KR840000281B1 - 할로겐화 화합물의 안정화 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

할로겐화 화합물의 안정화 방법
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 불활성 유기용매 중에서 반응시켜 생성되는 역학적으로 조절된 생성물(Kinetically controlled product)인 일반식(Ⅰ) 화합물에 안정화에 필요한 양의 3급 아민염기 또는 할라이드 복합화제(Halide complexing agent)를 가하여, 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 화합물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 Cl또는 Br이며, Z는 수소 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다.
최근에 특정한 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 불활성 유기용매 중에서 반응시키면 반응 중간체로 역학적으로 조절된 생성물이 형성되며, 이 화합물들은 변화속도는 다르지만, 자연적으로, 상응하는 열역학적으로 안정한 이성체(thermodynamically stable isomers)로 전환된다는 사실이 발견되었다. 이와같이 새로 발견된 역학적으로 조절된 트리아릴 포스파이트-할로겐 화합물들은 선행기술에 알려진 상응하는 열역학적으로 안정한 생성물과 비교할때 아주 우수한 할로겐화제 임이 밝혀졌다. 그러나 역학적으로 조절된 생성물들의 할로겐화 능력의 우수함은 이들이 열역학적으로 더 안정된, 즉 활성이 더 적은 형태로 재배열되기 전에 사용하여야만 실감할 수 있다. 이는 역학적으로 조절된 생성물을 저온에서 제조한 후 즉시, 연속되는 할로겐화 반응에 이용함으로서 실험적으로 달성되었다. 전형적으로 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 화합물을 목적으로 할로겐화 반응에서 선택된 용매 중에서 제조한 후, 할로겐화시키려는 기질을 생성된 역학적 화합물의 용액에 간단히 가하면 된다.
본 발명은 신규한 할로겐화제를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 공지의 3-할로-3-세펨 항생물질 제조에 사용될 수 있는 또다른 불안정한 할로겐화 화합물의 제조 및 보관에 사용할 수도 있다.
특히, 본 발명은 등량의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 거의 무수인 불활성 유기용매 중에서 반응시켜 생성되는 역학적으로 조절된 생성물인 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 화합물을 안정화 양의 3급 아민염기, 또는 루이스산-금속 할라이드, 오염화인 및 브롬 중에서 선택된 복합화제(단, X가 Cl이면 복합화제는 브롬이 아니다)와 불활성 유기용매 중에서 혼합함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 화합물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서
X는 Cl 또는 Br이며, Z는 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다.
Z의 정의에서 "할로"는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "C1-C4알킬"에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 및 이소부틸이 포함된다. 대표적인 "C1-C4알콕시"그룹으로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급 부톡시 및 n-부톡시가 있다.
역학적으로 조절된 생성물을 표시하기 위한 일반식 중의 점(·)은 단순히 할로겐과 트리아릴 포스파이트가 동몰량으로 화학적 결합하고 있음을 나타내며, 이 분야에 공지되고 전형적으로 점(·)없이 표기하였던 열역학적으로 안정한 유도체들 [예, (PhO3)PCl2]과 구별하기 위한 한 방편으로 사용되었다. 여기에 기술된 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 복합체의 정확한 분자형태는 확실히 설정되지 못하였지만, 물리적-화학적 데이타들은 역학적 생성물이 인원자 중심에 약간의 양이온적 성질을 갖고 있음을 나타내고 있다. 여기서 사용된 "역학적 화합물", "역학적 복합체", "트리아릴 포스파이트-할로겐복합체(화합물)", "역학적으로 조절된 할로겐화 화합물" 및"역학적으로 조절된 생성물" 등의 용어들은 동의어로서 사용된다.
역학적으로 조절된 할로겐화 화합물의 제조에 적합한 트리아릴 포스파이트로는 트리페닐 포스파이트, 트리(p-메톡시페닐)포스파이트, 트리(0-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-톨릴)포스파이트, 트리(0-톨릴)포스파이트, 트리(m-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-요오도페닐)포스파이트, 트리(p-n-프로필페닐)포스파이트, 트리(p-3급-부틸페틸)포스파이트, 트리(m-톨릴)포스파이트, 트리(p-이소-프로폭시페닐)포스파이트 등이 포함된다. 이들 중 트리페닐 포스파이트가 바람직하다.
역학적으로 조절된 할로겐화 화합물의 제조를 위한 매질로서는 모든 불활성 유기용매들이 광범하게 사용될 수 있다. "불활성 유기용매"는 제조반응 조건하에서 반응물질 또는 생성물질 중 어느것과도 인지할 수 있을 정도의 반응을 일으키지 않는 유기용매를 의미한다. 할로겐화 화합물은 물, 알콜, 아민(3급은 제외), 티올, 유기산을 포함한 양자성 화합물과 반응을 일으키기 쉽기 때문에 이러한 양자성 화합물들을 반응매질로 사용해서는 안된다.
거의 무수인 비양자성 유기용매가 바람직하다. 본 명세서에서 사용한 것과 같은 "거의 무수(substantially anhydrous)"라는 용어는 일반적으로는 완전 무수의 유기용매가 바람직하지만, 시판되고 있는 용매에 통상 함유되어 있는 정도의 미량의 수분은 그대로 사용가능함을 의미한다. 본 명세서에 기술된 역학적 생성물들은 용매매질에 존재하는 어떤 수분과도 반응하지만, 이에 따른 손실은 추가량의 시약을 첨가함으로서 쉽게 보상할 수 있다. 사용한 용매를 건조하고, 반응 혼합물 중의 수분을 제거하는데는 통상적인 실험실적 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 용매로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 0-, m-또는 p-크실렌, 메시틸렌 등을 포함하는 지방족 및 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 부틸에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에틴 등과 같은 사이클릭 및 아사이클릭 에테르 ; 에틸 아세테이트, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 2급 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 메틸 부티레이트 등과 같은 카복실산 에스테르 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴 ; 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(에틸렌디클로라이드), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄, 2-클로로프로판, 1-클로로부탄, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 0-, m-, 또는 p-클로로톨루엔, 0-, m-또는 p-브로모 톨루엔, 디클로로벤젠 등과 같은 방향족 및 지방족 할로겐화 탄화수소 ; 및 니트로메탄, 니트로에탄, 1-또는 2-니트로프로판, 니트로벤젠 등과 같은 니트로화합물이 있다.
역학적으로 조절된 트리아릴 포스파이트-할로겐화합물 제조에 사용되는 매질 또는 할로겐화 반응의 매질로서 사용하는 불활성 유기용매들의 기준은 어떤 까다로운 특성을 요구하고 있지는 않지만, 가장 적합한 용매를 선택하기 위해서는 용매의 극성(polarity), 융점 또는 비점 및 할로겐화 생성물의 분리용이성 등의 특성을 고려하여야 한다.
역학적으로 조절된 생성물의 제조에 사용되는 용매로서는 탄화수소, 특히 방향족탄화수소 및 할로겐화탄화수소가 바람직하다.
만약 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응으로부터 유도된 할로겐화 화합물을 용액 중에 그대로 방치하면, 생성된 화합물은 트리아릴 포스파이트, 할로겐, 용매 및 용액 온도의 특성에 따라 다양한 속도로 상응하는 열역학적 화합물로 전환되거나 이성화된다. 실험 데이타에 의하면, 산(HX) 또는 과량의 트리 아릴포스파이트가 존재하면 역학적 생성물이 열역학적 생성물로 전환되는 전환 속도가 촉진되는 것으로 나타난다.
31p핵자기 공명 스펙트럼을 측정한 결과, 염화메틸렌중, 실온에서 트리페닐 포스파이트와 염소의 반응으로 생성된 역학적으로 조절된 생성물의 반감기(half-life)는 약 8시간이었다. 동일 조건하에서 트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 복합체의 반감기는 약 39시간이었다. 상기 언급한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 모든 역학적 복합체의 실측반감기(전환 속도)는 용매와 할로겐화 수소산(HX) 또는 과잉의 트리아릴 포스파이트의 존재에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를들어, 역학적 복합체 제조용 용매를 철저하게 탈수시키지 않으면 반감기가 짧아지는데, 즉 역학적 복합체와 용매 중에 존재하는 수분이 반응하여 생성된 할로겐화수소산이 안정한 형태로의 전환속도를 촉진시키기 때문이다. 표 Ⅰ에는 트리페닐 포스파이트와 염소의 반응으로 생성되는 역학적 생성물과 상응하는 열역학적 생성물의 몇가지 특성을 요약하였다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00003
