DK147886B - Halogeneringsmiddel og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i 147886

En intensiv forskningsindsats inden for området cepha-losporin-antibiotika har frembragt et antal klinisk signifikante cephalosporin-forbindelser. Et af de seneste fremskridt på dette område er opdagelsen af 5 cephem-forbindelser, som er direkte substitueret med halogen i C-3-stillingen. Et antal 3-halogen-3-cephem-forbindelser er beskrevet i USA-patentskrifter-ne nr. 3 925 372, 4 064 343 og 3 962 227. Disse kraftigt virkende antibiotiske forbindelser fremstil-10 les ved halogenering af de tilsvarende 3-hydroxy-3-cephem-forbindelser. Halogeneringen af sådanne forbindelser til opnåelse af 3-chlor- og 3-brom-3-cephem-forbindelser har indtil nu typisk været gennemført ved at omsætte 3-hydroxy-3-cephem-forbindelserne med brome-15 rings- eller chloreringsmidler, herunder phosgen, oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid og phos-phorhalogenider, såsom phosphortrichlorid og phos-phortribromid, almindeligvis i nærværelse af dimethyl-formamid.

20 Den foreliggende opfindelsen angår en hidtil ukendt klasse af halogeneringsmidler, som blandt andet er nyttige ved fremstilling af 3-halogen-3-cephem-forbindelser, og opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne halogeneringsmidler.

25 Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse en klasse af stærkt reaktive halogeneringsmidler indeholdende triarylphosphit-halogen-komplekser med den almene formel : s P‘X2 _ 2 147886 hvori X betegner Cl eller Br, fortrinsvis Cl, og Z er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller al-koxy med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis hydrogen, idet nalogeneringsmidlerne ifølge opfindelsen er ejendommelige 5 ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Der er i litteraturen beskrevet et antal halogenerings-roidler, som er fremstillet ud fra halogener og phosphor eller phosphorholdige forbindelser. Kendte chlorerings-og bromeringsmidler af denne type omfatter phosphor-10 trichlorid, phosphortribromid, phosphorylchlorid, phos-phorylbromid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabro-mid, triphenylphosphit-dichlorid, triphenylphosphit-dibromid, triphenylphosphin-dichlorid, triphenylphos-phin-dibromid og catechylphosphortribromid.

15 Af de ovenfor nævnte kendte forbindelser er triaryl-phosphit-dihalogeniderne nærmest beslægtede med de omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser, idet de har en empirisk formel, som er identisk med den empiriske formel for komplekserne. Se for eksempel D.G.

20 Coe, S.R. Landauer og H.N. Rydon, J, Chem. Soc. 2021 (1954) og H.N. Rydon og B.L. Tonge, J. Chem. Soc., 3043 (1956). Selv om både de omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser og de hidtil kendte triarylphosphit-dihalogenider har identiske empiriske formler og gene-25 relt opnås ved omsætning af et triarylphosphit med chlor eller brom, har fysiske og kemiske data klart vist, at der eksisterer to forskellige molekylformer: en kinetisk kontrolleret form, som er karakteristisk for de omhandlede forbindelser, og en termodynamisk stabil form, som 30 kendes fra litteraturen. Triarylphosphit-halogen- komplekserne, der indgår i halogeneringsmidlerne ifølge opfindelsen, har vist sig at frembyde markante forskelle, såvel med hensyn til fysiske karakteristika som med hensyn til kemisk reaktivititet sammenlignet med de kendte 35 triarylphosphit-dihalogenider. Mest bemærkelsesværdigt 3 147886 er det, at de omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser har vist sig at være langt mere virksomme som halogeneringsmidler end de tilsvarende kendte triarylphosphit-dihalogenider.

5 De omhandlede forbindelser adskiller sig fra de kendte triarylphosphit-dihalogenider ved at være ikke—isolerede kinetisk kontrollerede ustabile produkter af omsætningen imellem et triarylphosphit og chlor eller brom.

I modsætning hertil er de kendte forbindelser termo-10 dynamisk stabile produkter af de samme reaktanter. Med andre ord kan de omhandlede halogeneringsmidler beskrives som hidtil ubemærkede mellemprodukter ved fremstillingen af de kendte triarylphosphit-dihalogenider ud fra triaryl-phosphiter og chlor eller brom.

15 Halogeneringsmidlerne ifølge opfindelsen kan med fordel anvendes til fremstilling af kendte antibiotiske 3-ha-- ------ logen-3-cephem-forbindelser.

Mere specifikt er de omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser ejendommelige ved, at de er de ikke-isolerede 20 kinetisk kontrollerede ustabile produkter af omsætningen imellem ækvivalente mængder af et triarylphosphit med formlen

“ Z

og chlor eller brom i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel. I formlen II betegner z hydro-25 gen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer.

4 147886

Betegnelsen "halogen" i definitionen af Z omfatter chlor, brom og iod. Betegnelsen "alkyl med 1-4 car-bonatomer" omfatter methyl, ethyl, isopropyl, n-pro-pyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl og isobutyl.

5 Repræsentative alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer er methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy og n-butoxy.

Den viste prik i formel I benyttes til at angive, at ækvivalente mængder halogen og phosphit er forenet kemisk på en måde, som kan skelnes fra den kemiske bin-10 ding i de kendte forbindelser. Disse tegnes typisk uden brug af en prik som den i formel I viste [ f.eks.

(PhOjgPC^]. Den nøjagtige molekylform af de kinetisk kontrollerede triarylphosphit-halogenkomplekser, der indgår i halogeneringsmidlet ifølge opfindelsen, er 15 endnu ikke definitivt fastslået. Imidlertid viser fysisk-kemiske data, at phosphor-centret i det kinetiske produkt til en vis grad har kationisk karakter.

I denne beskrivelse benyttes betegnelserne "triaryl-phosphit-halogeneringskompleks", "kinetisk kontrolle-20 ret halogeneringsmiddel" og "kinetisk kontrolleret produkt" synonymt.

