DK146130B

DK146130B - Fremgangsmaade til stabilisering af triarylphosphit-halogen-komplekser

Info

Publication number: DK146130B
Application number: DK041380AA
Authority: DK
Inventors: Jr Alpheus Bingham
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1983-07-04
Also published as: MW780A1; ES8101615A1; NO800249L; AU533041B2; ES488235A0; CH643856A5; FI800301A; DK146130C; ATA50180A; FR2447929B1; IE800188L; IT1130241B; PH16214A; ZM1380A1; FR2447929A1; LU82122A1; AT376686B; US4240988A; EG14942A; MX6641E

Description

i 146130

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til stabilisering af hidtil ukendte triarylphosphit-halogen-komplekser med den i krav 11 s indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen-5 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Man har fornylig opdaget, at der ved omsætning af visse triarylphosphiter med chlor eller brom i et inert organisk opløsningsmiddel dannes kinetisk kontrollerede mellemprodukter, som undergår spontan omdannelse med varierende 10 hastigheder til de tilsvarende termodynamisk stabile isomere. Sådanne kinetisk kontrollerede triarylphosphit-halogen-komplekser har vist sig at være udmærkede halogeneringsmid-ler i sammenligning med de hidtil kendte termodynamisk· stabile produkter. Imidlertid kan man kun drage fuld fordel af 15 de kinetisk kontrollerede produkters halogeneringsevne, hvis de anvendes, inden de undergår omdannelse til den termodynamisk mere stabile, men mindre reaktive form. Eksperimentelt har man opnået dette ved at fremstille de kinetisk kontrollerede produkter ved lave temperaturer umiddelbart 20 før produkternes anvendelse i påfølgende halogeneringsre-aktioner. Typisk fremstilles triarylphosphit-halogen-kom-plekset i det opløsningsmiddel, som er udvalgt til den ønskede halogeneringsreaktion, idet forbindelsen, som skal halogeneres, derefter simpelthen sættes til den resulte-25 rende opløsning af komplekset.

Som nævnt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til stabilisering af triarylphosphit-halogen-komplekser. Nærmere bestemt angår opfindelsen en fremgangsmåde til stabilisering af de kinetisk kontrollerede produkter, som opnås ved 30 omsætning af chlor eller brom med et triarylphosphit med formlen: \<D)-° p 11 . ·-· _ 3 2 148130 hvori Z betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbon-atomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer i et i det væsentlige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel. Stabiliseringen gennemføres i opløsning i et ligeledes i det væsent-5 lige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel ved tilsætning af en stabiliserende mængde af en basisk tertiær amin eller et middel, der kan danne halogenidkomplekser, valgt blandt Lewis-syre-metalhalogenider, phosphorpentachlorid og brom med den begrænsning, at når X i formel I er chlor, 10 er det kompleksdannende middel ikke brom.

Anvendelsen af den omhandlede stabiliseringsteknik gør det muligt at fremstille og opbevare ellers ustabile halogene-ringsmidler, som kan anvendes ved fremstillingen af kendte 3-halogen-3-cephem-antibiotika.

15 Betegnelsen "halogen” i definitionen af Z omfatter chlor, brom og iod. Alkyl med 1-4 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl og isobutyl. Repræsentative alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer omfatter methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy 20 og n-butoxy.

Den viste (.) i den almene formel for de kinetisk kontrollerede produkter benyttes for at angive, at molært ækvivalente mængder af et halogen og et triarylphosphit har indgået en kemisk forbindelse, som adskiller sig fra de kendte, ter-25 modynamisk stabile derivater. Formlerne for disse derivater angives typisk uden en sådan prik, f.eks. (PhCO^PC^. Den nøjagtige molekylform af triarylphosphit-halogen-komplek-serne er ikke endeligt fastslået, men fysisk-kemiske data synes at vise, at phosphor-centret i produkterne til en 30 vis grad har kationisk karakter. Betegnelserne "triaryl- phosphit-halogenkompleks", "kinetisk kontrolleret haloge-neringsmiddel" og "kinetisk kontrolleret produkt" benyttes synonymt i nærværende beskrivelse.

Egnede triarylphosphiter til brug ved fremstilling af de ki-35 netisk kontrollerede halogeneringsmidler omfatter triphenyl- phosphit, tri(p-methoxypheny1)phosphit, tri(o-chlorphenyl)phos- 3 146130 phit, tri(p-chiorphenyl)phosphit, tri(p-tolyl)phosphit, tri-(o-toly1)phosphit, tri(m-bromphenyl)phosphit, tri(p-iodphe-nyl)phosphit, tri(p-n-propylphenyl)phosphit, tri(p-tert-bu-tylphenyl)phosphit, tri(m-tolyl)phosphit og tri(p-isopropoxy-5 phenyl)phosphit. Den foretrukne forbindelse er triphenyl-phosphit.

Man kan anvende en lang række inerte organiske opløsningsmidler som medium ved fremstillingen af de kinetisk kontrollerede halogeneringsmidler. Ved et inert organisk op-10 løsningsmiddel forstås et organisk opløsningsmiddel, som under de herskende reaktionsbetingelser ved fremstillingen ikke indgår i nogen væsentlige reaktioner, hverken med reaktanterne eller produkterne. Da halogeneringsmidlerne er i stand til at reagere med protiske forbindelser, må sådanne 15 forbindelser, herunder vand, alkoholer, aminer (bortset fra tertiære aminer), thioler og organiske syrer, udelukkes fra reaktionsmediet.

Det er således nødvendigt at anvende et i det væsentlige vandfrit, aprotisk organisk opløsningsmiddel. Med betegnelsen "idet 20 væsentlige vandfrit opløsningsmiddel" menes, at spormængder af vand, som ofte findes i kommercielt tilgængelige opløsningsmidler, kan tolereres, selvom vandfri organiske opløsningsmidler almindeligvis foretrækkes. De kinetisk kontrollerede-produkter vil reagere med enhver vandmængde, der er til 25 stede i opløsningsmediet, men man kan uden vanskelighed tilføre yderligere mængder reaktanter til kompensation for det herved opståede tab. Det foretrækkes at anvende konventionelle laboratorieteknikker til tørring af de anvendte opløsningsmidler og til udelukkelse af fugtighed fra reaktions-30 blandingerne.

Egnede opløsningsmidler omfatter carbonhydrider, såvel alifatiske som aromatiske, herunder pentan, hexan, heptan, oc-tan, cyclohexan, cyclopentan, benzen, toluen, o-, m- eller p- xylen og mesitylen; cycliske og acycliske ethere såsom 146130 4 diethylether, butylethylether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxyethan; carboxylsyreestere såsom ethylacetat, methylformiat, methylacetat, amylacetat, n-butylacetat, sec-butylacetat, methylpropionat og methylbutyrat; nitriler 5 såsom acetonitril, propionitril og butyronitril; halogenerede carbonhydrider, såvel aromatiske som alifatiske, herunder chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (ethylendichlorid), 1,1,2-trichlorethan, 1,1-dibrom-2-chlorethan, 2-chlorpropan, 1-chlorbutan, chlorben-10 zen, fluorbenzen, o-, m- eller p- chlortoluen, o-, m- eller p-bromtoluen og dichlorbenzen, samt nitroforbindelser såsom nitromethan, nitroethan, 1- eller 2-nitropropan og nitrobenzen.

Valget af inert organisk opløsningsmiddel til brug som reak-15 tionsmedium ved fremstillingen af de kinetisk kontrollerede triarylphosphit-halogenkomplekser eller som reaktionsmedium ved stabilisering af komplekserne er ikke kritisk. Imidlertid kan man tage sådanne egenskaber som polaritet, frysepunkt, kogepunkt og mulighed for bekvem isolation .af de 20 halogenerede produkter i betragtning med henblik på at udvælge det mest egnede opløsningsmiddel.

De foretrukne opløsningsmidler til brug ved fremstillingen og stabiliseringen af de kinetisk kontrollerede produkter er carbonhydrider, i særdeleshed aromatiske, og halogene-25 rede carbonhydrider.

Hvis et triarylphosphit-halogen-kompleks opnået ved den kinetisk kontrollerede reaktion imellem et triarylphosphit og chlor eller brom får lov at henstå i opløsning, vil forbindelsen omdannes eller isomeriseres til den tilsvarende termo-30 dynamiske forbindelse. Dette- vil ske med varierende hastigheder, som blandt andet afhænger af det anvendte triarylphosphit, det anvendte halogen, det anvendte opløsningsmiddel og opløsningens temperatur. Eksperimentelle data har ligeledes vist, at tilstedeværelsen af en hydrogenhalogenidsyre (HX) 146130 5 eller et overskud af triarylphosphit forøger hastigheden af omdannelsen fra det kinetiske til det termodynamiske produkt.

31

Ved anvendelsen af P NMR-spektroskopi har man bestemt halveringstiden af det kinetisk kontrollerede produkt fra 5 reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor i ethylen-chlorid ved stuetemperatur til omkring 8 timer. En halveringstid på omkring 39 timer er observeret for triphenyl-phosphit-bromkomplekset under samme betingelser. Som nævnt i det foregående kan den observerede halveringstid (omdan-10 nelseshastighed) for et givet kompleks påvirkes af opløsningsmidlet og af tilstedeværelsen af en hydrogenhalogenid-syre (HX) eller et overskud af triarylphosphit. Således observeres f.eks. en kortere halveringstid, når opløsningsmidlet, der anvendes ved fremstillingen af komplekset, ikke 15 forinden er omhyggeligt tørret. Hydrogenhalogenidsyren, som dannes ved reaktion imellem komplekset og den tilstedeværende fugtighed i opløsningsmidlet, vil forøge hastigheden af omdannelsen til den stabile form. I den efterfølgende tabel I er opsummeret et antal egenskaber af det kinetisk kontrol-20 lerede produkt og det tilsvarende termodynamiske produkt fra reaktionen imellem triphenylphosphit og chlor.

146130 6 © o +3 «Η Q>

» tJ

H 2 g *

bO

ra · S

t> td » 'd ^ li) · r4 É CVj H rH •‘i Π in vo « P Ρ» Ό · , y id o -¾ H ^ ra id O II ft.

X ra w ft. ,3 o g » > ra ra o. o Η cbL /-nwO ra H i> w ja, 3 ra i£> H o ·Η » ft. t

-p > o <f rad. bO bO Η O bO

-P t> Cd W 00 ** ·> ft* CTi 'i H^-NbO » tn H !> 3 Μ φ OM CdOOHCd bora tf CVJ g. H - w Ό £ί „O li g og CVJ '—^ d. ffi 3 H £D+> k + ra h ra m pn w o ffl ft< o ra o p> it>0 ra 3 i o + ^-bo ✓-^ra o w m ·ϋω pq cl > ·© i ra

,« cvi 3 m Ei ° JL ^ ± w S

CQH-P h o - 3 Ph " Cd h o ra H H o O _ Γ 11 gcvl Og in H HH O bO ft. ^ cd κ ό h — rao raoHO rafe cjora c\j ^ d g S o > ε — > h - o rara ra o m <h Η o^cn ra ,£ ft. Λ cu ω» ocd-P cvjrain !>> ft rap< ft. p. bo ssh Dd w H w ft. w> ja ra o cd

PmSH o - o ra ^ h t> <D Ja in ft. ffi bo Μ O H bow H O, cd tn £ ti O cd.O 3 ra P3 H-P Di O > >v Si ω X! CQ -Hil mco Η H w K d. (£ . di ^ CVl Cj ^ • · · · · |3j

h cm tn <t m X

ra g ft. 3 o -H «Η XS ra ft. g ra h > 11 h '*? a

© S

ja .i cd cd w *H i O bo

H "5 Cd ft! d. H

,3 S tn + -P

nX » ID ti O "-'CH

Søl — » ra Λ Cd η, ft é rao H ft. d. ··* ft.

“ay j> h » w ra ω <J-,y μ +3 w O w 3 T)b0 o

OlSM l Hg S go (h ii M»sd o — o cd 3 tn ΟϊΉ'ϋΦ ^ * Η Φ ^ H Ktø r-ι ran H om ffi o H ra ft. 03 H *> o jd i w vo » ra 3P5 td bo

Μ^Ρί-Ρ O -T" m i H

+j w ra ra cvi in » £ pd o i C d. -P

c! H g g H tn — 3d. fl HH

o oh Hora tn » tn, cd

fti CM +3 H Ht>0 ft. ^ Td Η H

K λ V ίο rao o o ft4 o CO Ph CVJ » mx ?^ Λ g K +1 ra w , s H'-"OX raa , »i43 h 21 +5 o ra σν » · raw ft <H Ή Τ» pg cd τ) cvj > σν ^ ^ ϊ>> ra cd r!bo ra s ii ft ή Kw a^ Hbo ft. 2Sr

c S raft. o »ww oo rara t S

H CViaOwO'-" ft. bora nf KCL.'"kgH c^ramm HH cd H <Sra HHra^j oi o r> cvj ra >»o rara ^ ·> tnPPO HHwVO<J- iUffi ffifti (_] h cm tn <f m M ^ 146130 7

Betegnelsen "kinetisk kontrolleret produkt" er en kendt betegnelse, som, når den benyttes i forbindelse med reaktioner, som fører til 2 eller flere produkter, hentyder til det produkt, som dannes hurtigst, uden hensyn til produktets 5 termodynamiske stabilitet. Hvis en sådan reaktion bringes til ophør i god tid før produkterne opnår termodynamisk ligevægt, siges reaktionen at være kinetisk kontrolleret, da det hurtigst dannede produkt vil være til stede i størst mængde. I visse tilfælde, hvortil hører reaktionen imellem 10 et triarylphosphit og chlor eller brom i inerte organiske opløsningsmidler, er hastigheden for dannelsen af det kinetisk kontrollerede produkt og hastigheden for opnåelse af termodynamisk ligevægt af sådanne størrelser, at det er muligt at fremstille og anvende det kinetisk kontrollerede produkt, in-15 den nogen væsentlig mængde af dette produkt isomeriserer til det termodynamisk stabile produkt. Med henblik på at opnå en maksimal produktion og stabilitet af det kinetisk kontrollerede produkt vælges reaktionsbetingelserne således, at man begrænser det termodynamiske ligevægtspotentiale for det først 20 dannede reaktionsprodukt. Betingelserne for kinetisk kontrol opnås i dette tilfælde lettest ved at sænke såvel reaktionstemperaturen som temperaturen af det kinetisk kontrollerede produkt efter dettes dannelse, samt ved at begrænse den tid, hvorunder der kan indstille sig en termodynamisk lige-25 vægt, f.eks. ved at anvende det kinetisk kontrollerede produkt i en efterfølgende reaktion umiddelbart efter fremstillingen.

Ved en typisk udførelsesform for fremgangsmåden til fremstilling af det kinetisk kontrollerede produkt bringer man 30 reaktanterne, et triarylphosphit og chlor eller brom, sammen i et i det væsentlige vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på under ca. 30 °C. Selv om de kinetisk kontrollerede produkter også dannes ved højere temperaturer, vil sådanne betingelser favorisere en hur-35 tigere isomerisering til de termodynamisk stabile produkter. De nedre grænser for reaktionstemperaturerne bestemmes naturligvis af frysepunktet for det opløsningsmiddel, 146130 8 der anvendes ved fremstillingen. De mest foretrukne reaktionstemperaturer ligger i området fra ca. -70 til ca. 0°C.

Det har vist sig, at det anvendte triaryiphosphit til en vis grad reagerer med sit kinetisk kontrollerede produkt med chlor 5 eller brom, hvilket bevirker en væsentlig forøgelse af hastigheden for omdannelse til det tilsvarende termodynamiske produkt. Det foretrækkes derfor, omend det ikke er påkrævet, at der opretholdes et overskud af halogen i reaktionsblandingen under fremstillingen af komplekserne. Dette kan i praksis gøres 10 ved, at man sætter det valgte triaryiphosphit til en opløsning af en ækvivalent mængde af det valgte halogen eller ved samtidig at sætte halogen og triaryiphosphit til det inerte organiske opløsningsmiddel ved den ønskede temperatur. Denne samtidige tilsætning af reaktanter foretages med en sådan hastighed, at 15 halogenets farve forbliver i reaktionsblandingen, indtil den sidste dråbe triaryiphosphit fjerner farven. Alternativt kan man efter reaktionens afslutning fjerne overskuddet af halogen ved anvendelse af kendte halogenbindende midler såsom acetylener eller definer, herunder alkener, diener, cycloalkener og 20 di cycloalkener. Ét foretrukkent halogenbindende middel er en alken med 2-6 carbonatomer. f.eks. ethylen, propylen, butylen eller amylen.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til stabilisering af de i det foregående beskrevne kine-25 tisk kontrollerede produkter med formel I. Nærmere bestemt angår opfindelsen en fremgangsmåde til at forhindre, at de kinetisk kontrollerede produkter omdannes til de tilsvarende termodynamisk stabile produkter, eller i det mindste at begrænse hastigheden for denne omdannelse. De termodynamisk 30 stabile produkter har vist sig at være mindre virksomme som halogeneringsmidler end de ovenfor beskrevne kinetisk kontrollerede produkter.

Stabiliseringen af de kinetisk kontrollerede produkter gennem- 146130 9 føres ved at blande disse produkter med en stabiliserende mængde af en basisk tertiær amin eller et middel, der kan danne halogenidkomplekser, i et inert organisk opløsningsmiddel.

5 Egnede tertiære aminer er sådanne, der har en pK^-værdi på mellem ca. 1 og ca. 10. De foretrukne tertiære aminer har pK-tø-værdier på mellem ca. 6 og ca. 10. Som eksempler på egnede tertiære aminer, der kan anvendes til stabilisering af de kinetisk kontrollerede forbindelser, kan anføres 10 trialkylaminer såsom trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, ethyldimethylamin og benzyldiethylamin; dial-kylarylaminer såsom dimethylanilin, diethylanilin, N,N-di-ethyl-4-methylanilin, N-methyl-N-ethylanilin og N,N-dimethyl-toluidin; cycliske og bicycliske tertiære aminer såsom py-15 ridin, collidin, quinolin, isoquinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, triethylendiamin, 1,5-diazobicyclo[4,3,o]nonen-5 (DBN) og l,5-diazobicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) samt polymere tertiære aminer såsom copolymere dannet ud fra divi-nylbenzen og vinylpyridin og beskrevet af Halensleben og 20 Wurm i Angew. Chem: Inti. Ed. Engl., 1£, 163 (1976). Den mest foretrukne tertiære amin er pyridin.

Forbindelser, som kan danne halogenidkomplekser, er forbindelser, som vides at kunne forbinde sig med halogenidioner under vandfri betingelser og herved danne mere komplekse 25 anioner. En vigtig gruppe af sådanne forbindelser består af kendte Lewis-syre-metalhalogenider såsom tintetrachlorid, an-timonpentachlorid eller aluminiumtrichlorid. Ligeledes er phosphorpentachlorid et egnet middel til dannelse af halogenidkomplekser, idet phosphorpentachlorid f.eks. kan for-30 binde sig med Cl- under dannelse af PClg-anionen. De kinetisk kontrollerede produkter, som opnås ud fra et triaryl-phosphit og brom, kan tillige stabiliseres ved tilsætning af et overskud af brom til opløsningen, hvori produktet befinder sig. Molekylært brom er et kompleksdannende middel, 35 idet det reagerer med Br" under dannelse af Br^.

10 146130 I almindelighed foretrækker man at anvende tertiære basiske aminer til stabilisering af de kinetisk kontrollerede produkter. Når man benytter en tertiær amin til stabilisering af det kinetisk kontrollerede trialrylphosphit-halogenkompleks, 5 kan denne basiske amin nemlig tjene som hydrogenhalogenidbindende middel i efterfølgende halogeneringsreaktioner, hvori det stabiliserede halogeneringsmiddel anvendes.

Ved en "stabiliserende" mængde forstås den mængde tertiær amin eller halogenidkompleks-dannende middel, som er i stand 10 til at forhindre omdannelsen af triarylphosphit-halogenkom- plekserne til de tilsvarende termodynamiske stabile derivater, eller i det mindste at begrænse hastigheden af denne omdannelse. Mængden af basisk tertiær amin eller halogenidkompleks-dannende middel, som anvendes ved den omhandlede fremgangs-15 måde, afhænger af den ønskede grad af stabilisering. Selv en relativt lille mængde stabiliseringsmiddel, dvs. mindre end 10 mol-% (0,1 mol stabiliseringsmiddel pr. mol kinetisk kontrolleret produkt), vil ved tilsætning til en opløsning af det kinetisk kontrollerede produkt resultere i en mærk-20 bar forlængelse af produktets halveringstid. Typisk anvendes mellem ca. 10 og ca. 100 mol-% (1 ækvivalent) stabiliseringsmiddel, især mellem ca. 10 og ca. 100 mol-% basisk tertiær amin. Når triphenylphosphit-halogenkomplekserne behandles i opløsning med ca. ækvivalente mængder tertiær 25 amin eller halogenidkompleks-dannende middel, udviser de ingen tendens til omdannelse til de tilsvarende termodynamisk stabile produkter, end ikke efter lange tidsperioder. Generelt er de tertiære aminer mere effektive som stabiliseringsmidler end de halogenidkompleks-dannende midler, idet 30 der kræves færre mol-% tertiær amin til opnåelse af en bestemt grad af stabilisering. F.eks. har det vist sig, at omkring 15-20 mol-% pyridin er tilstrækkeligt til at stabilisere triphenylphosphit-chlorkomplekset, således at dette kan opbevares i længere tid.

35 I praksis kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres på flere forskellige måder. F.eks. kan man starte med at 146130 11 fremstille det kinetisk kontrollerede produkt som beskrevet i det foregående og derefter stabilisere produktet ved tilsætning af den ønskede mængde tertiær amin eller halogenid-kompleksdannende middel til opløsningen, hvori produktet 5 befinder sig. Alternativt kan man forud for dannelsen af det kinetisk kontrollerede produkt blande den tertiære amin eller det halogenidkompleks-dannende middel med enten det anvendte triarylphosphit, halogenet eller det inerte organiske opløsningsmiddel, hvori det kinetisk kontrollerede produkt 10 skal fremstilles. Fordelen ved denne sidste metode er, at stabiliseringsmidlet er til stede i reaktionsblandingen, mens det kinetisk kontrollerede produkt dannes, hvilket ikke giver nogen mulighed for omdannelse til det tilsvarende termodynamiske produkt. Man opnår derved direkte en stabilise-15 ret opløsning af triarylphosphit-halogenkomplekset, som kun indeholder en ringe mængde af det tilsvarende termodynamiske produkt (eventuelt slet intet). Endvidere er det muligt at gennemføre fremstillingen af kinetisk kontrollerede produkter ved højere temperaturer uden nogen væsentlig omdan-20 nelse til de termodynamisk stabile produkter, da de kinetisk kontrollerede produkter stabiliseres, efterhånden som de dannes.

De kinetisk kontrollerede produkter, som opnås ved at omsætte triarylphosphit med den i det foregående viste formel 25 II med chlor eller brom i et inert organisk opløsningsmiddel, er særdeles virksomme halogeneringsmidler, og de kan tolder relativt milde betingelser halogenere· en lang række substrater rent og i højt udbytte. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt for kemikeren at udnytte den ful-30 de styrke af disse nye halogeneringsmidler.

Halogeneringsmidlerne kan, når de er stabiliseret ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes til fremstilling af kendte 3-halogen-cephem-antibiotika med formlen: 146130 12

RaCONH-f—S \

I I I IV

/ \/\

C OOH

hvori X er chlor eller brom og R^CO er en acylgruppe afledt af en carboxylsyre, ud fra de tilsvarende 3-hydroxy-cephem-forbindelser. Reaktionen finder sted i et inert organisk opløsningsmiddel, og den gennemføres typisk ved en 5 temperatur på under ca. 30°C, fortrinsvis 0°C eller derunder, idet der anvendes et molært overskud på ca. 10% af såvel det stabiliserede halogeneringsmiddel som af en tertiær amin, fortrinsvis pyridin, som kan være til stede som stabiliseringsmiddel for halogeneringsmidlet. For at undgå u-10 ønskede sidereaktioner stabiliserer man C-4-carboxylsyre-funktionen i 3-hydroxy-cephem-forbindelsen, som benyttes som udgangsmateriale, med en konventionel carboxylsyrebe-skyttende gruppe. Forløbet af halogeneringen kan følges ved tyndtlagschromatografi. De opnåede 3-halogen-cephem-produk-15 ter kan isoleres og renses ved anvendelse af konventionel laboratorieteknik, herunder chromatografi, krystallisation, omkrystallisation, filtrering og triturering. Ved fjernelse af den C-4-carboxylsyrebeskyttende gruppe og de beskyttende grupper, som eventuelt findes på C-7-acylaminogruppen, op-20 nås biologisk virksomme 3-halogen-ceph'em-forbindelser.

Alternativt kan man omsætte 7-acylamino-3-hydroxy-3-cephem-forbindelser med omkring 2 ækvivalenter af et halogeneringsmiddel, stabiliseret ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en ter-25 tiær amin. Herved opnås de tilsvarende 3-halogen-3-cephem-iminohalogenider med formlen: 146130 13 Η-Λ /~y\ ν

C00R

hvori X og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og hvori R er en carboxylsyrebeskyttende gruppe. Når iminohalogeniderne behandles med et overskud (5-10 gange) af en alkohol eller en diol, opnås 7-amino-3-halogen-3-cephem-forbindelser med formlen: ΗΧ·Η N. /\ AA "

C00R

5 som kan acyleres og derefter deesterificeres ved velkendte metoder til opnåelse af biologisk virksomme 3-halogen-3-cephem-forbinde1ser.

Det skal bemærkes, at man kan fremstille iminohalogenider af andre cephalosporiner og af penicilliner ud fra de tilsva-10 rende 7-(eller 6)-acylaminoderivater ved anvendelse af de stabiliserede halogeneringsmidler i nærværelse af en base.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

H613Q

14

Eksempel 1

Triphenylphosphit-bromkompleks (A) Til en opløsning af 1,6 g brom i 30 ml methylenchlorid ved -45°C blev sat en opløsning af 3,1 g triphenylphosphit 5 i 3 ml methylenchlorid. Efter opvarmning af produktopløsningen til stuetemperatur blev opløsningen undersøgt ved P NMR-spektroskop!. NMR-spektret viste til at begynde med en betydende komponent med et signal ved -3,7 ppm i forhold til resonanssignalet af phosphorsyre. Det nævnte sig-10 nal aftog i intensitet med tiden, samtidig med, at et signal ved 22,4 ppm viste stigende intensitet. Ud fra de fundne NMR-data blev halveringstiden (t 1/2) for det først dannede produkt bestemt til omkring 39 timer.

100 molprocent overskud af brom 15 (B) Til en opløsning af 1,6 g brom i 30 ml methylenchlorid ved -45°C blev sat 1,55 g triphenylphosphit i 5 ml methylenchlorid. Ved hjælp af MNR blev det konstateret, at det resulterende kinetiske produkt var stabiliseret som følge af tilstedeværelsen af et molært overskud af brom. Efter 9 20 timers forløb bemærkedes ingen omdannelse til det tilsvarende termodynamiske produkt.

I den efterfølgende tabel er vist resultaterne af (A) og (B) samt to andre eksperimenter med stabilisering af tripheny-1-phosphit-bromkomplekset.

15 U6130

Tilsat reaktant Omtrentlig halveringstid (timer) (A) kontrol 39 (B) 100 mqlprocent brom stabil (C) overskud af HCl 20 (D) 200 molprocent pyridin stabil

Eksempel 2

Triphenylphosphit-chlorkompleks (A) Til 100 ml methylenchlorid ved -15 til -20°C sattes samtidigt chlor og 20,0 g triphenylphosphit, idet der op-5 retholdtes en svag farve af chlor under hele tilsætningen.

Efter opvarmning af produktopløsningen til stuetemperatur 31 31 blev opløsningen undersøgt ved hjælp af P NMR. Et P NMR-spektrum af en prøve· af opløsningen viste til at begynde med en komponent med et signal ved -3,7 ppm i forhold til 10 resonanssignalet af phosphorsyre. Dette signal aftog i intensitet med tiden, samtidigt med, at et nyt signal ved 22,7 ppm viste stigende intensitet. Ud fra de fundne NMR-data bestemtes halveringstiden af det først dannede produkt til omkring 8 timer.

15 Den efterfølgende tabel viser resultaterne af (A) samt en række eksperimenter med stabilisering af triphenylphosphit-chlor-komplekset.

16 US 130

Tilsat reaktant Omtrentlig halveringstid ftime) (A) kontrol 8 (B) 10 molprocent pyridin $0 (C) 50 molprocent pyridin stabil (D) 100 molprocent pyridin stabil (E) >100 molprocent pyridin stabil (F) 50 molprocent pyridin plus overskud af HC1 5 (G) 100 molprocent PCl^ stabil (H) 100 molprocent AlCl^ stabil (I) 100 molprocent SnCl^ stabil

Eksempel 5 4’-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hvdrobromid_____

Til en opløsning af 35»4 ml triphenylphosphit-bromkompleks, 5 fremstillet ved at omsætte 6,67 ml (25,4 mmol) triphenylphosphit og 1,30 ml (25,4 mmol) brom i nærværelse af 2,10 ml (26 mmol) pyridin i 100 ml methylenchlorid ved -10 til -15°C, sattes 9,67 g (20 mmol) 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Efter en times forløb ved 10 -10 til -15°C blev reaktionsblandingen fjernet fra køleba det, og der tilsattes 13,88 ml (150 mmol) isobutanol. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret til opnåelse af 4,76 g (55,3%) af titelforbindelsen med smeltepunkt 179-181°C (dekomp.)·

Analyse beregnet for C-^^H^gN^O^SBr: C 41,87; H 3,75; N 9,77; S 7,45;

Br 18,57.

Fundet: C 42,04; H 3,57; N 9,54; N 7,54;

Br 18,37.

146130 17 NMR (DMSO d-6) S 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, p-lactam-H), 5,42 (s, 2) og 7,6-8,4 (m, 4, ArH).

Eksempel 4 4,-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hy-5 drochlorid ved brug af tri(p-chlorphenyl)-phosphit-chlor-komplekset

Til 5,17 g (12,5 mmol) tri(p-chlorphenyl)phosphi t og 0,27 mml (3,28 mmol) pyridin i 25 ml methylenchlorid ved -70°C sattes gasformig chlor. Til fjernelse af overskydende chlor 10 tilsattes 0,40 ml amylen. Derefter sattes 2,42 g (5 mmol) 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephea~4-car-boxylat til den resulterende opløsning, og i løbet af 11 minutter tilsattes dråbevis 0,79 ml (9,22 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Efter 3 timers forløb blev kølebadet 15 fjernet og der blev tilsat 6,94 ml isobutanol. Reaktionsblandingen fik lov at opnå en temperatur på omkring -10°C, hvorefter der blæstes HCl-gas igennem opløsningen i omkring et minut. Efter 15 minutters forløb blev reaktionsblandingen filtreret, hvilket gav 1,86 g (96%) af titelforbindelsen i 20 form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 184-185°C (de-komp.).

Eksempel 5 4,-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-hydro-chlorid ved brug af tri(p-chlorphenyl)-phosphit-chlor-25 komplekset

Til 10,34 g tri(p-chlorphenyl)phosphit og 0,53 g (6,5 mmol) pyridin i 50 ml methylenchlorid blev ved -70°C sat chlor i 15 ml methylenchlorid. Til fjernelse af overskydende chlor • tilsattes 0,52 ml amylen. Til den resulterende opløsning 30 af tri(p-chlorphenyl)phosphit-chlorkomplekset blev sat 5,28 g 41-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car- 146130 18 boxylat, idet der benyttedes 10 ml methylenchlorid til at skylle substratet over i reaktionsblandingen. Derpå tilsattes dråbevis i løbet af 33 minutter 1,57 ml (19,5 mmol) pyridin i 9 ml methylenchlorid. Efter 2 timers forløb lod 5 man reaktionsblandingen opnå en temperatur på 2°C. Der tilsattes 6,9 ml isobutanol, og der blæstes HCl-gas igennem blandingen i 2 minutter. Blandingen blev inddampet i vakuum til en sirup, hvortil der blev sat 50 ml ethylacetat.

Den resulterende gummiagtige substans blev tritureret med 10 omkring 100 ml methanol. Et hvidt fast stof, tri(p-chlor- phenyl)phosphat, blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet i vakuum til tørhed. Til inddampningsresten sattes 15 ml toluen/ethylacetat (1:1) og en mængde methanol, som netop var tilstrækkelig til at opløse den gummiagtige rest.

15 Ved henstand i omkring 5 minutter udkrystalliserede 0,97 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof med smeltepunkt 184-186°C (dekomp.).

Eksempel 6

Benzyl-7-(l-chlor-2-phenylethylidenamino)-7-methoxy-3-20 acetoxymethyl -3-cephem- 4-carboxy 1 at_____

Til en opløsning af et triphenylphosphit-chlorkompleks, fremstillet ud fra chlor og 12,3 mmol triphenylphosphit i nærværelse af 0,1 ml pyridin i 45 ml methylenchlorid ved -15°C, sattes 5,11 g (10 mmol) benzyl-7-phenylacetamido-25 7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat samt en opløsning af 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml methylenchlorid. Sidstnævnte opløsning tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter 50 minutters forløb ved -15 til -10°C tilsattes 2,1 ml (30 mmol) propylenoxid. Efter yderligere 30 io minutters forløb, hvorunder reaktionstemperaturen steg til 0°C, blev reaktionsblandingen vasket med 25 ml isvand, tørret over Cad^ og inddampet i vakuum til 11 g sirup. Produktet blev tritureret 3 gange under carbontetrachlorid og derefter opsamlet i 50 ml ether. Etheropløsningen blev

Claims

146130 dekanteret fra 0,5 g bundfald og derefter inddampet i vakuum til omkring 25 ml. Den resulterende etheropløsning blev fortyndet med 25 ml hexan, hvorved der dannedes et olieagtigt produkt. Olien blev vasket to gange med hexan/e-5 ther (1:1), hvorefter den to gange blev inddampet i vakuum til et skum ud fra carbontetrachloridopløsninger. Herved opnåedes 2,5 g af titelforbindelsen. IR (CHClj) 1780 og 1730 cm"1. NMR (CDCl^, pyridin d-5),Sl,96 (s, 3), 3,3 (Abq), 3,43 10 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) og 7,3 (ArH). P_a_t_e_n_t Jc__r_a_v__:

1. Fremgangsmåde til stabilisering af triarylphosphit-ha-logen-komplekser med den almene formel \\_J f0 Ρ·χ» I — 3 15 hvori X er Cl eller Br, og Z er hydrogen, halogen , alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, hvilke komplekser er kinetisk kontrollerede produkter af reaktionen imellem ækvivalente mængder af et triarylphosphit med formlen Z -v .xg> , n _ _ 3 20 hvori Z har den ovenfor angivne betydning, og chlor eller brom i et i det væsentlige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at man i et i det væsentlige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel