zwiazków cefemowych podstawionych chlorowcem bezposrednio przy atomie wegla w pozycji 3.Zwiazki 3-chlorowco-3-cefemoWe opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3925372, 4064343 i 3962227. Te silnie dzialajace antybiotyki wytwarza sie przez chlorowcowanie odpowiadajacych im zwiazków 3- -hydroksy-3-cefemowych, a mianowicie otrzymuje sie zwiazki 3-chloro-3-cefemowe albo 3-bromo-3-cefemowe.Reakcje te zwykle prowadzi sie w ten sposób, ze na zwia¬ zek 3-hydroksy-3-cefemowy dziala sie srodkiem chloru¬ jacym lub bromujacym, takimjak fosgen, chlorek oksalilu, chlorek tionylu, bromek tionylu lub halogenki fosforu, takiejak trójchlorek fosforu i trójbromek fosforu. Reakcje tezwykleprowadzi sie w srodowisku dwumetyloformamidu.Wynalazek umozliwia wytwarzanie nowych zwiazków fosforu dzialajacych silnie chlorowcujaco, o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik alkoksylowy o 1—4 ato¬ mach wegla. Zwiazki te zgodnie z wynalazkiem wytwa- 10 15 20 25 rza sie w ten sposób, ze fosforyn trójarylowy o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie i rów¬ nowazna ilosc chloru albo bromu poddaje sie kinetycznie kontrolowanej reakcji w zasadniczo bezwodnym, obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 30 °C lub nizszej.Znane sa liczne srodki chlorowcujace, wytwarzane z chlorowców i fosforu albo zwiazków zawierajacych fos¬ for. Takimi znanymi zwiazkami chlorujacymi lub bro¬ mujacymi sa np. takie zwiazki jak trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, chlorek fosforylu, bromek fosforylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, dwuchlorek fosforynu trójfenylowego, dwubromek fosforynu trój- fenylowego, dwuchlorek trójfenylofosfiny, dwubromek trójfenylofosfiny i trójbromek katechilofosforu.Z tych znanych zwiazków najbardziej zblizone do zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa dwu- halogenki fosforynu trójfenylowego, których empiryczny wzór jest identyczny z empirycznym wzorem zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug, wynalazku [patrz np.P.G.Coe, S.R.Landauer i H.N.Rydon, J.Chem.Soc, 2021 (1954) i H.N.Rydon i B.L.Tonge, J.Chem.Soc., 3043 (1956)].Aczkolwiek wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki fosforyn trójarylowy-chlorowiec i znane dwuhalo- genki fosforynu trójarylowego maja identyczne wzory empiryczne i wytwarza sie je ogólnie na drodze reakcji fosforynu trójarylowego z chlorem albo bromem, to jed¬ nak dane fizyczne i chemiczne wykazuja wyraznie istnie¬ nie dwóch róznych postaci czasteczkowych, a mianowicie 120 667120 667 3 wytwarzanej zgodnie z wynalazkiem postaci kinetycznej i znanej postaci termodynamicznie trwalej.Stwierdzono, ze zwiazki chlorowcujace wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja w porównaniu ze znanymi dwuhalogenkami fosforynu trójarylowego wy¬ raznie inne wlasciwosci fizyczne i inna zdolnosc do reakcji chemicznych. Najwazniejsza cecha zwiazków fosforyn trójarylowy- chlorowiec, wytwarzanych zgodnie z wy¬ nalazkiem, jest to, ze sa one o wiele skuteczniej dziala¬ jacymi srodkami chlorowcujacymi W porównaniu z odpo¬ wiadajacymi im znanymi dwuhalogenkami fosforynów 4r£jarylowych.-Zynazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róz- • nia sie'Od znanychdwuhalogenków fosforynów trójary- lowych tym, ze stanowia kinetycznie kontrolowane pro- / dukty--reakcji fosforynu trójarylowego z chlorem albo *-bromem, podczas,gfty zwiazki znane sa termodynamicznie kontrolowanymi produktami reakcji tych samych sklad¬ ników reakcji. Inaczej mówiac, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna okreslic jako nie znane dotychczas produkty posrednie, powstajace w toku wy¬ twarzania znanych dwuhalogenków fosforynów trójary- lowych z fosforynów trójarylowych i chloru albo bromu.Okreslenie „chlorowiec", stosowane przy omawianiu znaczenia podstawnika Z, oznacza chlor, brom lub jod.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla" obej¬ muje rodniki takie jak metylowy, etylowy, izopropylowy n-propylowy, n-propylowy, n-butylowy, II-rzed.butylowy, JH-rzed.butylowy i izobutylowy, a okreslenie „rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla obejmuje np. takie rodniki jak metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy, m-rzed.butoksylowy i n-butoksylowy.Kropka (.) we wzorze 1 pomiedzy symbolem fosforu P i symbolem X ma oznaczac, ze równowazne ilosci chlo¬ rowca i fosforynu trójarylowego sa ze soba zwiazane che¬ micznie i w sposób inny niz w znanych zwiazkach, których wzory zwykle pisze sie bez kropki, np. (CsHsC^PCh.Dokladna postac czasteczkowa kinetycznych kompleksów fosforyn trójarylowy- chlorowiec, wytwarzanych sposobem . wedlug wynalazku, nie zostala ostatecznie okreslona, ale dane fizykochemiczne wskazuja, ze kinetyczny produkt jest takim produktem, w którym centrum fosforowe uzys¬ kuje charakter w pewnej mierze kationowy. Stosowane ni¬ zej okreslenia: „zwiazek kinetyczny", „kompleks kinetycz¬ ny", },kompleks (lub zwiazek) fosforyn trójarylowy- chlo¬ rowiec", kinetycznie kontrolowany zwiazek chlorowcuja¬ cy" i „kinetycznie kontrolowany produkt (lub zwiazek)" stanowia synonimy i maja podkreslac, ze chodzi tu o zwiaz¬ ki inne od znanych