*인산(31p) 측정결과 ; (+)고자장쉬프트, (-)저자장 쉬프트
**vs=매우 강함, s=강함, m=보통, w=약함, w=매우 약함.
"역학적으로 조절된 생성물"이라는 용어는 반응이 적어도 2개의 화합물을 생성하는 경우, 그 화합물의 열역학적 안정성과는 무관하게 보다 빨리 형성되는 생성물에 대하여 사용하는 용어이다. 만약 이와같은 반응이, 생성물이 열역학적 평형에 도달하기 이전에 정지된다면 용액 중에는 보다 빨리 형성된 생성물이 더 많이 존재하게 되므로, 이같은 반응을 역학적으로 조절되었다고 한다. 불활성 유기용매 중에서의 반응을 포함한 몇몇 경우에는, 역학적 생성물의 생성속도 및 열역학적 평형의 속도가, 역학적으로 조절된 생성물을 제조하여 동 화합물의 상당량이 열역학적으로 안정한 화합물로 이성화되기 전에 사용할 수 있도록 되어야 한다. 역학적으로 조절된 생성물의 제조와 안정성을 극대화하기 위해서는, 반응의 최초 생성물의 열역학적 평형전위가 극소화되도록 반응조건을 선택한다. 이 경우 역학적 조절을 위한 조건은 반응온도 및 역학적 생성물이 생성된 후의 역학적 생성물의 온도를 낮추거나, 역학적 화합물을 제조한 직후에 다음 반응에 동화합물을 사용함으로서 열역학적 평형상태에 도달하는 시간을 극소화시키므로써 가장 간단하게 형성된다.
반응물질인 트리아릴 포스파이트 및 염소 또는 브롬은 일반적으로 약 30℃ 이하의 온도, 거의 무수인 불활성 유기용매 중에서 결합시킨다. 역학적으로 조절된 생성물은 보다 고온에서도 생성되지만, 그와같은 조건에서는 열역학적으로 안정한 생성물로의 이성화 반응이 더 빨리 진행된다. 그러므로 할로겐화 화합물은 30℃ 또는 그 이하의 온도에서 제조하는 것이 바람직하다. 물론, 최저 반응온도는 제조에 사용된 용매의 빙점에 따라 결정된다. 가장 바람직한 반응 온도는 약 -70℃ 내지 약 0℃의 범위이다.
트리아릴포스파이트 그 자체는, 염소 또는 브롬과 결합하여 제조된 그의 역학적 생성물과 어느정도 반응을 일으켜, 상응하는 열역학적 생성물로의 전환속도를 상당히 증가시킨다고 알려 졌다. 그러므로 꼭 필요로 하는 것은 아니지만, 할로겐화 화합물의 제조시에는 반응 혼합물 중에 과량의 할로겐이 유지되도록 하는 것이 바람직하다. 실제로 이러한 것은 등량의 할로겐 용액에 트리아릴포스파이트를 첨가하거나 목적하는 온도에서 일정량의 불활성 유기 용매에, 할로겐 및 트리아릴포스파이트를 동시에 가함으로서 이루어질 수 있다. 시약의 공첨가(coaddition)는 트리아릴포스파이트의 첨가가 끝나 색이 탈색될때까지, 반응혼합물 중에서 할로겐의 색이 유지되도록 하는 속도로 수행한다. 또한 과량의 할로겐은 아세틸텐, 또는 알켄, 디엔, 사이클로알켄 또는 비사이클로 알켄을 포함한 올레핀와 같은 공지의 할로겐 스카벤져(scavenger)를 사용하여 제거할 수 있다.
본 발명은 전술한 일반식(Ⅰ)의 역학적으로 조절된 생성물의 안정화 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
더욱 특히 본 발명은, 전술한 역학적으로 조절된 생성물이, 동 화합물과 비교하여 할로겐화제로서의 작용이 낮다고 알려진, 상응하는 열역학적으로 안정한 생성물로 전환하는 것을 방지하고, 또 그 전환속도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
역학적으로는 조절된 생성물의 안정화는 불활성 유기용매 중의 동화합물을 안정화에 필요한 양의 3급 아민 염기 또는 할라이드 복합화제와 혼합함으로써 수행된다.