Betegnelsen "kinetisk kontrolleret produkt" er en kendt betegnelse, som, når den benyttes i forbindelse med reaktioner, som giver to eller flere produkter, 25 hentyder til det produkt, som dannes hurtigst, uanset den termodynamiske stabilitet af dette produkt. Hvis en sådan reaktion bringes til ophør i god tid, før produkterne opnår termodynamisk ligevægt, siges reaktionen at være kinetisk kontrolleret, idet der vil være mest 30 af det hurtigst dannede produkt til stede. I afhængighed af hastigheden for dannelsen af det kinetisk kontrollerede produkt og opnåelsen af den termodynamiske ligevægt kan det kinetisk kontrollerede produkt af en kemisk reaktion i visse tilfælde fremstilles og 5 147886 anvendes, inden der sker nogen væsentlig isomerisering af produktet til det termodynamiske stabile produkt.

Det har vist sig, at dette er tilfældet, når man omsætter udvalgte triarylphosphiter med chlor eller brom 5 i inerte organiske opløsningsmidler. Således har visse triarylphosphiter vist sig at reagere med chlor eller brom til opnåelse af kinetisk kontrollerede produkter, som, selv om de er termodynamisk ustabile, med fordel kan dannes og anvendes i på hinanden følgende reaktio-10 ner. For at opnå en maksimal dannelse og en maksimal stabilitet af de kinetisk kontrollerede produkter vælger man reaktionsbetingelserne på en sådan måde, at man begrænser potentialet af den termodynamiske ligevægt for det første reaktionsprodukt mest muligt. De 15 mest simple betingelser for kinetisk kontrol opnås ved at sænke såvel reaktionstemperaturen som temperaturen af det kinetisk kontrollerede produkt efter dannelsen af dette, samt ved at begrænse den tid, hvori en termodynamisk ligevægt kan indstille sig, hvilket kan gøres 20 ved at anvende det kinetisk kontrollerede produkt i en efterfølgende reaktion umiddelbart efter, at det er blevet fremstillet.

Hvis man lader et triarylphosphit-halogen-kompleks, opnået ved den kinetisk kontrollerede omsætning af et 25 triarylphosphit med chlor eller brom i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel, henstå i opløsning, vil forbindelsen omdannes til den tilsvarende termodynamisk stabile form, som er kendt fra litteraturen. Denne omdannelse vil ske med en 30 hastighed, som blandt andet afhænger af det anvendte triarylphosphit, det anvendte halogen, opløsningsmidlet og opløsningens temperatur. Reaktionen imellem et udvalgt triarylphosphit og for eksempel chlor i et inert organisk opløsningsmiddel kan således, under nærmere 35 fastlagte reaktionsbetingelser, skematisk fremstilles således: 6 147886

Reaktionsforløb I

^5)-° ^)^3P-CW Z^§>-0 3 PC12 kinetisk kontrol- termodynamisk sta- leret produkt bil't produkt ·

Eksperimentelle data har også vist, at tilstedeværelsen af en hydrogenhalogenidsyre (HX) eller et overskud af triarylphosphit forøger hastigheden af omdannelsen fra det kinetisk kontrollerede til det termodynamisk sta-5 bile produkt.

31

Ved anvendelsen af P NMR-spektroskopi har man bestemt halveringstiden af det kinetisk kontrollerede produkt, som fås ved reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor i methylenchlorid ved stuetemperatur, til om-10 kring 8 timer. En halveringstid på omkring 39 timer observeredes for triphenylphosphit-brom-komplekset under samme betingelser. Som nævnt ovenfor kan halveringstiden (omdannelseshastigheden) for et givet kompleks påvirkes af opløsningsmidlet og af tilstedeværel-15 sen af en hydrogenhalogenidsyre (HX) eller et overskud af triarylphosphit. Således vil man for eksempel observere en kortere halveringstid, når opløsningsmidlet, der benyttes ved fremstillingen af komplekset, ikke er tørret tilstrækkeligt grundigt. Den hydrogenhalogenidsyre, 20 som dannes ved reaktion imellem komplekset og den tilstedeværende fugtighed i opløsningsmidlet, vil forøge hastigheden af omdannelsen til den stabile form. I den efterfølgende tabel I er opsummeret et antal egenskaber af de kinetisk kontrollerede produkter og de til-25 svarende termodynamisk stabile produkter af reaktionen i-mellem triphenylphosphit og chlor.

7 U7886

TABEL I

(Se reaktionsforløb I ovenfor)

Kinetisk kontrolleret produkt Tfermodynanrisk stabilt, produkt 1. 1P KMR (CH2C12) - 3,7 pptiS 1. 2½ NMR (CH2C12) + 22,7 ppn& 2. *"1/2 = 9 timer ved stue- 2. Stabilt ved stuetemperatur temperatur i methylenchlorid 3. IR (CH2CI2) 1120-1190 (vs) 3. IR (CH2CI2) 1130-1210 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 990 (vs), 640 (m), 625 (πύ* 980 (vs), 625 (vw), 590 (w), 580 (w), 510 (s), 465 (w)™ 590 (m), 505 (s), 460 (s)*® 4. Hydrolyserer under dannelse 4. Hydrolyserer vinder dannelse af HC1 og (PhO),PO af bl.a. HC1, PhOH (phenol) og (PhO)2PCl 5. Reagerer med n-BuOH og giver 5. Reagerer med n-BuOH og giver HC1, n-BuCl og (Pho),PO HC1, PhOH (phenol), n-BuCl og 3 (PhO) - (BuOk P0C1 , hvori a, b, o i 0f 1, 2 eller 3 og a + b + c = 3 * I forhold til 3P af Η,ΡΟ^; (+) angiver forskydning opefter, (-) angiver forskydning nedefter.

jfik vs = meget kraftig, s = kraftig, m = medium, w = svag.

31 P NMR-signalet for det termodynamisk stabile produkt var identisk med signalet for triphenylphosphit-dichlorid fremstillet i overensstemmelse med de fra den ovenfor nævnte litteratur kendte fremgangsmåder.

2 5 I den efterfølgende tabel II er anført AP NMR-data for et 3 antal triarylphosphit-halogen-komplekser, der indgår i halo-generingsmidlet ifølge opfindelsen, og for de tilsvarende termodynamisk stabile produkter.