dwuhalogenków fosforynów trójary¬ lowych.Okreslenie kinetycznie kontrolowany produkt jest zna¬ nym okresleniem, które stosowane w odniesieniu do reak¬ cji dajacych dwa lub wieksza liczbe produktów oznacza produkt wytwarzajacy sie szybciej, bez wzgledu na jego termodynamiczna trwalosc. Jezeli taka reakcje zatrzyma sie zanim produkty osiagna termodynamiczna równowage, .wówczas uwaza sie, ze reakcja jest kinetycznie kontrolo¬ wana, poniewaz ilosc produktu wytwarzajacego sie szyb¬ ciej bedzie wieksza.Niekiedy, w zaleznosci od predkosci wytwarzania sie kinetycznego produktu i predkosci osiagania termodyna¬ micznej równowagi, kontrolowany kinetycznie produkt reakcji chemicznej moze byc wytworzony i zuzyly zanim znaczna jego ilosc zizomeryzuje w produkt trwaly termo¬ dynamicznie. Stwierdzono, ze taka wlasnie sytuacja jest 4 w przypadku reakcji wybranych fosforynów trójarylowych z chlorem albo bromem w srodowisku obojetnych rozpusz¬ czalnikóworganicznych.Stwierdzono, ze pewne fosforyny trójarylowe reaguja 5 z chlorem lub bromem dajac produkt kinetycznie kontro¬ lowany, który, aczkolwiek nietrwaly termodynamicznie, moze byc wytwarzany i nastepnie korzystnie stosowany ^ w dalszych reakcjach.W celu zwiekszenia ilosci i trwalosci kinetycznie kon- 10 trolowanego produktu dobiera sie warunki reakcji tak, aby zmniejszyc potencjal dla termodynamicznej równowagi poczatkowego produktu reakcji. Najprosciej warunki dla kinetycznej kontroli osiaga sie przez obnizanie tempera¬ tury reakcji i temperatury, która ma kinetyczny produkt 15 po jego wytworzeniu, jak równiez przez skracanie czasu, w którym moze nastapic termodynamiczna równowaga, a to przez wykorzystywanie kinetycznego produktu dla dalszych reakcji natychmiast po jego wytworzeniu.Jezeli wytworzony zgodnie z wynalazkiem produkt ki* 20 netycznie kontrolowanej reakcji fosforynu trójarylowego z chlorem lub bromem w srodowisku zasadniczo bez¬ wodnego, obojetnego rozpuszczalnika organicznego po¬ zostawi sie w roztworze, to przemienia sie on w odpowia¬ dajacy mu, termodynamicznie trwaly produkt znany, przy 25 czym predkosc tej przemiany zalezy miedzy innymi od rodzaju fosforynu trójarylowego, chlorowca i rozpuszczal¬ nika oraz od temperatury roztworu. Przebieg reakcji pro¬ wadzonej sposobem wedlug wynalazku przedstawia przy¬ kladowo schemat podany na rysunku. Podstawnik Z we 30 wzorach wystepujacych w tym schemacie ma wyzej po¬ dane znaczenie.Doswiadczenia wykazaly równiez, ze obecnosc kwasu o wzorze HX, w którym X oznacza atom chloru lub bro¬ mu, albo nadmiar fosforynu trójarylowego, zwieksza 35 predkosc przemiany produktu kinetycznego w termody¬ namiczny.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego przy uzy¬ ciu 31P wykazuje, ze okres polowicznego rozkladu kine¬ tycznie kontrolowanego produktu reakcji fosforynu trój- 40 fenylowego z chlorem w srodowisku chlorku metylenu w pokojowej temperaturze wynosi okolo 8 godzin, podczas gdy odpowiedni okres dla kinetycznego kompleksu fosfo¬ rynu trójfenylowego z bromem wynosi w takich samych warunkach okolo 39 godzin. 45 Jak wspomniano wyzej, okres polowicznego rozkladu (predkosc przemiany) dla danego kinetycznego kompleksu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku mozna zmie¬ niac stosujac odpowiedni rozpuszczalnik, prowadzac reak¬ cje w obecnosci kwasu chlorowcowodorowego HX lub 50 stosujac nadmiar fosforynu trójarylowego. Tak np. okres polowicznego rozkladu mozna skracac stosujac podczas wytwarzania kinetycznego kompleksu niezbyt dokladnie odwodniony rozpuszczalnik. Kwas chlorowcowodorowy, wytwarzany podczas tej reakcji, wraz z wilgocia obecna 55 w rozpuszczalniku zwieksza predkosc przemiany w trwala postac zwiazku.W tablicy 1 podano niektóre wlasciwosci kinetycznie kontrolowanego produktu i termodynamicznie kontrolo¬ wanego produktu reakcji fosforynu trójfenylowego z chlo- 40 rem. Wyniki podane w tej tablicy odnosza sie do reakcji takiej, jaka przedstawia schemat podany na rysunku.Symbole stosowane w tej tablicy maja nastepujace zna¬ czenie: * oznacza wynik w odniesieniu do H3PO4 razy stosowaniu S1P, przy czym (+) oznacza wartosc W czes- ^5 ciach na milion (ppm) wyzsza od odpowiedniej wartosci120 667 dla H3PO4, zas (—) oznacza odpowiednio wartosc nizsza, a skróty przy oznaczaniu widma w podczerwieni (ir) oznaczaja: vs — bardzo silne, s — silne, m — srednio silne, w — slabe i vw bardzo slabe pasmo przy podanej dlugosci fali w cm-1.Tablica 1 | Produkt kinetyczny *iP NMR (CHiOi) — | 3,7 ppm* ir (CH2CI2) 1120-1190 (vs) 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs) 990 (vs), 640 (m), 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 (w). 1 Okres polowicznego roz¬ kladu w temperaturze po¬ kojowej W chlorku metyle- | nu wynosi okolo 8 godzin. 