적합한 3급 아민염기는 pKb치가 1 내지 약 10인 화합물이며, pKb치 약 6내지 약 10인 3급 아민염기가 바람직하다.
전술한 역학적으로 조절된 생성물의 안정화를 위해 사용되는 적합한 3급 아민염기의 예로는 트리메틸아민 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 에틸디메틸아민, 벤질디에틸아민 등과 같은 트리알킬아민 ; 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, N,N-디에틸-4-메틸아닐린, N-메틸-N-에틸아닐린, N,N-디메틸톨루이덴 등과 같은 디알킬아릴아민 ; 피리딘, 콜리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘, 트리에틸레디아민, 1,5-디아조비사이클로[4,3,0]-노넨-5 (DBN), 1,5-디아조비사이클로[5,4,0] 운데센-5(DBU) 등과 같은 사이클릭 및 비사이클릭 3급 아민 ; 할렌스레벤 및 부름(Halensleben and Wurm) 이 문헌 [Angew Chem : Intl. Ed. Engl, 15,163(1976)]에 기술한, 디비닐벤젠과 비닐 피리딘으로부터 생성된 공중합체와 같은 중합성 3급 아민염기가 있다. 이중 피리딘이 가장 바람직한 3급 아민 염기이다.
본 발명의 명세서에서 사용한 "할라이드 복합화제"는 무수 조건하에서 할라이드 이온과 결합하여 보다 복잡한 음이온을 형성하는 화합물을 의미한다. 이와같은 화합물 군으로 잘 알려진 것은 염화 제2주석, 오염화안티몬 또한 삼염화알루미늄과 같은 루이스산-금속할라이드가 있다. 또한 오염화인도 할로겐 복합화제로서 적합한데, 이는 예를들어 Cl-과 결합하여 PCl6 -음이온을 형성한다. 트리아릴 포스파이트와 브롬으로부터 유도된 역학적으로 조절된 생성물은 전술한 안정화제에 의해 안정화되는 이외에도, 이 용액에 과량이 브롬을 가 하여 안정화시킬 수 있다. 이때 브롬분자는 Br-과 반응하여 Br3 -를 형성하는 안정화제가 된다.
상술한 역학적으로 조절된 생성물의 안정화를 위한 본 발명의 방법에서는 일반적으로 3급 아민염기를 사용하는 것이 바람직하다. 실제로, 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 화합물을 안정화시키기 위해 사용된 3급 아민염기는 안정화제로 사용된 다음, 이후의 할로겐화 반응에서 할로겐화 수소 스카벤져로 사용될 수 있다.
본 발명에서 "안정화에 필요한 양"이란 상술한 트리아릴포스파이트-할로겐 역학적 화합물들이 그에 상응하는 열역학적으로 안정한 유도체들로 전환되는 것을 방지하거나 전환속도를 감소시키기 위해 첨가되는 3급 아민염기 또는 할라이드 복합화제의 양을 의미한다. 본 방법에서 사용되는 3급 아민염기 또는 할라이드 복합화제의 양은 목적하는 안정화도에 따라 좌우된다. 전술한 역학적 생성물의 용액에 비교적 적은양, 즉 10몰%미만(역학적 화합물 1몰당 안정화제 0.1몰)의 안정화제를 첨가하여도 역학적 생성물의 반감기는 상당히 증가한다. 일반적으로 약 10 내지 약 100(1당량)몰%의 안정화제가 사용된다. 용액중에서 약 1당량의 3급 아민염기 또는 할로겐 복합화제로 처리된 트리페닐포스파이트-할로겐 역학적 생성물은 아주 장시간이 경과된 후에도 상응하는 열역학적으로 안정한 생성물로 전환되지 않는다. 일반적으로 3급 아민염기가 할라이드 복합화제와 비교하여 보다 더 효과적인 안정화제인데, 즉 목적하는 안정도를 얻기 위해서 사용되는 3급 아민염기의 몰%가 할라이드 복합화제보다 적다. 예를들어, 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 복합체를 장기간 보관할 목적으로 안정화시키는데는 피리딘 약 15내지 20몰%면 충분한 것으로 측정되었다.
실제 사용시, 본 발명의 방법은 몇가지 경로로 수행될 수 있다. 예를들면, 우선 역학적으로 조절된 생성물을 전술한 공정에 따라 제조한 후, 계속해서 이 용액에 필요한 양의 3급 아민염기 또는 할라이드 복합화제를 가하여 안정화시키는 방법이 있다. 이와는 달리, 안정화제인 3급 아민 또는 할라이드 복합화제를 역학적 생성물의 형성전에 트리아릴 포스파이트, 할로겐 또는 역학적 생성물이 제조되는 불활성 유기용매와 같이 혼합하는 방법이 있다. 후자의 방법은, 역학적으로 조절된 생성물이 형성되는 반응 혼합물 중에 안정화제가 공존하고 있기 때문에, 동생성 화합물이 상응하는 열역학적 생성물로 전환될 수 있는 기회가 없다는 이점이 있다. 이렇게 하여 상응하는 열역학적 생성물을 거의 또는 전혀 함유하지 않는 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 화합물의 안정화용액을 직접 얻을 수 있게 된다. 또한, 역학적으로 조절된 생성물이 생성과 동시에 안정화되기 때문에, 열역학적으로 안정한 생성물로 전환시키지 않고, 보다 고온에서 동화합물을 제조할 수 있다.
불활성 유기용매 중에서 일반식(Ⅱ)의 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 반응에 의해 생성되는 역학적으로 조절된 생성물은 가장 강력한 할로겐화제로서 비교적 온화한 조건하에서도 여러 기질을 완전하게, 높은 수율로 할로겐화할 수 있다.
Figure kpo00005
본 발명으로 화학전문가들은 이러한 새로운 할로겐화 화합물의 충분한 효력을 알게 되었다.
본 발명에 따라 안정화된 할로겐화 화합물은 상응하는 3-하이드록시 세펨화합물로부터 일반식(Ⅳ)의 공지의 3-할로-세펨 항생물질을 제조하는데 사용할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 식에서
X는 Cl 또는 Br이며
R2CO는 카복실산으로부터 유도된 아실그룹이다.
본 반응은 불활성 유기용매중, 약 30℃이하, 바람직한 것은 0℃또는 그 이하의 온도에서, 안정화된 할로겐화 화합물 및 할로겐화제의 안정화제로 가해지는 3급 아민염기, 바람직하게는 피리딘을 각각 약 10몰% 과량으로 사용하여 수행한다. 불필요한 부반응을 방지하기 위해서 3-하이드록시 세펨 출발물질의 C-4 카복실산 작용기는 통상적인 카복실산 보호그룹으로 보호한다. 할로겐화 반응의 진행과정은 박층 크로마토그라피 방법에 의해 추적될 수 있다. 생성물인 3-할로세펨화합물은 크로마토그라피, 결정화 또는 재결정화, 여과 및 연마를 포함한 통상적인 실험실적 방법으로 분리·정제할 수 있다. C-4카복실산 보호그룹 및 만약 존재한다면 C-7아실 아미노 그룹상의 보호그룹들을 제거하여 생물학적으로 활성인 3-할로세펨 화합물을 수득한다.
또한, 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨을 3급 아민염기 존재하, 불활성 유기용매 중에서 본 발명에 따라 안정화된 할로겐화 화합물 약 2당량과 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 상응하는 3-할로-3-세펨 이미노 할라이드를 수득한다.
Figure kpo00007
상기식에서
X, R 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이미노 할라이드를 5 내지 10배 과량의 알콜 또는 디올로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 7-아미노-3-할로-3-세펨 화합물을 생성시키고, 동화합물을 통상적인 공정에 따라 아실화시키고 계속해서 탈에스테르화시켜 공지의 3-할로-3-세펨 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
또한, 그외의 세팔로스포린 및 페니실린의 이미노 할라이드도 상응하는 7(또는 6)-아실아미노 유도체로부터 염기 존재하의 안정화된 할로겐화 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 자세히 설명하게 위한 것이다.
[실시예 1]
트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 복합체
(A) -45℃에서 메틸렌 클로라이드 30ml 중의 브롬 1.6g의 용액에 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 트리페닐 포스파이트 3.1g의 용액을 가한다. 생성물 용액을 실온으로 가온한 후, 이를31p 핵자기공명(nmr)스펙트럼으로 측정한다.
31p nmr스펙트럼은 일차적으로, 인산31p공명 시그날에 대해-3.7ppm 에서 시그날을 갖는 한가지의 주성분을 나타낸다. 이 시그날은 시간이 경과함에 따라 강도가 감소하며 22.4ppm에서의 시그날의 강도가 증가한다.31p nmr데이타에 의해 최초 생성물의 반감기(
Figure kpo00009
)는 약 39시간으로 측정된다.
100몰%과량의 브롬
(B) -45℃에서 메틸렌 클로라이드 30ml 중의 브롬 1.6g의 용액에 메틸렌클로라이드 5ml 중의 트리페닐포스파이트 1.55g을 가한다.31p nmr로, 생성된 역학적 생성물이 몰 과량의 브롬 존재하에서 안정화되는 것이 입증된다. 상응하는 열역학적 생성물로의 전환은 9시간 후에도 나타나지 않았다.
다음 표는 트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 화합물의 안정화와 관련한 몇가지 실험 결과를 요약한 것이다.
Figure kpo00010
[실시예 2]
트리페닐 포스파이트-염소 역학적 복합체
(A) 염소 및 트리페닐 포스파이트 20.0g을 공첨가중 희미한 염소의 색이 유지되도록 하면서, -15 내지 -20℃에서 메틸렌 클로라이드 100ml에 동시에 가한다. 생성물 용액을 실온으로 가온후,31p nmr을 측정한다. 생성물 용액의 분취량에 대한31p nmr스펙트럼은 일차적으로 인산31p nmr공명 시그날에 대해 -3.7ppm에서 시그날을 갖는 한가지 성분을 나타낸다. 이 시그날의 강도는 시간이 경과하면 감소하며, 22.7ppm에서의 새로운 시그날의 강도가 증가한다.31p nmr데이타에 의해 최초 생성물의 반감기는 약 8시간으로 측정된다.
다음 표는 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 화합물의 안정화에 관한 몇가지 실험결과를 요약한 것이다.
Figure kpo00011
[실시예 3]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 브롬화수소산염
피리딘 2.10ml(26밀리몰) 존재하에서 트리페닐 포스파이트 6.67ml (25.4밀리몰)와 브롬 1.30ml(25.4밀리몰)를 반응시켜 제조한 트리페닐 포스파이트-브롬 복합체 35.4ml를 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 용액에 -10 내지 -15℃에서, 4'-니트로 벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(9.67g, 20밀리몰)를 가한다. -10 내지 -15℃에서 1시간 후에, 반응혼합물을 냉각욕으로부터 꺼낸다. 이소부탄올(13.88ml, 150밀리몰)을 가하여 실온에서 2시간동안 교반한 후에, 반응혼합물을 여과하여 융점 179 내지 181℃(분해)의 표제 생성물 14.76g(55.3%)을 수득한다.
Figure kpo00012
nmr(DMSO d-6) δ2.2(s, 3), 3.65(bs, 2), 5.27(m, 2, β-락탐-H) 5.42(s, 2) 및 7.6-8.4(m, 4, ArH).
[실시예 4]
트리(p-클로로페닐)포스파이트-염소 역학적 복합체를 사용한 4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염의 제조
-70℃에서 메틸렌 클로라이드 25ml중의 트리(p-클로로페닐)-포스파이트 5.17g(12.5밀리몰)과 피리딘 0.27ml(3.28밀리몰)에 염소가스를 가한다. 아밀렌(0.40ml)을 가하여 과량의 염소를 제거한다. 생성된 용액에 메틸렌 클로라이드 4ml 중의 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(2.42g, 5밀리몰) 및 피리딘(0.79ml, 9.22밀리몰)을 11분에 걸쳐 적가한다. 3시간 후에 냉각욕을 치우고 이소부탄올 6.94ml을 가한다. 반응 혼합물을 약 -10℃로 가온한 후에, 혼합물 중에 약 1분동안 HCl가스를 도입시켜 거품을 일으킨다. 15분 후에, 반응혼합물을 여과하여 융점 184 내지 185℃(분해)의 백색 고체로 표제 생성물 1.86g(96%)을 수득한다.
[실시예 5]
트리(p-클로로페닐)포스파이트-염소 역학적 복합체를 사용한 4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 염산염의 제조
-70℃에서 메틸렌클로라이드 50ml 중의 트리(p-클로로페닐)포스파이트 10.34g과 피리딘 0.53ml(6.5밀리몰)에 메틸렌클로라이드 15ml 중의 염소를 가한다. 아밀렌(0.52ml)을 가하여 과량의 염소를 제거한다. 생성된 트리(p-글로로페닐)-포스파이트-염소 복합체의 용액에 메틸렌 클로라이드 10ml를 사용하여 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트(5.28g)를 가하여 기질을 반응혼합물로 세척한다. 그후, 메틸렌클로라이드 9ml 중의 피리딘 1.57ml(19.5밀리몰)를 33분에 걸쳐 적가한다. 2시간후, 반응혼합물을 2℃로 가온하고 이소부탄올(6.94ml)을 가하여 혼합물 중에 2시간동안 HCl가스를 도입시킨다. 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 생성된 시럽상 물질에 에틸아세테이트 50ml를 가한다. 생성된 고무상 물질을 메탄올 약 100ml로 연마한다. 트리(p-클로로페닐)포스페이트의 백색 고체를 여과한다. 여액을 진공 중에서 증발 건고시킨다. 잔사에 1 : 1톨루엔／에틸아세테이트 15ml를 가하고 충분량의 매탄올을 가해 고무상 잔사를 용해시킨다. 약 5분동안 정치시켜 융점 184 내지 186℃(분해)의 백색 고체로 표제 생성물 0.97g을 결정화시킨다.
[실시예 6]
벤질7-(1-클로로-2-페닐에틸리덴)-7-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트
피리덴 01.ml 존재하에서 염소와 트리페닐 포스파이트 12.3밀리몰로부터 제조된 트리페닐 포스파이트-디클로라이드 복합체를 메틸렌 클로라이드 45ml에 용해시킨 용액에 -15℃에서, 벤질 7-페닐-아세트아미도-7-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 5.11g(10밀리몰)을 가하고 메틸렌 클로라이드 4ml중의 피리딘 1.01ml(12.5밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. -15℃ 내지 10℃에서 50분 후에, 프로필렌옥사이드 2.1ml(30밀리몰)를 가한다. 추가로 10분 후에(반응온도 0℃), 반응혼합물을 빙수 25ml로 세척하여 CaCl2상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 시럽상 물질 11g을 수득한다. 생성물을 사염화 탄소로 3회 연마한 후, 에테르 50ml에 녹인다. 에테르성 용액을 침전 5g으로부터 경사시켜 진공 중에서 약 25ml가 되도록 증발시킨다. 생성된 에테르성 용액을 헥산 25ml로 희석하여 오일상 생성물을 수득한다. 오일상 물질을 1 : 1 헥산／에테르로 2회 세척한 후, 사염화 탄소용액으로부터 진공 중에서 2회 증발시켜 포움상의 표제 생성물 2.5g을 수득한다.
ir (CHCl3)1780 및 1730cm-1
nmr(CDCl3, 피리딘 d-5) δ1.96(s, 3), 3.3(Abq), 3.43(s, 2), 3.93 (s, 2), 4.86(ABq), 4.93(s, 1), 5.25(s, 1), 7.3(ArH).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 거의 무수인 불활성 유기용매 중에서 당량으로 반응시켜 생성되는 역학적으로 조절된 생성물인 다음 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 화합물을 안정화시키는 방법에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 화합물을 불활성 유기용매 중에서 안정화에 필요한 양의 3급 아민염기, 또는 루이스산-금속 할라이드, 오염화인 및 브롬 중에서 선택된 복합화제(단, X가 Cl이면 복합화제는 브롬이 아니다)와 혼합함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 Cl 또는 Br이며, Z는 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다.
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