TABEL II

147886 δ

^P-NMR ^P-NMR

kinetisk kon- Halve- termodynamisk

Forbindelse trolleret ringstid stabilt _(Pøn)__(EES)_ 5 Triphenylphosphit- _3 7 v8 tiiær 22,7 chlorkarpleks '

Tri- (4-methoxyphenyl) - _2 2 >40 • phosphit-chlorkarapleks ' 7

Tri(4-chlorphenyl)- _6 g < i 23,5 10 phosphit-chlorkcrnpleks

Triphenylphosphit- _3 7 39 tiner 22,4 brarikanpleks *1 forhold til ^ af H3P04. i CH2C12

Halogeneringsmidlet ifølge opfindelsen fremstilles ved en 15 fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man under kinetisk kontrol omsætter ækvivalente mængder af et triaryl-phosphit med den ovenfor viste formel II med chlor eller brom i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem ca. -70 og ca. 0 °C.

20 Under reaktionen imellem triarylphosphit og chlor eller brom sørger man for at opretholde et overskud af det valgte halogen.

Med henblik på at forøge dannelsen af det kinetisk kontrollerede produkt bringes reaktanterne sammen i det valgte 25 organiske opløsningsmiddel ved en temperatur på under ca.

0 °C. Selv om de omhandlede forbindelser også dannes ved højere temperaturer, vil sådanne omstændigheder i højere grad favorisere dannelsen af de i forvejen kendte termodynamisk stabile produkter, og derfor fremstilles halogene-30 ringsmidlerne ifølge opfindelsen ved temperaturer på omkring 0 °C eller derunder. De nedre grænser for reaktionstemperaturerne bestemmes naturligvis af det anvendte opløs- · ningsmiddels frysepunkt. De anvendte reaktionstemperaturer ligger i praksis i området fra ca. -70 °C til ca. 0 °C.

9 147886

Por at begrænse muligheden for en ligevægtsforskydning i retning af det mindre reaktive termodynamiske stabile produkt fremstilles halogeneringsmidlet ifølge opfindelsen fortrinsvis umiddelbart før den påtænkte anvendelse. Typisk 5 fremstilles halogeneringsmidlet i det opløsningsmiddel, som er udvalgt til brug i den efterfølgende halogeneringsproces.

I dette tilfælde sætter man simpelt hen forbindelsen, der skal halogeneres, til blandingen, efter at triarylphos- phit-halogenkomplekset er fremstillet.

10 Det har vist sig, at det rene triarylphosphit til en vis grad reagerer med triarylphosphit-halogen-komplek-set, hvilket betyder en væsentlig forøgelse af hastigheden for omdannelsen til det tilsvarende termodynamisk stabile produkt. Det er derfor påkrævet, at der opret-15 holdes et overskud af halogen i reaktionsblandingen under fremstillingen af de omhandlede halogeneringsmidler.

Dette kan i praksis ske ved, at man sætter triarylphosphit til en opløsning af en ækvivalent mængde halogen, ligesom man kan foretage en samtidig tilsætning 20 af halogen og triarylphosphit til en passende mængde af et inert organisk opløsningsmiddel ved den ønskede temperatur. Den samtidige tilsætning af reaktanter udføres med en sådan hastighed, at halogenets farve forbliver synlig i reaktionsblandingen, indtil den sidste 25 dråbe triarylphosphit fjerner farven. Alternativt kan det overskydende halogen fjernes efter reaktionens afslutning ved brug af kendte halogenbindende midler, såsom acetylener eller definer, herunder alkener, alkadiener, cycloalkener eller bicycloalkener. Et foretrukkent ha-30 logenbindende middel er en alken med 2-6 carbonatomer, f.eks. ethylen, propylen butylen eller amylen.

Forsøg på at isolere de omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser ved simpel bortdampning af opløsningsmidlet i vakuum fører til et farveløst fast stof, som ef-, 31 jS ter genopløsning i C^Clj og P NMR-spektroskopi viser 10 147886 sig at vare en blanding af det kinetisk kontrollerede og det termodynamisk stabile produkt og det tilsvarende triarylphosphat. Produktet hydrolyserer spontant til triarylphosphat, når det udsættes for luftpåvirkning 5 i laboratoriet.

De kinetisk kontrollerede produkter, der indgår i halo-generingsmidlet ifølge opfindelsen, kan stabiliseres i opløsning ved tilsætning af omkring 10-100 molprocent af en base i form af en tertiær amin med en pK^-værdi 10 på mellem cirka 6 og cirka 10. Hvis der for eksempel sættes 50 molprocent pyridin til en opløsning af det kinetisk kontrollerede produkt fra reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor i methylenchlorid, er det kun muligt at påvise spormængder af det termodynamisk sta-bile ligevægtsprodukt ved NMR-spektroskopi, selv efter lange perioder ved stuetemperatur. Den tertiære amin kan sættes v-.til en opløsning af det frisk fremstillede halogeneringsmiddel, eller den kan benyttes i reaktionsblandingen af triarylphosphit og halogen til dannelse 20 af en stabiliseret opløsning af det kinetisk kontrollerede produkt. Naturligvis er det muligt, når man anvender sådanne metoder til stabilisering af de kinetisk kontrollerede produkter, at anvende højere temperaturer til såvel fremstilling som opbevaring af produkterne.

25 Egnede triarylphosphiter til fremstilling af de omhandlede halogeneringsmidler omfatter triphenylphosphit, tri(p-methoxyphenyl)phosphit, tri(o-chlorphenyl)phosphit, tri(p-chlorphenyl)phosphit, tri(p-tolyl)phosphit, tri-(o-tolyl)phosphit, tri(m-bromphenyl)phosphit, tri(p-30 iodphenyl)phosphit, tri(p-n-propylphenyl)phosphit, tri- (p-t-butylphenyl)phosphit, tri(m-tolyl)phosphit og tri(p-isopropoxyphenyl)phosphit. Den foretrukne forbindelse er triphenylphosphit, først og fremmest på grund af, at denne forbindelse er kommercielt tilgængelig.

11 147886

Som reaktionsmedium ved fremstillingen af halogenerings-midlerne ifølge opfindelsen kan benyttes en lang række inerte organiske opløsningsmidler. Ved "inert organisk opløsningsmiddel" forstås et organisk opløsningsmiddel, 5 som under de givne reaktionsbetingelser ved fremstillingen og den videre anvendelse af de omhandlede forbindelser ikke indgår i nogen væsentlig reaktion, hverken med reaktanterne eller produkterne. Da de omhandlede halogene-ringsmidler er i stand til at indgå reaktioner med proti-10 ske forbindelser, er det nødvendigt at udelukke sådanne forbindelser, herunder vand, alkoholer, aminer, thioler og organiske syrer, fra reaktionsmediet.

Det foretrækkes at anvende et i det væsentlige vandfrit, aprot organisk opløsningsmiddel. Med betegnelsen ”i 15 det væsentlige vandfrit" menes, at spormængder af vand, som ofte findes i kommercielt tilgængelige opløsningsmidler, kan tolereres, selv om man generelt foretrækker helt vandfri organiske opløsningsmidler. Selv om de kinetisk kontrollerede produkter vil reagere med enhver vandmængde, som er til 20 stede i opløsningsmediet, kan man uden vanskelighed tilsætte yderligere mængder reaktanter til kompensation for dette tab. Fortrinsvis anvendes konventionel laboratorieteknik til tørring af de anvendte opløsningsmidler og til udelukkelse af fugtighed fra reaktionsblandingerne.

25 Egnede opløsningsmidler omfatter carbonhydrider, såvel alifatiske som aromatiske, herunder pentan, hexan, heptan, octan, cyclohexan, cyclopentan, benzen, toluen, o-, m-eller p-xylen samt mesitylen; cycliske og acycliske ethere, såsom diethylether, butylethylether, tetrahydro-30 furan, dioxan og 1,2-dimethoxyethan; carboxylsyreeste- re, såsom ethylacetat, methylformiat, methylacetat, amyl-acetat, n-butylacetat, sek.-butylacetat, methylpropionat og methylbutyrat; nitriler, såsom acetonitril, propio-nitril og butyronitril; halogenerede carbonhydrider, 35 såvel aromatiske som alifatiske, såsom chloroform, me- 12 147886 thylenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (ethylendichlorid), 1,1,2-trichlorethan, l,l-dibrom-2-chlorethan, 2-chlorpropan, 1-chlorbutan, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, m- eller p-chlortoluen, o-, m- eller 5 p-bromtoluen og dichlorbenzen, samt nitroforbindelser, såsom nitromethan, nitroethan, 1- eller 2-nitropropan og nitrobenzen.

Valget af inert organisk opløsningsmiddel til brug som medium ved fremstillingen af triarylphosphit-halogen-komplek-10 serne eller som medium ved halogeneringsprocesserne er ikke kritisk. Imidlertid kan opløsningsmidlets egenskaber, såsom polaritet (og dermed opløselighed af aen forbindelse, der skal halogeneres),frysepunkt og muligheden for bekvem isolation af slutprodukterne tages i betragtning, når det 15 mest egnede opløsningsmiddel skal udvælges.

Foretrukne opløsningsmidler ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser er carbonhydrider, specielt aromatiske og halogenerede carbonhydrider.

De omhandlede triarylphosphit-halogen-komplekser er kraf-20 tigt virkende halogeneringsmidler. Ligesom de kendte, termodynamisk stabile triarylphosphit-dihalogenider reagerer de kinetisk kontrollerede komplekser med alifatiske alkoholer under dannelse af de tilsvarende alkylhaloge-nider (samt forskellige biprodukter). I modsætning til 25 de hidtil kendte triarylphosphit-dichlorider er halogene-ringsmidlerne ifølge opfindelsen imidlertid i stand til at bevirke en effektiv halogenering under milde betingelser af såvel enolgrupper (under dannelse af de tilsvarende vinylhalogenider) som, i nærværelse af en base, 30 amidofunktioner (under dannelse af de tilsvarende imino-halogenider).

Især kan de omhandlede halogeneringsmidler anvendes til 13 147886 fremstilling af kendte 3-halogen-cephem-antibiotika med formlen R2CONH _|/Ssv

oj-N i χ V

COOH

9 hvori X betegner chlor eller brom, og R CO er en acylgruppe afledt af en carboxylsyre, ud fra de til-5 svarende 3-hydroxy-cephem-forbindelser. Reaktionen gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis ved en temperatur på under cirka 30°C, fortrinsvis 0°C eller derunder, ved anvendelse af et molært overskud på 10 pct. af såvel et halogenerings-10 middel ifølge opfindelsen som en basisk tertiær amin, fortrinsvis pyridin. For at undgå uønskede sidereaktioner beskyttes C-4-carboxylsyrefunktionen i 3-hydroxy-cephem-forbindelsen, der anvendes som udgangsmateriale, med en af de konventionelle carboxylsyrebeskyttende 15 grupper. Forløbet af halogeneringen kan følges ved hjælp af tyndtlagskromatografi. 3-Halogen-cephem-pro-dukterne kan isoleres og renses ved hjælp af konventionel laboratorieteknik, herunder kromatografi, krystallisation og omkrystallisation, filtrering og tri-20 turering. Ved fjernelse af den beskyttende gruppe fra C-4-carboxylsyrefunktionen og de eventuelle beskyttende grupper på C-7-acylaminogruppen opnås biologisk virksomme 3-halogen-cephem-forbindelser.

Alternativt kan man omsætte 7-acylamino-3-hydroxy-3-25 cephem-forbindelser med omkring to ækvivalenter af et halogeneringsmiddel ifølge opfindelsen i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk tertiær amin. Herved opnås de tilsvarende 3-halogen-3-cephem-iminohalogenider med formlen: 14 147886

Xx

ο^”Νγ\ VI

COOR

2

hvori X og R har de ovenfor angivne definitioner, og R

betegner en carboxylsyre-beskyttende gruppe. Når imino- halogeniderne behandles med et overskud (3-10 gange) af en alkohol eller en diol, opnås 7-amino-3-halogen-3- 5 cephem-forbindelser med formlen: ΗΧ-Η,Ν.

VI

COOR

som kan acyleres og derefter deesterificeres ved velkendte metoder til opnåelse af kendte 3-halogen-3-cephem-forbindelser.

Det bemærkes, at der kan fremstilles iminohalogenider af 10 andre cephalosporiner og af penicilliner ud fra de tilsvarende 7-(eller 6-)acylaminoderivater ved anvendelse af de omhandlede halogeneringsmidler i nærværelse af en base.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

147886 15 EKSEMPEL 1

Triphenyiphosphit-bromkompleks

Til en opløsning af 1,6 g brom i 30 ml methylenchlorid ved 15°C blev sat en opløsning af 3,1 g triphenylphosphit i 5 ml methylenchlorid. Efter opvarmning af opløsningen 5 til stuetemperatur undersøgtes opløsningen ved 31 P NMR-spektroskopi. I begyndelsen viste spektret én betydende komponent med et signal ved -3,7 ppm i forhold til resonanssignalet af phosphorsyre. Intensiteten af dette signal aftog med tiden, samtidig med at et signal ' 10 ved 22,4 ppm udviste stigende intensitet. På grundlag 31 af P NMR-data blev halveringstiden for det først opnåede produkt bestemt til omkring 39 timer.

EKSEMPEL 2

Trdjjjhenylphosphit-chlorkompleks

Der sattes chlor til en opløsning af 20,0 g triphenyl-15 phosphit i 100 ml methylenchlorid ved -15 til -20u, indtil der opretholdtes en svag farve af chlor i blandingen. Efter opvarmning af den produktholdige opløsning til stuetemperatur undersøgtes opløsningen ved 31 P NMR-spektroskopi. Spektret af opløsningen viste i 20 begyndelsen én komponent med et signal ved -3,7 ppm i forhold til resonanssignalet af phosphorsyre. Intensiteten af dette signal var aftagende med tiden, samtidig med at et nyt signal ved 22,7 ppm udviste sti- 31 gende intensitet. På grundlag af P NMR-data blev 25 halveringstiden for det først opnåede produkt bestemt til omkring 8 timer.

EKSEMPEL 3

Der blæstes chlor gennem en opløsning af 2,89 ml (11 16 147886 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlorid ved -15°C, indtil den gule farve, som angav et overskud af chlor, var vedblivende. Derpå blev .farven fjernet ved tilsætning af to dråber triphenylphosphit. Til 5 den resulterende opløsning af triphenylphosphit-chlor- komplekset blev sat 4,54 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, hvorefter der dråbevis i løbet af 40 minutter blev tilsat en opløsning af 0,89 ml (11 mmol) pyridin i 8 ml methylen-10 chlorid. Under tilsætningen af pyridinopløsningen blev reaktionsblandingens temperatur holdt på -15 til -10°C.

Derefter blev reaktionsblandingen omrørt ved -15 - til -10°C i yderligere 60 minutter, hvorpå reaktionsblandingen blev fjernet fra kølebadet. Der sattes 1 ml koncen-15 treret saltsyre til blandingen for at fremkalde hydrolyse af den lille mængde iminochlorid, som var dannet. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 30 minutter ved stuetemperatur blev blandingen'fortyndet med'100 ml denatureret ethanol, omrørt i 15 minutter og derefter filtreret 20 til opnåelse af 2,67 g (54,7 pct.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller med smeltepunkt 214°C (dekompo-nering). Der opnåedes endnu et udbytte af titelforbindelsen ved koncentrering af filtratet under reduceret tryk til et volumen på omkring 50 ml. Der isoleredes 25 yderligere 1,52 g (31,1 pct.) af titelforbindelsen.

Totalt udbytte: 85,8 pct.

NMR (DMSO d-6) £ 3,62 (s) 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz) 5,3 (d, 1, J=5 Hz) 5,52 (s, 2) 5,82 (q. 1, J=5 og 8 Hz) 7,2-8,4 (ArH).

Analyse for C22H18N3°6SC^:

Beregnet: C 54,16 - H 3,72 - N 8,61 - Cl 7,27 - S 6,57

Fundet : C 53,91 - H 3,92 - N 8,44 - Cl 7,27 - S 6,55 17 147886 EKSEMPEL 4 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4- carboxYlat

Idet man fulgte den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, fremstilledes triphenylphosphit-chlor-komplekset ved at 5 omsætte 6,31 ml triphenylphosphit med chlor i 45 ml methylenchlorid ved -15°C. Til denne opløsning sattes ved -15 til -10°C 5,24 g (10 ramol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, idet forbindelsen skylledes over i reaktionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml methylenchlorid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 2 timer ved -10°C tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev reaktionsblandingen vasket med tre gange 100 ml vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til en olie, som derefter blev krystalliseret fra 100 ml denatureret ethanol. Herved opnåedes 4,19 g (83,2%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 142,5 - 146°C.

20 NMR (CDClg) S 3,7 (ABg, 2, J=18 Hz) 4,60 (s, 2) 5,12 (d, 1, J=5 Hz) 5,4 (s, 2) 5,93 (q, 1, J=5 og 9 Hz) 6,8-8,4 (ArH).

Analyse for C22H18N3°7SC1:

Beregnet: C 52,44 - H 3,60 - N 8,34 - S 6,36 - Cl 7,04 Fundet : C 52,67 - H 3,73 - N 8,12 - S 6,15 - Cl 6,95.

EKSEMPEL 5 iIlNitrobenzyl-72Ehenoxyacetamidg-3-chlor-3-ce2hem-4-carboxylat_ved_brug_af _tri-o-tolylphosphit-chlor-komplekset

Der blæstes gasformig chlor igennem en opløsning af 3,91 18 147886 g (10 mmol) tri-o-tolylphosphit i 45 ml methylenchlorid ved -10°C, indtil der opnåedes en vedblivende gulfarvning af opløsningen. Farven blev fjernet ved tilsætning af omkring 0,5 mmol phosphit. Til den resulterende opløs-5 ning indeholdende det kinetisk kontrollerede tri-o-tolyl- phosphit-chlor-kompleks blev ved -10°C sat 5,4 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, som blev skyllet over i opløsningen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid. Derpå tilsattes 1,01 10 ml (12,5 mmol) pyridin, og efter omrøring af reaktions blandingen i 90 minutter ved -10°C tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre. Efter omrøring i yderligere 30 minutter blev reaktionsblandingen vasket successivt med to gange 25 ml vand og 25 ml fortyndet natriumchloridopløs- 15 ning. Blandingen blev tørret over natriumsulfat og ind dampet i vakuum til en olie, som krystalliserede fra 50 ml denatureret ethanol til opnåelse af 3,35 g (66,5%) af titelforbindelsen. Et NMR-spektrum af produktet var identisk med spektret for det i eksempel 4 opnåede pro-20 dukt.

EKSEMPEL 6 4^-NitrobenzYl-Z-ghenoxYacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat_yed_brug_af_trighenylghosghit-brom-komplekset

Til en opløsning af 2,30 ml (4,5 mmol) brom i 90 ml methylenchlorid ved -70°C blev sat 12,22 ml (46,6 mmol) 25 triphenylphosphit, hvorved farven, som skyldtes brom, forsvandt. Til denne opløsning indeholdende triphenyl-phosphit-brom-komplekset blev sat 10,6 g (20 mmol) 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat, som blev skyllet over i reaktionsblandin-30 gen ved hjælp af 10 ml methylenchlorid. Blandingen blev opvarmet til -35 til -30°C, og en opløsning af 3,64 ml (45 mmol) pyridin i 16 ml methylenchlorid blev tilsat dråbevis i løbet af 35 minutter. Efter 4 timers forløb sattes 50 ml isvand til reaktionsblandingen, 19 147886 og den resulterende opløsning blev omrørt i en halv time. Der bemærkedes tre faser. Methylenchloridfasen, som befandt sig i midten, blev vasket med 50 ml vand og saltopløsning og derefter tørret med vandfrit natrium-5 sulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum til en vægt på 29,7 g. Ved tilsætning af 150 ml methanol udløstes krystallisationen af titelforbindelsen, og der opnåedes 3,78 g produkt med smeltepunkt 138 - 139°C.

NMR (DMSOd-6) S 4,0 (ABq, Cj-H) 4,65 (s, 2, sidekæde -CH2) 5,28 (d, 1, J=5 Hz) 5,47 (s, 2, ester-CH2) 5,8 (q, 1, J=5 Hz og 8 Hz) 6,9-8,4 (ArH).

EKSEMPEL· 7 ilY^P22i)i2Pi^ (A) Ud fra 41-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamldo-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i methylenchlorid

Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-chlor-15 komplekset ved at blæse chlor igennem en opløsning af 2,89 ml (11 mmol) triphenylphosphit i 50 ml methylenchlo-rid ved -15°C. Til denne opløsning blev sat 5,02 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 0,85 ml (11,5 mmol) pyridin. Reaktions-20 blandingen blev omrørt i 1 time ved -15 til -10°C, hvorefter der blev tilsat 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanol.

Kølebadet blev fjernet, og reaktionsblandingen blev hensat til opnåelse af stuetemperatur i løbet af 2 timer. Titelforbindelsen, en hydrochloridester, som begyndte at 25 udkrystallisere i løbet af omkring 15 minutter, blev filtreret fra, vasket med methylenchlorid og tørret. Der U7886 20 opnåedes i alt 3,55 g (92 pct.) af titelforbindelsen i fonn af hvide krystaller med smeltepunkt 189°C (dekompo-nering).

(B) Ud fra 41-nitrobenzyl-7-heptanoylamido-3-methyl-3- a cephem-4-carboxylat i methylenchlorid 5 Den ovenfor under (A) beskrevne eksperimentelle procedure blev gentaget i alle detaljer, idet der som substrat anvendtes 4,61 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-heptanoylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Der opnåedes i alt 6,32 g (93,8 pct.) af esterhydrochloridet i form af snehvide 10 krystaller med smeltepunkt 188,5°C (dekomponering).

(C) Ud fra 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i tetrahydrofuran

Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-chlor- kompl ekset ved at blæse chlor igennem en opløsning af 11 mmol triphenylphosphit i tetrahydrofuran ved -10°C.

15 Til opløsningen blev sat 4,84 g (10 mmol) 4'-nitro- benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carb-oxylat. Derefter sattes 0,95 ml (11 mmol) pyridin til reaktionsblandingen. Denne blev derefter omrørt ved -10°C i en time, hvorpå den blev hensat til opnåelse af 20 stuetemperatur og omrørt i yderligere 2 timer. Derefter tilsattes 6,0 ml (65 mmol) isobutanol. Efter to timers forløb blev reaktionsblandingen filtreret, og den derved opnåede krystallinske hydrochloridester blev vasket med tetrahydrofuran og tørret. Herved opnåedes 3,03 g (78,5 25 pct.) af forbindelsen med smeltepunkt 151 - 153°C (de komponer ing) .

(D) Ud fra 4l-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i acetonjtril

Der fremstilledes en opløsning af triphenylphosphit-chlor-komplekset ved at blæse chlor igennem en opløsning af om-30 kring 11 mmol triphenylphosphit i 45 ml acetonitril ved -10°C. Til denne opløsning blev sat 4,84 g (10 mmol) U7886 21 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og derefter 0,95 ml (11 mmol) pyridin ved -10°C.

Efter omrøring af reaktionsblandingen i 2 timer ved -10°C blev isbadet fjernet. Efter yderligere 2 timers forløb 5 sattes 6,0 ml (65 mmol) isobutanol til reaktionsblan dingen. Produktet udkrystalliserede efter podning, og efter omrøring i 1 time blev produktet filtreret fra, vasket med acetonitril og tørret. Det totale udbytte var 2,55 g (66,1 pot.) med smeltepunkt 184°C (dekompone-10 ring).

(E) Ud fra 4l-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-roethyl-3-cephem-4-carboxylat i ethylacetat

Den ovenfor under (D) beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at der som opløsningsmiddel ved fremstillingen af triphenylphosphit-chlor-komplekset og ved 15 spaltningsprocessen blev benyttet ethylacetat. Det tota le udbytte var 2,48 g (64,2 pct.) med smeltepunkt 177 -179°C (dekomponering).

(F) Ud fra 41-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat ved brug af tri-o-tolylphosphit- 20 chlorkompleks

En opløsning af tri-o-tolylphosphit- chlor-kompleks blev fremstillet på følgende måde: Til 45 ml methylenchlorid sattes 3,91 g (11 mmol) tri-o-tolylphosphit, og blandingen afkøledes til -10°C under en nitrogenatmosfære. Der blæ-25 stes gasformig chlor igennem opløsningen, indtil den gule farve var blivende. Derefter tilsattes omkring 0,5 mmol tri-o-tolylphosphit til fjernelse af den gule farve. Til opløsningen sattes derefter 4,84 g (10 mmol) 4'-nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4~carboxylat 30 og 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin. Reaktionsblandingen blev fjernet fra kølebadet og omrørt i 90 minutter, hvorefter der tilsattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol.

Produktet begyndte at udkrystallisere omkring 5 minutter efter gennemblæsning af reaktionsblandingen med gasformig 22 147886 HC1. Efter 90 minutters forløb blev reaktionsblandingen filtreret, og produktet blev vasket med 25 ml methylenchlorid og tørret under reduceret tryk. Det totale udbytte var 3,46 g (89,6 pot.) med smeltepunkt 184°C (dekomponer ing) .

5 (G) Ud fra 4l-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat ved brug af tri(p-methoxyphenyl)-phosphit-chlorkompleks

En opløsning af tri(p-methoxyphenyl)phosphit-chlorkompleks blev fremstillet på følgende måde: En opløsning af 4,6 g (11,5 mmol) tri(p-methoxyphenyl)phosphit i omkring 5 ml methylenchlorid blev dråbevis sat til 45 ml methylenchlo-10 rid ved -10 til -20°C under samtidig tilsætning af chlor til et farveløst slutpunkt. Efter tilsætning af hele phosphitmængden tilsattes en yderligere mængde chlor til opnåelse af en svagt gul farve. Denne farve, som angav et overskud af chlor, forsvandt hurtigt ved tilsætning af 15 mere phosphit. Til den resulterende opløsning blev sat 4,84 g (10 mmol) 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, som blev skyllet over i reaktionsblandingen ved hjælp af 5 ml methylenchlorid.

Derefter tilsattes dråbevis i løbet af 15 minutter en 20 opløsning af 1,01 ml pyridin (12,5 mmol) i 4 ml methylenchlorid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 15 minutter ved -10°C sattes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol til blandingen. Der blæstes gasformig HC1 igennem reak-tionsblandingen, og kort efter fjernedes kølebadet. Ef-25 ter to timers henstand ved stuetemperatur blev reaktions blandingen filtreret til opnåelse af 0,89 g (23 pct.) af hydrochloridesteren med smeltepunkt 173 - 174°C.

EKSEMPEL 8 S^g^g^-Trichlorethyl-V-amino^S-methYl-S-cephem-l- S§£^2?Yl§tlhydrochlorid (A) Gasformig chlor og 3,16 ml (12 mmol) triphenylphosphit 23 147886 blev samtidig sat til 45 ml benzen ved 10-15°C. Der opretholdtes en svagt gul farve i reaktionsblandingen, indtil den sidste dråbe phosphit klarede opløsningen. Til denne opløsning, der indeholdt triphenylphosphit-chlor-komplek-5 set, blev sat 4,64 g (10 mmol) 2,,2,,2'-trichlorethyl-7- phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 5 minutter ved 10 -15°C tilsattes en opløsning af 1,1 ml (12,5 mmol) py-. ridin i 8 ml benzen i løbet af 15 minutter. Da reak- 10 tionsblandingen i alt var omrørt i 45 minutter, tilsat tes 5,1 ml (55 mmol) isobutanol, og der blæstes HC1 i-gennem reaktionsblandingen i omkring 90 sekunder. Titelforbindelsen udkrystalliserede, mens reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i en periode på 2 timer.

15 Ved filtrering opnåedes 3,5 g (91,6 pct.) af ester- hydrochloridet med smeltepunkt 179°C (dekomponering).

NMR (DMSO d-6) 2,27 (s, 3) 3,6 (ABq, 2 J=16 Hz) 5,00 (s, 2) 5,12 (q, 2, J=4 Hz, β-lactam H).

(B) Den i eksempel $ (A) beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med den undtagelse, at alle reaktioner blev 20 gennemført ved stuetemperatur (20 - 25°C) i stedet for

10 - 15°C. Herved isoleredes et totalt udbytte på 3,26 g (85,4 pct.) af titelforbindelsen. Smeltepunkt: 179°C

(dekomponering).

EKSEMPEL 9 4'-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-25 hYdrochlorid_yed_bru3_af_trij£-chlor2henyl2phpsphit; komplekset

Til 5,17 g (12,5 mmol) tri(p-chlorphenyl)phosphit og 0,27 ml (3,28 mmol) pyridin i 25 ml methylenchlorid ved -70°C blev sat gasformigt chlor. Der tilsattes 0,40 ml amylen til fjernelse af overskydende chlor. Til den resulterende 24 147886 opløsning indeholdende tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlor-komplekset sattes 2,42 g (5 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phen-oxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 0,79 ml opløsning sattes 2,42 g (5 mmol) 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy-5 acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 0,79 ml (9,22 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid, idet tilsæt·.-' ningen foregik dråbevis i løbet af 11 minutter. Efter tre timers forløb blev kølebadet fjernet, og der tilsattes 6,94 ml isobutanol. Da reaktionsblandingen havde opnået 10 en temperatur på omkring -10°C, blæstes HCl-gas igennem blandingen i omkring 1 minut. Efter 15 minutters forløb blev reaktionsblandingen filtreret, hvilket gav 1,86 g (96 pct.) af titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 184 - 185°C (dekomponering).

EKSEMPEL 10 15 -chlor-3“ce2hem24-carboxylat- chlorkomplekset

Til 10,34 g tri(p-chlorphenyl)phosphit og 0,53 ml (6,5 mmol) pyridin i 50 ml methylenchlorid ved -70°C sattes chlor i 15 ml methylenchlorid. Der tilsattes 0,52 ml amylen til fjernelse af overskydende chlor. Til 20 den resulterende opløsning af tri(p-chlorphenyl)phosphit- chlorkomplekset blev sat 5,28 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, idet der anvendtes 10 ml methylenchlorid til at skylle substratet over i reaktionsblandingen. Derefter tilsattes dråbevis 25 i løbat af 33 minutter 1,57 ml (19,5 mmol) pyridin i 9 ml methylenchlorid. Efter 2 timers forløb lod man reaktionsblandingen opnå en temperatur på 2°C. Der tilsattes 6,94 ml isobutanol, hvorefter der blæstes HCl-gas igennem blandingen i 2 minutter. Blandingen blev ind-30 dampet i vakuum til en sirup, hvortil der blev sat 50 ml ethylacetat. Den dannede gummiagtige substans blev 25 147886 tritureret med omkring 100 ml methanol. Et hvidt fast stof, tri(p-chlorphenyl)phosphat, blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet i vakuum til tørhed. Til ind- dampningsresten sattes 15 ml toluen/ethylacetat (1:1) 5 og en mængde methanol, som netop var tilstrækkelig til at opløse den gummiagtige rest. Ved henstand i omkring 5 minutter udkrystalliserede 0,97 g af titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 184 - 186°C.

EKSEMPEL 11

Dette eksempel viser, at det kinetisk kontrollerede tri-10 phenylphosphit-chlor-kompleks er et langt mere effektivt reagens til fraspaltning af C-7-acylamino-sidekæden fra 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat end den tilsvarende termodynamisk stabile forbindelse.

15 A. Kinetisk kontrolleret triphenylphosphit-chlor-kompleks

En opløsning af triphenylphosphit-chlor-komplekset blev fremstillet ved, at man samtidig satte 3,20 ml (12,2 mM) triphenylphosphit og chlorgas til 45 ml methylenchlorid ved -10 til -15 °C. Man fjernede det overskydende chlor 20 ved at tilsætte 0,12 ml (0,47 mM) triphenylphosphit. Til denne opløsning, som under disse betingelser overvejende indeholdt det kinetisk kontrollerede triphenylphosphit-chlor-kompleks, satte man 4,84 g (10 mM) 4-nitrobenzyl-7-phenoxyacet'amido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat sammen 25 med 5 ml methylenchlorid. Blandingen blev omrørt i 5 mi nutter ved en temperatur på mellem -10 og -15 °C. Derefter tilsatte man dråbevis, over en periode på 37 minutter, 1,05 ml pyridin i 9 ml methylenchlorid. Efter denne tilsætning blev blandingen omrørt i yderligere 25 minut-30 ter, mens temperaturen blev holdt på mellem -10 og -15 °C.

Man afbrød afkølingen af blandingen, hvorefter man tilsatte 6,94 ml isobutylalkohol efterfulgt af en indblæsning 26 147886 af 2,4 g gasformig HCl i løbet af en periode på 1 minut.

På dette tidspunkt var blandingens temperatur steget til 18 °C. Efter omkring 1 minuts forløb begyndte der at dannes krystaller. Blandingen blev opvarmet til stuetempera-5 tur og omrørt ved 20 til 25 °C i 2 timer. Derefter blev blandingen filtreret. Filterkagen blev vasket med 25 ml methylenchlorid, hvorefter den blev tørret, hvilket gav 3,88 g af et hvidt fast stof, som ved NMR-spektroskopi viste sig at være 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem- 10 4-carboxylat-hydrochlorid indeholdende 3,5% methylenchlo rid (udbytte: 97%).

B. Termodynamisk stabilt triphenylphosphit-dichlorid

Man fremstillede en opløsning af triphenylphosphit-chlor-komplekset i overensstemmelse med den ovenfor under (A) 15 beskrevne procedure med den undtagelse, at der krævedes 0,18 ml triphenylphosphit til at fjerne det overskydende chlor. Inden man fortsatte med den under (A) beskrevne procedure, opvarmede man opløsningen af triphenylphosphit-chlor-komplekset til stuetemperatur og lod opløsningen 20 henstå i 21 timer. Eftersom halveringstiden for triphe- nylphosphit-chlor-komplekset er omkring 8 timer under disse betingelser, undergik en væsentlig del af komplekset en omdannelse til den termodynamisk stabile form i løbet af denne 21 timers periode. Efter denne periode '25 blev opløsningen påny afkølet til mellem -10 og -15 °C.

Derpå tilsatte man 4,84 g 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat og 5 ml methylenchlorid.

Efter omrøring.i yderligere 3 minutter tilsatte man dråbevis i løbet af 35 minutter 1,05 ml pyridin i 9 ml methylen-30 chlorid. Der omrørtes i yderligere 25 minutter ved -10 til -15 °C, hvorefter det ved tyndtlagschromatografi viste sig, at der stadigvæk var mindst 50% af det uomsatte udgangsmateriale tilbage. Man afbrød afkølingen af blandingen, hvorefter man tilsatte 6,94 ml isobutylalkohol og indblæste 2,1 g gasformig HCl i løbet af 1 minut. På det

Claims (3)

147886 te tidspunkt var temperaturen steget til 20 °C. En dannelse af krystaller begyndte at finde sted efter omkring 1 minuts forløb. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og 15 minutter, hvorefter den blev filtreret.

5 Filterkagen blev vasket med 25 ml methylenchlorid, hvoref ter den blev tørret, hvilket gav 1,74 g af et hvidt fast stof, som ved NMR-spektroskopi viste sig at være 4'-n.itro-benzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid indeholdende 3,5% methylenchlorid (udbytte: 43,5%). Filtra- 10 tet viste sig ved tyndtlagschromatografi at indeholde, en betydelig mængde udgangsmateriale. Patentkrav :

1. Halogeneringsmiddel, kendetegnet ved, at det består af et fcriarylphosphit-halogen-kompleks i 15 et i det væsentlige vandfrit, inert, organisk opløs ningsmiddel, hvilket triarylphosphit-halogen-kompleks (a) har den almene formel _ ^§>-]3 -¾ hvori X betegner chlor eller brom, og Z betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 20 1-4 carbonatomer, og (b) er det ikke-isolerede, kinetisk kontrollerede ustabile produkt af reaktionen imellem ækvivalente mængder af et triarylphosphit med formlen /