1 Wwyniku hydrolizy otrzy¬ muje sie HO i (C6HsO)3PO 1 Produkt reaguje z n-buta- nolem, dajac HO, chlorek n-butylu i (C^HsO^PO Produkt termodynamiczny | 31PNMR (CH2Cl2)+ 22,7 ppm* | ir (CHiOi) 1130-1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs) 980 (vs), 625 (vw),590(m),505(s), 460 (s).Produkt trwaly w poko- 1 jowej temperaturze W wyniku hydrolizy 1 otrzymuje sie miedzy in¬ nymi HO, fenol i (CHsO^PO Produkt reaguje z n-bu- 1 tanolem, dajac HO, fe¬ nol, chlorek n-butylu i zwiazek 0 wzorze (C«H50)a (C4H90)b POOc w którym symbo¬ le a, b i c oznaczaja licz¬ by calkowite 0—3 i su¬ ma a+b+c=3 | Sygnal NMR"P dla termodynamicznie kontrolowanego produktu jest identyczny z sygnalem dla dwuchlorku fosforynu trójfenylowego wytworzonego sposobami zna¬ nymi z wyzej podanych publikacji.W tablicy 2 podano dane NMR"P dla kilku dwuhalo- genków fosforynów trójarylowych wytworzonych zgodnie z wynalazkiem. Dane NMR sa podawane jak opisano wyzej przy omawianiu tablicy 1.W celu nasilenia wytwarzania produktu kinetycznie kontrolowanego skladniki reakcji miesza sie w zasadniczo bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze nizszej od okolo 30°C. Wprawdzie w wyz¬ szych temperaturach zgodnie z wynalazkiem mozna takze ^wytwarzac produkty kinetycznie kontrolowano, ale wów- •czas sprzyja to raczej wytwarzaniu produktów kontrolo¬ wanych termodynamicznie.Zgodnie z wynalazkiem korzystnie prowadzi sie reakcje t? temperaturze 0°C lub nizszej, przy czym najnizsza do¬ lo 15 20 30 40 45 50 puszczalna temperatura zalezy oczywiscie od tempera¬ tury krzepniecia uzytego rozpuszczalnika. Najkorzystniej stosuje sie temperatury od okolo —70°C do okolo 0°C.W celu zmniejszenia przesuwania sie stanu równowagi w kierunku produktu termodynamicznego, bedacego zwiazkiem o mniejszej zdolnosci reagowania, zgodnie z wynalazkiem srodki chlorowcujace wytwarza sie bez¬ posrednio przed ich dalszym wykorzystywaniem. Zwykle zwiazki te wytwarza sie w takim rozpuszczalniku, jaki stosuje sie nastepnie w procesie chlorowcowania i wówczas produkty wyjsciowe przeznaczone do chlorowcowania do¬ daje sie wprost do mieszaniny zawierajacej wytworzony kompleks fosforynu trójarylowego z chlorowcem.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójarylowy reaguje w pew¬ nym stopniu z kinetycznym produktem reakcji tegoz fos¬ forynu z chlorem lub bromem, skutecznie zwiekszajac predkosc przemiany w odpowiedni produkt termodyna¬ miczny. Z tego tez wzgledu korzystnie jest (nie jest to jednak konieczne) utrzymywac w mieszaninie reakcyjnej podczas procesu prowadzonego zgodnie z wynalazkiem nadmiar chlorowca. Mozna to w praktyce osiagnac do¬ dajac fosforyn trójarylowy do roztworu równowaznej ilosci chlorowca, albo chlorowiec i fosforyn trójarylowy równoczesnie do odpowiedniej ilosci obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego o zadanej temperaturze. Równo¬ czesne dodawanie skladników reakcji prowadzi sie z taka predkoscia, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzymywala sie barwa chlorowca, az do chwili, gdy ostatnia kropla fos¬ forynu trójarylowego spowoduje odbarwienie mieszaniny.Mozna tez usuwac nadmiar chlorowca stosujac znane srodki wiazace chlorowce, takie jak acetyleny lub olefiny, w tym tez alkeny, dieny, cykloalkeny i dwucykloaflceny.Korzystnie stosuje sie alkeny o 2—6 atomach wegla, np. etylen, propylen, butylen lub amylen.W wyniku prób wyosobnienia wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem srodków chlorowcujacych praez zwykle odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymuje sie bezbarwny produkt w postaci stalej, który po ponownym rozpuszczeniu w CH2CI2, zgodnie z widmem NMR31P, stanowi mieszanine produktu kon¬ trolowanego kinetycznie, produktu kontrolowanego ter¬ modynamicznie i odpowiedniego fosforynu trójarylowego.Wystawiony na dzialanie powietrza w laboratorium pro¬ dukt ten samorzutnie ulega hydrolizie do fosforanu trój¬ arylowego.Kinetycznie kontrolowane produkty wytwarzane zgod¬ nie z wynalazkiem mozna utrwalac w roztworze przez dodawanie od okolo 10 do okolo 100% molowych trze¬ ciorzedowej zasady aminowej o wartosci pKb Wynoszacej od okolo 6 do okolo 10. Na przyklad, jezeli do kinetycznie kontrolowanego produktu reakcji fosforynu trójfenylowego z chlorem w chlorku metylenu doda sie 50% molowych pirydyny, wówczas badanie widma NMR31P nawet po Tablica 2 1 J Badany zwiazek i Kompleks fosforynu trójfenylowego z chlorem i Kompleks fosforynu trój(4-metoksyfenykwe \ go) z chlorem \ Kompleks fosforynu trc^4^htaga&iiylowego 1 z chlorem J Kompleks fosforynu trójfenylowego z bromem Produkt kinetyczny NMR"P (ppm) Okres polowiczne¬ go rozkladu —3,7 okolo 8 godzin —2,2 powyzej 40 godzin —6,8 ponizej 1 godziny —3,7 39godzin __ Produkt termodynamiczny | NMR»P (ppm) +22,7 +23,5 +22,4 |120667 7 dluzszym przetrzymywaniu roztworu w pokojowej tem¬ peraturze wykazuje tylko Siady produktu kontrolowanego termodynamicznie.Trzeciorzedowe zasady aminowe mozna dodawac do roztworu swiezo wytworzonego zwiazku chlorujacego lub tez mozna stosowac te zasady juz w mieszaninie reakcyj¬ nej i wytwarzac zgodnie z wynalazkiem stabilizowany roztwór kinetycznie kontrolowanego produktu. Oczywis¬ cie, stosujac taki zabieg stabilizacji mozna prowadzic reakcje zgodnie z wynalazkiem w wyzszej temperaturze i produkt przechowywac równiez w temperaturze wyzszej.Do wytwarzania srodków chlorowcujacych zgodnie z wynalazkiem odpowiednie sa np. takie fosforyny jak fosforyn trójfenylowy, fosforyn trój (p-metoksyfenylowy), fosforyn trój(o-chlorofenyIowy), fosforyn trój(p-chloro- fenylowy), fosforyn trój(p-tolilowy), fosforyn trój (m- -bromofenylowy), fosforyn trój (p-jodofenylowy), fosfo¬ ryn trój(p-n-propylofenylowy), fosforyn trój (p-EI-rzed. butykrfenylowy), fosforyn trój (m-tolilowy) i fosforyn, trój (p-izopropoksyfenylowy).Zgodnie z wynalazkiem jako obojetne rozpuszczalniki organiczne, to jest rozpuszczalniki, które w warunkach reakcji nie reaguja W istotnej mierze ze skladnikami i z produktami reakcji, mozna stosowac rózne rozpuszczal¬ niki. Poniewaz jednak wytwarzane zwiazki chlorowcu¬ jace sa zdolne do reakcji ze zwiazkami protonowymi, przeto nie nalezy stosowac takich rozpuszczalników jak woda, alkohole, aminy, tiole, kwasy organiczne itp. Korzystnie jest natomiast stosowac zasadniczo bezwodne, nieproto- nowe rozpuszczalniki organiczne.Okreslenie „zasadniczo bezwodne" oznacza, ze aczkol¬ wiek najkorzystniej stosuje sie rozpuszczalniki calkowicie bezwodne, to jednak mozna tez stosowac zwykle rozpusz¬ czalniki techniczne, zawierajace slady wody. Aczkolwiek wytwarzane zgodnie z wynalazkiem kinetyczne produkty reaguja z kazda iloscia wody w rozpuszczalniku, to jednak w przypadku obecnosci nieznacznej ilosci Wody ewentual¬ na strate wyrównuje sie latwo dodajac dodatkowa ilosc skladników reakcji. W praktyce laboratoryjnej korzystnie jest jednak stosowac rozpuszczalniki calkowicie bezwodne.Przykladami rozpuszczalników stosowanych zgodnie z wynalazkiem sa weglowodory alifatyczne i aromatyczne, np. pentan, heksan, heptan, oktan, cykloheksan, cyklo- pentan, benzen, toluen, o-, m* lub p-ksylen i mezytylen, etery cykliczne i acykliczne, np. eter dwuetylowy, eter butyloetylowy, czterowodorofuran, dioksan i 1,2-dwume- toksyetan, estry kwasów karboksylowych, np. octan ety¬ lowy, mrówczan metylowy, octan metylowy lub amylowy, octan n-butylowy, octan Il-rzed.butylowy, propionian metylowy i maslan metylowy, nitryle, np. nitryl kwasu octowego, propionowego lub maslowego, chlorowcowane weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, np. chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchloro- etan, 1,1,2-trójchloroetan, l,l-dwubromo-2-chloroetan, 2-chloiopropen, 1-chlorobutan, chlorobenzen, fluoro- benzen, o-, m- lub p-chlorotoluen, o-, m- lub p-bromo- toluen i dwuchlorobenzen, a takze zwiazki nitrowe, takie jak np. nitrometan, nitroetan, 1- lub 2-nitropropen i nitrobenzen.Rodzaj obojetnego rozpuszczalnika organicznego sto¬ sowanego jako srodowisko reakcji prowadzonej sposobem Wedlug wynalazku i nastepnie jako srodowisko w proce¬ sie chlorowcowania nie ma decydujacego znaczenia, ale przy wyborze rozpuszczalnika nalezy brac pod uwage polarnosc rozpuszczalnika (a tym samym zdolnosc roz- puszczania produktu wyjsciowego), jego temperatue. krzepniecia i latwosc oddzielenia od ostatecznego produktu Zgodnie z wynalazkiem jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie weglowodory, zwlaszcza weglowodory aroma- 5 tyczne, jak równiez weglowodory chlorowcowane.Kompleksy fosforyn trójarylowy — chlorowiec wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa silnymi srodkami chlorowcujacymi. Tak znane, termodynamicznie trwale dwuhalogenki fosforynów trójalkilowych, tak tez i kine- 10 tyczne kompleksy wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku reaguja z alifatycznymi alkoholami, dajac odpowiednie halogenki alkilowe i rózne produkty uboczne, ale w odróz¬ nieniu od znanych dwuhalogenków zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie dzialaja chlorow- 15 cujaco juz w lagodnych warunkach na grupy enolowe, przy czym otrzymuje sie odpowiednie halogenki winy¬ lowe, jak tez w obecnosci zasady chlorowcuja grupy ami¬ dowe, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednie imi- !* nohalogenki. l 20 Chlorowcujace kompleksy wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku szczególnie korzystnie stosuje sie do wy- r twarzania znanych antybiotyków 3-chlorowcocefemowych o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, i R2CO oznacza grupe acylowa kwasu karboksylowego- 25 z odpowiednich zwiazków 3-hydroksycefemowych. Reak¬ cje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, zwykle w temperaturze ponizej okolo 30°C, korzyst¬ nie ponizej 0°C, stosujac nadmiar okolo 10% molowych zwiazku chlorowcujacego wytworzonego sposobem we- 30 dlug wynalazku i takiz nadmiar trzeciorzedowej zasady aminowej, zwlaszcza pirydyny.W celu zapobiezenia niepozadanym reakcjom ubocz¬ nym, grupe kwasowa kwasu karboksylowego w pozycji 4 wyjsciowego zwiazku 3-hydroksycefemowego zabezpie- 35 cza sie za pomoca jednej ze znanych grup, stosowanych do zabezpieczenia grupy karboksylowej.Przebieg chlorowcowania mozna sledzic za pomoca chromatografii cienkowarstwowej i wytworzone zwiazki 3-chlorowcocefemowe wyosobnia sie i oczyszcza zna- 40 nymi sposobami, np. metoda chromatografii, krystali¬ zacji i ponownej krystalizacji, odsaczania i rozcierania.Po usunieciu grupy zabezpieczajacej grupe karboksylowa w pozycji 4 oraz grupy ewentualnie zabezpieczajacej gru¬ pe acyloaminowa w pozycji 7, otrzymuje sie biologicznie 45 czynne zwiazki 3-chlorowcocefemowe. Mozna tez zwiazki 7-acyloamino-3-hydroksy-3-cefemo- we poddawac realcji z 2-równowaznikami zwiazku chlo¬ rowcujacego wytworzonego zgodnie z wynalazkiem, pro¬ wadzac te reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczal- 50 nika organicznego i w obecnosci trzeciorzedowej zasady aminowej, przy czym otrzymuje sie odpowiednie imino- halogenki 3-chlorowco-3-cefemowe o wzorze 4, w którym X, R i R2 maja wyzej podane znaczenie. Przez traktowanie tych zwiazków 3—10 krotnym nadmiarem alkoholu lub 55 diolu otrzymuje sie zwiazki 7-amino-3-chlorowco-3-ce- femowe o wzorze 5. Produkty te mozna acylowac i nastep¬ nie odestryfikowywac znanymi sposobami, otrzymujac znane zwiazki 3-chlorowco-3-cefemowe.Nalezy zaznaczyc, ze stosujac wytwarzane sposobem 60 wedlug wynalazku zwiazki chlorowcujace i prowadzac reakcje w obecnosci zasady, mozna tez wytwarzac imino- halogenki innych cefalosporyn lub penicylin. Wynalazek zilustrowano w nizej podanych przykladach.Przyklad h Kinetyczny kompleks fosforynu trój- 65 fenylu z bromem.120 667 9 Do roztworu 1,6 g bromu w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie roztwór 3,1 g fosforynu trójfenylowego w 5 ml chlorku metylenu i po ogrzaniu sie roztworu produktu do temperatury pokojowej bada sie widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 31P. Widmo to poczatkowo wykazuje jeden glówny skladnik majacy sygnal przy —3,7 ppm w sto¬ sunku do analogicznego sygnalu kwasu fosforowego.Z biegiem czasu intensywnosc tego sygnalu slabnie, na¬ tomiast wzrasta intensywnosc sygnalu przy 22,4 ppm. Na podstawie tych danych okres polowicznego rozkladu pro¬ duktu wytworzonego poczatkowo okresla sie na okolo 39 godzin.Przyklad II. Kinetyczny kompleks fosforynu trój¬ fenylowego z chlorem.Do roztworu 20,0 g fosforynu trójfenylowego w 100 ml chlorku metylenu,, utrzymujac roztwór w temperaturze —15° do —20°C, wprowadza sie chlor az do wystapienia slabego, lecz trwalego zabarwienia chlorem. Nastepnie ogrzewa sie roztwór do temperatury pokojowej i bada widmo NMR «P produktu. Badanie wykazuje, ze po¬ czatkowo roztwór zawiera tylko jeden skladnik dajacy sygnal rezonansowy przy —3,7 ppm w porównaniu z sygnalem dla kwasu fosforowego. Intensywnosc tego sygnalu maleje z biegiem czasu i nasila sie nowy sygnal przy 22,7 ppm. Z danych tych wynika, ze polowiczny okres rozkladu poczatkowego produktu wynosi okolo 8 godzin.W przykladach III—X zobrazowano stosowanie wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków chlorowcujacych.Przyklad III. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7- -fenyloacetamido-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4.Do roztworu 2,89 ml (11 milimoli) fosforynu trójfe¬ nylowego w 50 ml chlorku metylenu wprowadza sie w tem¬ peraturze —15 °C chlor az do wystapienia trwalego zól¬ tego zabarwienia, wskazujacego nadmiar chloru. Nastepnie odbarwia sie roztwór dodajac 2 krople fosforynu trójfe¬ nylowego i do otrzymanego roztworu kompleksu fosforynu z chlorem dodaje sie 4,54 g (10 milimoli) estru 4-nitro- benzylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksy-3-ce- femokarboksylowego-4, po czym w ciagu 40 minut wkrapla sie roztwór 0,89 ml (11 milimoli) pirydyny w 8 ml chlorku metylenu. W czasie wkraplania roztworu pirydyny mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze —15 °C do —10 °C i po zakonczeniu wkraplania utrzymuje sie nadal te tem¬ perature w ciagu 60 minut. Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i dodaje 1 ml stezonego kwasu solnego, w celu zhydrolizowania malej ilosci wytworzonego iminochlorku, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut, rozciencza mieszanine 100 ml etanolu 3A, mie¬ sza w ciagu 15 minut i odsacza wytworzony osad. Otrzy¬ muje sie 2,67 g (54,7% wydajnosci teoretycznej) estru podanego w tytule przykladu, majacego postac krysztalów o barwie bialej. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214 °G. Druga porcje produktu wytwa¬ rza sie stezajac przesacz pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml. Druga porcja stanowi 1,52 g (31,1% wydajnosci teoretycznej), a wiec lacznie wydaj¬ nosc wynosi 85,8% wydajnosci teoretycznej.NMR (sulfotlenek dwumetylu d-6) S: 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J =18Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 i 8 Hz) i 7,2—8,4 (arH).Analiza produktu. Wzór C22Hi8N306SCI.Obliczono: 54,16 % C, 3,72 % H, 8,61 % N, 7,27% Cl, 6,57% S. io Znaleziono: 53,91 % C, 3,92 % H, 8,44% N, 7,27 % Cl, 6,55% S.Przyklad IV. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4. 5 W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie HI wytwarza sie kompleks fosforynu trójfenylowego z chlo¬ rem stosujac 6,35 ml fosforynu trójfenylowego i chlor w 45 ml chlorku metylenu w temperaturze —15 °C. Do otrzymanego roztworu, w temperaturze —15°C do —10 °C io dodaje sie 5,24 g (10 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 w 5 ml chlorku metylenu, po czym w ciagu 30 minut wkrapla sie 1,01 ml (12,5 milimola) pirydyny w 8 ml chlorku metylenu i miesza w temperaturze —10°C 15 w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml stezonego kwasu solnego, miesza w ciagu 30 minut, przeplukuje mieszanine 3 porcjami po 100 ml Wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie zlOO ml 20 etanolu 2B, otrzymujac 4,19 g (83,2% wydajnosci teore¬ tycznej) estru podanego w tytule przykladu. Produkt top¬ nieje w temperaturze 142,5—146°C.NMR (CDCh) ó: 3,7 (ABq, 2, J=18Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=5Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J=5 i 9 Hz), 25 6,8—«,4 (ArH).Analiza produktu. Wzór C22H18N3O7SCI.Obliczono: 52,44% C, 3,60 % H, 8,34% N, 6,36% S, 7,04% Cl.Znaleziono: 52,67 % C, 3,73 % H, 8,21 % N, 6,15 % S, 30 6,95% Cl.Przyklad IV. Wytwarzanie estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chloro-3-cefemokarbo- ksylowego-4 przy uzyciu dwuchlorku fosforynu trój(o- tolilowego). 35 Do roztworu 3,91 g (10 milimoli) fosforynu trój(o- -tolilowego) w 45 ml chlorku metylenu wprowadza sie w temperaturze —10 °C gazowy chlor az do wystapienia trwalego zóltego zabarwienia. Roztwór odbarwia sie do¬ dajac okolo 0,5 milimola fosforynu, po czym do otrzyma- 40 nego roztworu dodaje sie w temperaturze —10°C 5,4 g (10 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4,popluku- jac 5 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie 1,01 ml (12,5 milimola) pirydyny, miesza w temperaturze —10°C 45 w ciagu 1,5 godziny, dodaje 1 ml stezonego kwasu solnego, miesza dodatkowo w ciagu 30 minut, po czym plucze sie mieszanine kolejno 2 porcjami po 25 ml wody i 25 ml roz¬ cienczonego roztworu chloiku sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cis- 50 nieniem. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z 50 ml eta¬ nolu 2B, otrzymujac 3,35 g (66,5 % wydajnosci teoretycz¬ nej) estru podanego w tytule przykladu. Widmo NMR produktu jest identyczne z widmem produktu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie IV. 55 Przyklad VI. Wytwarzanie estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 przy uzyciu kompleksu fosforynu trójfeny¬ lowego z bromem.Do roztworu 2,30 ml (4,5 milimola) bromu w 90 ml 50 chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —70°C 12,22 ml (46,6 milimola) fosforynu trójfenylowego, po¬ wodujac odbarwienie roztworu bromu. Nastepnie do¬ daje sie 10,6 g (20 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksy- 65 lowego-4 w 10 ml chlorku metylenu, ogrzewa mieszanine120 667 11 do temperatury —35°C do —30°C i w ciagu 35 minut wkrapla sie roztwór 3,64 ml (45 milimoli) pirydyny w 16 ml chlorku metylenu. Po uplywie 4 godzin do mieszaniny dodaje sie 50 ml lodowatej wody i miesza w ciagu 0,5 go¬ dziny* Wytwarzaja sie 3 warstwy. Srodkowa warstwe sta¬ nowiaca roztwór w chlorku metylenu przemywa sie 50 ml wody i solanki suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ nik az do uzyskania 29,7 g pozostalosci. Do tej pozosta¬ losci dodaje sie 150 ml metanolu, przy czym krystalizuje produkt, to jest ester podany w tytule przykladu. Otrzy¬ muje sie 3,78 g produktu o temperaturze topnienia 138— 139°C. s NMR ( ulfotlenek dwumetylu d-6) 8: 4,0 (ABq, C2-H), 4,65 (s, 2, boczny lancuch CH2), 5,28 (d, 1, J= =5Hz), 5,47 (s, 2, CH2 estrowe), 5,8 (q, 1, J=5Hz i 3Hz) i 6,9—8,4 (ArH).Przyklad VII. Chlorowodorek estru 4-nitroben- zylowego kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemokarboksylowe- go-4.A. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4.Roztwór kompleksu fosforynu trójfenylowego z chlo¬ rem wytwarza sie wprowadzajac w temperaturze —15 °C gazowy chlor do roztworu 2,89 ml (11 milimoli) fosfo¬ rynu trójfenylowego w 50 ml metylenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 5,02 g (10 milimoli) estru 4-nitroben¬ zylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemo- karboksyiowego-4 i 0,85 ml (11,5 milimola) pirydyny, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —15°C do —10 °C i nastepnie dodaje 6,0 ml (64,8 mili¬ mola) izobutanolu. Po usunieciu kapieli chlodzacej po¬ zostawia sie mieszanine w temperaturze pokojowej na okres 2 godzin, przy czym juz po uplywie okolo 15 minut zaczyna krystalizowac osad. Osad ten odsacza sie, prze¬ mywa chlorkiem metylenu i suszy, otrzymujac 3,55 g (92% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku estru po¬ danego w tytule przykladu. Produkt ten ma postac krysz¬ talów o barwie bialej i topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 189°C B. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-heptanciloami- do-3-mctylo-3-cefemokarboksylowego-4.Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w us¬ tepie (A), lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 4,61 g (10 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-hepta- nonoamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4. Otrzymu¬ je sie 6,32 g (93,8% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku estru podanego w tytule przykladu w postaci krysz¬ talów o barwie bialej. Produkt topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 188,5°C.C. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido -3-metylo-3-cefernokarboksylowego-4 w czterowo- dorofuranie.Roztwór kompleksu fosforynu trójfenylowego z chlo¬ rem wytwarza sie wprowadzajac w temperaturze —10 °C gazowy chlor do roztworu 11 milimoli fosforynu trój¬ fenylowego w czterowodorofuranie. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 4,84 g (10 milimoli) estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksya(»tarnidb-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4, a nastepnie 0,95 ml (11 milimoli) pirydyny i miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 1 godziny, po czym pozostawia sie do ogrzania do temperatury po¬ kojowej i miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 6,0 ml (65, milimoli) izobutanoli i po uplywie 2 godzin .odsacza osad, przemywa go czterowodorofuranem i suszy. 12 Otrzymuje sie 3,03 g (78,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku podanego w tytule przykladu, topniejace¬ go z objawami rozkladu w temperaturze 151—153 °C.D. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetami- 5 do-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 w acetonitrylu.Roztwór kompleksu fosforynu trójfenylowego z chlo¬ rem wytwarza sie wprowadzajac w temperaturze —10 °C gazowy chlor do roztworu 11 milimoli fosforynu trój¬ fenylowego w 45 ml acetonitrylu. Do otrzymanego roz- 10 tworu dodaje sie w tej samej temperaturze 4,84 g (10 mi¬ limoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 i nastepnie 0,95 ml (11 milimoli) pirydyny i miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 2 godzin, po czym usuwa sie kapiel chlo- 15 dzaca, miesza w ciagu 2 godzin i dodaje 6,0 ml (65 mili¬ moli) izobutanolu. Po zaszczepieniu roztworu nastepuje krystalizacja. Miesza sie w ciagu 1 godziny, odsacza osad, przemywa go acetonitrylem i suszy, otrzymujac 2,55 g (66,1% wydajnosci teoretycznej) produktu podanego 20 w tytule przykladu. Produkt ten topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 184°C.E. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 w octanie etylu.Postepuje sie w sposób opisany w ustepie (D) ale przy 25 wytwarzaniu kompleksu i w procesie rozszczepiania jako rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu. Otrzymuje sie 2,48 g (64,2% wydajnosci teoretycznej) produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 177—179 °C.F. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- 30 mido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 przy uzyciukom¬ pleksu fosforynu trój (o-tolilowego) z chlorem.Roztwór kompleksu fosforynu trój (o-tolilowego) z chlorem wytwarza sie w ten sposób, ze 3,91 g (11 milimoli) fosforynu trój (o-tolilowego) dodaje sie do 45 ml chlor- 35 ku metylenu w atmosferze azotu i chlodzi do tempera¬ tury —10°C po czym do roztworu wprowadza sie ga¬ zowy chlor az do wystapienia trwalego zabarwienia zól¬ tego. Roztwór odbarwia sie przez dodanie okolo 0,5 mi¬ limola fosforynu trój(o-tolilowego), po czym dodaje sie 40 4,84 g (10 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-metylc--3-cefenK^carboksylowego-4 i 1,01 ml (12,5 milimola) pirydyny. Po usunieciu kapieli chlodzacej miesza sie w ciagu 90 minut, po czym doda¬ je sie 5,1 ml (55 milimoli) izobutanolu i do mieszaniny 45 wprowadza gazowy chlorowodór, przy czym juz po uply¬ wie 5 minut krystalizuje produkt. Miesza sie w ciagu 90 minut, odsacza osad, przemywa go 25 ml chlorku me¬ tylenu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,46 g (89,6% wydajnosci teoretycznej) produktu poda- 50 nego w tytule przykladu. Produkt ten topnieje z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 184°C.G. Z estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 przy uzyciu kompleksu fosforynu trój (p-metoksyfenylowego) z chlo- 55 rem.Kompleks fosforynu trój (p-metoksyfenylowego) z chlo¬ rem wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 4,6 g (11,5 milimola) fosforynu trój (p-metoksyfenylowego) w okolo 5 ml chlorku metylenowego wkrapla sie w temperaturze eo —10°C do —20°C do 45 ml chlorku metylenu i równo¬ czesnie wprowadza sie chlor, przy czym chlor wprowa¬ dza sie tak* aby rOZtffiÓr n}* nahrgl trwateg^ 7abarwienifl.Po zakonczeniu wkraplania fosforynu wprowadza sie da¬ lej chlor az do uzyskania slabego zabarwienia zóltego, $5 które znika szybko po dodaniu malej ilosci fosforynu. Do120 667 13 otrzymanego roztworu dodaje sie 4,84 g (10 milimoli) cstru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylo-3-cefemokarboksylowcgo-4, poplukujac ester 5 ml chlorku metylenu. Nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie roztwór 1,01 ml (12,5 milimola) pirydyny w 4 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie dalej w temperaturze —10°C w ciagu 15 minut i dodaje 5,1 ml (55 milimoli) izobuta- nolu. Nastepnie do mieszaniny wprowadza sie gazowy chlorowodór i po uplywie krótkiego czasu usuwa kapiel chlodzaca. Po uplywie 2 godzin odsacza sie osad, otrzy¬ mujac 0,89 g (23% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje w temperaturze 173—174°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w benzenie.A. Do 45 ml benzenu w temperaturze!^—15°C do¬ daje sie 3,16 ml (12 milimoli) fosforynu trójTenylowego i równoczesnie wprowadza sie gazowy chlor tak, aby stale utrzymywalo sie slabe zólte zabarwienie mieszaniny az do dodania ostatniej kropli fosforynu, powodujacej od¬ barwienie mieszaniny. Do, otrzymanego, roztworu do¬ daje sie 4,64 g (10 milimoli) estru 2,2,2-trójchloroetylo- wego kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 i miesza w temperaturze 10—15°C w ciagu 5 minut, po czym w ciagu 15 minut dodaje sie roztwór 1,1 ml (12,5 milimola) pirydyny w 8 ml benzenu. Nastep¬ nie miesza sie w ciagu 45 minut, dodaje 5,1 ml (55 mili¬ moli) izobutanolu i w ciagu 90 sekund wprowadza gazowy chlorowodór, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i odsacza osad. Otrzymuje sie 3,5 g (91,6% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 179 °C.NMR (sulfotlenek dwumetylu d-6) S: 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2, J=16Hz), 5,00 (s, 2), 5,12 (q, 2, J=4Hz P—laktam H).B. W sposób analogiczny do opisanego w poprzedza¬ jacym ustepie (A), ale prowadzac reakcje nie w tempe¬ raturze 10—15°C, lecz w temperaturze 20—25 °C wy¬ twarza sie chlorowodorek podany w tytule przykladu, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 179°C.Otrzymuje sie 3,26 g produktu, co stanowi 85,4% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad IX. Chlorowodorek estru 4-nitrobenzy¬ lowego kwasu -7amino-3-metylo-3-cefemokarboksylowego- -4 przy uzyciu kompleksu fosforynu trój(p-chlorofenylo- wego) z chlorem.Do 5,17 g (12,5 milimola) fosforynu trój (p-chlorofe- nylowego) i 0,27 ml (3,28 milimola) pirydyny w 25 ml chlorku metylenu wprowadza sie w temperaturze —70 °C gazowy chlor. W celu usuniecia nadmiaru chloru dodaje sie 0,40 ml amylenu i do otrzymanego roztworu kinetycz¬ nego kompleksu wkrapla sie w ciagu 11 minut 2,42 g (5 milimoli) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 i 0,79 ml (9,22 milimola) pirydyny w 4 ml chlorku metylenu. Po uplywie 3 godzin usuwa sie kapiel chlodzaca, dodaje 6,94 ml izobutanolu, ogrzewa mieszanine do temperatury —10°C i w ciagu 1 minuty wprowadza gazowy chloro¬ wodór. Po uplywie 15 minut odsacza sie osad, otrzymu¬ jac 1,86 g (96% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku podanego w tytule przykladu. Produkt ten w postaci ciala stalego o barwie bialej topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 184—185 °C.Przyklad X. Chlorowodorek estru 4-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemokarbkoksylowe- go-4 przy uzyciu kompleksu fosforynu trój (p-chlorofeny- lowego) z chlorem. 5 Do 10,34 g fosforynu trój (p-chlorofenylowego) i 0,53 ml (6,5 milimola) pirydyny w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —70°C chlor w 15 ml chlorku metylenu. W celu usuniecia nadmiaru chloru dodaje sie 0,52 ml amylenu i do otrzymanego rotworu kinetycznego 10 kompleksu fosforynu trój (p-chlorofenylowego) z chlorem dodaje sie 5,28 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu. Nastepnie w ciagu 33 minut wkrapla sie 1,57 ml (19,5 milimola) pirydyny w 9 ml chlor- 15 ku metylenu i po uplywie 2 godzin ogrzewa sie miesza¬ nine do temperatury 2°C, po czym do mieszaniny doda¬ je sie 6,94 ml izobutanolu i w ciagu 2 minut wprowadza gazowy chlorowodór. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci o konsystencji 20 syropu dodaje sie 50 ml octanu etylu i zywicowaty pro¬ dukt rozciera z okolo 100 ml metanolu. Odsacza sie staly fosforan trój (p-chlorofenylowy), przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i do pozostalosci dodaje 15 ml mieszaniny toluenu z octanem etylu 1:1, 25 rozpuszczajac zywice. Po odstaniu w ciagu 5 minut od¬ sacza sie krystaliczny osad nie rozpuszczony, otrzymujac 0,97 g chlorowodorku podanego w tytule przykladu. Pro¬ dukt ó konsystencji ciala stalego i barwie bialej topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 184—186°C. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków fosforu o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla 35 lub rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a X ozna¬ cza atom chloru albo bromu, znamienny tym, ze równo¬ wazne ilosci fosforynu trójarylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie oraz chloru albo bromu poddaje sie kinetycznie kontrolowanej reakcji w 40 zasadniczo bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, w temperaturze 30°C lub nizszej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ czas reakcji zwiazku o wzorze 2 z chlorem w mieszani- ._ nie reakcyjnej utrzymuje sie nadmiar chloru. 45 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ czas reakcji zwiazku o wzorze .2 z bromem w mieszani¬ nie reakcyjnej utrzymuje sie nadmiar bromu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 60 fosforyn trójarylowy stosuje sie fosforyn trójfenylowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fosforyn trójarylowy stosuje sie fosforyn trój(o-tolilowy). 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fosforyn trójarylowy stosuje sie fosforyn trój (p-metoksy- 18 fenylowy). 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fosforyn trójarylowy stosuje sie fosforyn trój (p-chloro¬ fenylowy). 60 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aromatyczny lub weglowodór chlorowcowany. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze od okolo —70°C do 65 okolo 0°C.120 667 ^-o]p-x2 róo J3 Wzór i Wzcr 2 R2C0NH 741 X COOH Wzor 3 X. tó C=N a NY^x COOR Wzór 4 HX-H2NV ^s V^X COOR \r Wiór 5 z^oi p+cu— o P- Cl 2 A ''^o PCI.Produkt Kinetyczny J3 Produkt termodynamiczny Schemat LDD Z-d 2, z. 545/1500/83, n. 80+20 egz* Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL