CS214695B2

CS214695B2 - Method of stabilization of the halogenide agent

Info

Publication number: CS214695B2
Application number: CS80661A
Authority: CS
Inventors: Alpheus Bingham
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1982-05-28
Also published as: ES8101615A1; DE3064068D1; LU82122A1; FR2447929A1; KR830001969A; EP0015080B1; IL59268A; NL192110B; AU5502880A; ATA50180A; AT376686B; CH643856A5; NO159726C; NZ192748A; BG34759A3; NL8000543A; PT70745A; EG14942A; FR2447929B1; MX6641E

Description

Předmětem předloženého vynálezu je způsob stabilizace halogenačního činidla obecného vzorce I — -S.

^>-0 ρ.λ₂

J³ (D kde

X je atom chloru nebo bromu a

Z je atom vodíku, halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, který je kineticky kontrolovaným produktem reakce ekvivalentního množství triarylfosfitu obecného vzorce II

(II) kde

Z má výše uvedený význam, s chlorem nebo bromem v bezvodém inertním - organickém. rozpouštědlo, který se vyznačuje tím, že- se halogenační sloučenina v inertním organickém rozpouštědle smísí se stabilizujícím- annoižžtvím od 10 do 200molárníchprocent terciární aminické báze, s výhodou pyridinu - nebo komplexujícího - činidla vybraného ze skupiny zahrnující halogenidy kovů typu - Lewisových kyselin, s výhodou chlorid cíničitý, chlorid hlinitý nebo chlorid antimoničný, chlorid fosforečný nebo brom, přičemž jestliže X je atom chloru, není komplexujícící činidlo brom.

Výraz „halogen” v definici Z zahrnuje atom chloru, bromu nebo jódu. Alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sek-butyl, terc.butyl a isobutyl. Příklady alkoxylů s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methoxyl, ethoxyl, isopropoxyl, t&rc.butoxyl a n-butoxyl.

Tečka (.) v obecném vzorci I označující kineticky kontrolované produkty jednoduše značí, že molární ekvivalenty halogenu a triarylfosfitu jsou spojeny chemicky způsobem, který je odlišltelný od sloučenin podle dosavadního stavu techniky, které se vyznačují bez tečky, například (PhOJaPCl·-Přesná molekulární forma triarylfosfit-halogen kinetických komplexů popsaných zde dosud nebyla definitivně stanovena, avšak fyzikálně chemická data znázorňují, že- v kinetickém produktu atom fosforu má určitý kationtový charakter. Výrazy zde použité, jako „kinetická sloučenina”, „kinetický komplex”, „triarylfosfit-halogen kom plex”, „kineticky kontrolovaná halogenační sloučenina” a „kineticky kontrolovaný produkt (sloučenina)” jsou použity jako synonyma.

Vhodné triarylfosfity pro přípravu kineticky kontrolovaných halogenačních sloučenin jsou trifenylfosfit, tri (p-methoxyfenyl) f osf it, tri (o-chlorfenylJ'fosfit, tri (p-chlorf eny 1) f osf it, tri (p-tolyl Jfosfit, tri (o-tolyl) fosfit, tri (m-bromf enyl) fosfit, tri (p-jodf enyl) fosfit, tri (p-n-pr opy lfeny 1) fosfit, tri (p-terc.butylfenyl‘) fosfit, tri-(m-tolyl) fosfit, tri (p-isopropoxyf enyl) fosfit apod. Trifenylfosfit je výhodnou sloučeninou.

Pro přípravu kineticky kontrolovaných halogenačních sloučenin se může použít kteréhokoli - z řady inertních organických rozpouštědel. Pod výrazem „inertní organické rozpouštědlo” se rozumí kterékoli organické rozpouštědla, které za podmínek reakce používaných pro jeho přípravu nereaguje ani s reakčními složkami ani s produkty.

Protože halogenační činidla . . jsou citlivá vůči reakcím s protickými sloučeninami, jako jsou voda, alkoholy, aminy (jiné než terciární), thioly, organické kyseliny a ostatní protické sloučeniny, jsou tato rozpouštědla vyloučená z používání jakožto reakční média.

Pro reakci jsou vhodná bezvodá aprotická rozpouštědla. Výraz „bezvodý”, tak, jak je použit v popisu znamená, že obecně preferované je téměř bezvodé organické - rozpouštědlo, avšak stopy vody, jako se často nachzejí v obchodně dostupných- rozpouštědlech se tolerují. I - když kinetické- produkty zde popsané reagují s vodou přítomnou v rozpouštědle, může se přídavkem - reakčních činidel snadno kompensovat tato ztráta. Je výhodné jestliže se konvenční laboratorní technika použije pro vysušení rozpouštědel a odstraní se tak vlhkost z reakčních- směsí.

Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jak alifatické, tak aromatické, jako je pentan, hexan, heptan, oktan, cyklohexan, cyklopentan, benzen, toluen, o-, m- nebo p-xylen, mešity len apod.; ethery, cyklické a acyklické, jako je diethylether, butylethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a estery karboxylových kyselin, jako je ethylacetát, methylformiát, methylacetát, amylacetát, n-butylacetát, sek.butylacetát, methylpropionát, methylbutyrát apod., nitrily jako je acetonitril, propionitril, butyronitril apod., halogenované uhlovodíky, jak aromatické, tak alifatické, jako je chloroform, methylenchlorid, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan (ethyleu^ii^l^Il^^id), 1,l,2--richlorethan,

2-chlorpropan, 1-chlorbutan, chlorbenzen, fluorbenzen, o-, m- nebo p-chlortoluen, o-, m- nebo p-chlortoluen, o-, m- nebo p-bromtoluen, dichlorbenzen apod. a nltrosloučeniny jako je nitromethan, nitroethan, 1- nebo Z-^i^Ttropropan, nitrobenzen apod.

Výběr určitého inertního organického rozpouštědla pro přípravu kineticky kontrolovaných triarylfosfit-halogen sloučenin nebo pro použití v halogenačních postupech není rozhodující, avšak vybírají se ta rozpouštědla, jejichž rozpouštěcí vlastnosti pokud se týkají polarity, teploty tání, teploty varu, jsou n&jvýhonější nebo ze kterých se nejlépe izolují halogenované produkty.

Výhodnými rozpouštědly pro- přípravu kineticky kontrolovaných produktů jsou uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky a halogenované - uhlovodíky.

Jestliže halogenovaná sloučenina připravená kineticky kontrolovanou reakcí triarylfosfitu a . chloru nebo bromu se nechá stát v roztoku, převede se nebo isomerisuje se . na odpovídající termodynamickou sloučeninu různými rychlostmi, které závisí mezi . jiným - na . typu triarylfosfitu, halogenu, rozpouštědla- a - teplotě roztoku. Experimen tální data rovněž tak ukazují, že· přítomnosti kyseliny HX nebo přebytku triarylfosfitu zvyšují rychlost konverse kinetického produktu na termodynamický produkt.

Použitím ³1P nukleární magnetické resonance byl stanoven poločas kineticky kontrolovaného produktu z reakce trifenylfosfitu a chloru v methylenchloridu při teplotě místnosti na asi 8 . hodin. Poločas analogického trifenylfosfit-brom komplexu za stejných podmínek je asi 39 hodin. . Jak bylo uvedeno výše, pozorovaný poločas (rychlost přechodu) pro kterýkoli kinetický komplex může být ovlivněn rozpouštědlem· a přítomností halogenované kyseliny (HX) nebo přebytkem triarylfosfitu. Tak například kratší poločas byl pozorován jestliže rozpouštědlo pro přípravu kinetického komplexu nebylo dostatečně suché; halogenovodíková kyselina vznikající z reakce kinetického komplexu s přítomnou vlhkostí v rozpouštědle zvyšuje rychlost konverse na stabilní formu. Tabulka I shrnuje některé vlastnosti kinetického produktu a odpovídajícího termodynamického - produktu reakce trifenylfosfitu a chloru.

Tabulka - I

Kinetický produkt

Termodynamický produkt

1.

3ip nmr (CH2CI2J- — 3,7 ppm*

2.

^ť 1/2 = = 8 hodin při teplotě místnosti v methylenchloridu

3.

1.

2.

3.

IC (CH2CI2) 1120—1190 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), -990 (vs), 640 (ml); 625 (m), 580 . . (w), - 510 - (s), 465 (w‘)**

Hydrolysou se získá HC1 a (PhO)₃PO

Reaguje s n-BuOH za vzniku HC1, n-BuCl a PhOaPO

31p nmr (CH2C12) + 22,7 ppm* stabilní při teplotě místnosti.

IC (CH2C12)’ 1130—1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs), 625 (vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s‘J**

Hydrolysou se získá mezi jiným HC1, PhOH (fenol) a (PhO)2PCl

Reaguje s n-BuOH za vzniku HC1, PhOH (fenol), n-BuCl a- (PhO)a- (BuO)b POClc, kde a, b, c = 0, 1, 2 nebo 3 a a+b+c = 3.

* vztaženo na 31P H3PO4; ( + ) udává posun nahoru; ( — ) udává posun dolů vs — velmi silný, s = silný, m = střední, w = slabý.

Výraz kineticky kontrolovaný produkt je výraz používaný pro reakce poskytující - dva (nebo více) produktů a týká se produktu, který vzniká rychleji bez ohledu na jeho termodynamickou stabilitu. Jestliže se taková reakce- zastaví včas před tím, než produkty dosáhnou termodynamické rovnováhy, říká se, že reakce je kineticky kontrolována, noboť je pak přítomno více rychleji vznikajícího produktu. V některých případech, včetně reakce triarylfosfitů s chlorem nebo bromem v inertním organickém -rozpouštědle, je rychlost tvorby kinetického produktu a rychlost termodynamické rovnováhy taková, - že kineticky kontrolovaný produkt se může připravit a použít dříve, než se signifikantní množství kineticky kontrolovaného- produktu isomerizuje na termodynamicky stabilní produkt. Pro maxi mální produkci a stabilitu kineticky kontrolovaného produktu se reakční podmínky vybírají tak, aby se minimalisoval potenciál pro termodynamickou rovnováhu původního produktu reakce. Nejjednodušší podmínky pro kinetickou kontrolu se dosahují jak snižováním r&akční teploty kinetického produktu po jeho vzniku, tak snížením doby umožňující dosažení termodynamické rovnováhy, to je použitím kinetického produktu pro následující reakci hned po jeho vzniku.

Reakce se provádí tak, že reakční složky, triarylfosfit a chlor nebo brom se smísí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C. I když kineticky kontrolované produkty vznikají při vyšších teplotách, tyto podmínky však jsou výhodné pro rychlou isomerisaci, na- termo214695 dynamicky stabilní produkty. Halogenované sloučeniny se s výhodou připravují při teplotách kolem nebo nižších než 30 °C. Minimální reakční teploty jsou ovšem stanoveny teplotou tuhnutí použitého rozpouštědla. Nejvýhodnější reakční teploty se pohybují v rozmezí od asi —70 až 0 °C.

Bylo nalezeno, že samotné tríarylfosfity reagují do určité míry s kinetickým produktem triarylfosfitu s chlorem nebo bromem, což účinně zvyšuje rychlost konverse na odpovídající termodynamický produkt Je proto výhodné, ne však nutné, jestliže se v reakční směsi udržuje během tvorby halogenačních sloučenin přebytek halogenu. Toto se může docílit prakticky přidáním triarylfosfitu k roztoku ekvivalentního množství halogenu nebo přidáváním halogenu a triarylfosfitu současně k určitému množství organického inertního rozpouštědla při požadované teplotě. Současné přidávání reakčních činidel se provádí takovou rychlostí, že zbarvení halogenu zůstává v reakční směsi až se poslední kapkou triarylfosfitu odstraní zbarvení. Alternativně přebytek · halogenu se může . odstranit použitím známých činidel odstraňujících halogeny, jako jsou acetylény nebo olefiny včetně alkenů, dienů, cykloalkenů nebe bicykloalkenů. Výhodnými činidly odstraňujícími halogeny jsou alkeny s 2 až 6 atomy uhlíku, například ethylen, propylen, butylen nebo amylen.

Předložený vynález se týká způsobu stabilizace výše popsaných kinetických kontrolovaných produktů obecného vzorce I

(l)

Přesněji se předložený vynález týká způsobu preventivního chránění nebo snižování rychlosti konverse výše popsaných kinetických kontrolovaných produktů na odpovídající termodynamicky stabilní produkty, které jsou horšími halogenačnímí činidly ve srovnání s kineticky kontrolovanými sloučeninami.

Stabilizace kineticky kontrolovaných produktů se provádí smíšením těchto produktů v inertním organickém rozpouštědle se stabilizujícím množstvím terciárního aminu nebo činidla komplexujícího halogenidy.

Vhodnými terciárními aminy jsou ty báze, jejichž pKb hodnoty jsou od 1 do asi 10. Výhodnými terciárními aminy jsou ty, jejichž hodnoty pK_b jsou od asi 6 do 10. Příklady vhodných terciárních aminů použitelných pro stabilizaci výše popsaných kineticky konaminy, jako jsou kopolymery vzniklé z dije trimethylamin, triethylamín, tri-n-propylamin, ethyldimethylamin, benzyldiethylamin apod., dialkylarylaminy jako je dimethylanilin, diethylanilin, N,N-diethyl-4-methylanilin, N-methyl-N-ethylanilin, N,N-dimethyltoluidin apod., cyklické a bicyklické terciární aminy jako je pyridin, kollidin, chi- . nolin, isochinolin, 2,6-lutidin, 2,4--uticlin, triethylendiamin, 1,5-diazebicykle [ 4,3,0 ]nonen-5 (DBN), l,5-diazobicyklo[5,4,0]undecen-5-(DBU), apod. a polymerní terciární aminy, jako jsou kopolymery vzniklé z divinylbenzenu a vinylpyridinu popsané Halenslebem a Wurmem v Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 15, 163 (1976). Nejvýhodnějším terciárním aminem je pyridin.

Výraz „činidla komplexující halogenidy”, jak je použit v popisu předloženého vynálezu, se týká sloučenin, které jsou schopné asociace s halogenidovými ionty za bezvodých podmínek za vzniku komplexních aniontů. Význačnou skupinu těchto sloučenin tvoří halogenidy kovů tvořících Lewlsovy kyseliny, jako jsou chlorid cíničitý, chlorid antimoničný nebo chlorid hlinitý. Rovněž vhodným činidlem komplexujícím halogenidy je chlorid fosforečný, ve kterém se například Cl^_ kůmplexuje ve formě PC1₆' aniontu. Kineticky kontrolovaný · produkt odvozený od triarylfosfitu a bromu může být kromě výše popsaných stabilizačních činidel rovněž stabilizován přidáním přebytečného množství bromu. Molekulární brom . je komplexotvorným činidlem tím, že reaguje s Br~ na formu Вгз~.

Při postupu podle předloženého. vynálezu jsou pro stabilizaci kineticky kontiO· lovaných produktů obočně nejvýhodnější terciární aminické báze. Ve skutečnosti terciární aminické báze používané pro stabilizaci triarylfosfit-halogen kinetického komplexu mohou sloužit jako činidla odstraňující halogenovodík v následující halogenační reakci používající stabilizované reakční činidlo.

Výraz „stabilizované množství”, jak je použit v popisu předloženého vynálezu je takové množství terciární aminické báze nebo činidla komplexujícího halogenidy, které preventivně brání nebo snižuje rychlost konverse popsaných triarylfosfit-haíegen kinetických sloučenin na odpovídající termodynamicky stabilní deriváty. Množství terciárního aminu nebo činidla komplexujícího halogenidy použité při metodě podle předloženého vynálezu závisí na stupni požadované stabilizace. I relativně malé množství, to je méně než 10 mol % (0,1 mol stabilizačního činidla na mol kineticky kontrolované sloučeniny) stabilizačního činidla, které se přidá k roztoku jednoho z výše popsaných kinetických produktů, vede k měřitelnému prodloužení poločasu kinetického produktu. Běžně se používá asi 10 až asi 100 (1 ekvivalent) molárních procent stabilizačního činidla. Kineticky kontrolované produkty trifenylfosfit-halogen

(IV) zpracované v roztoku asi ekvimolárními množstvími terciárního aminu nebo halogenidy komplexujícího činidla nevykazují konversi na odpovídající termodynamicky stabilní produkty i po delší době. Obecně jsou terciární aminy účinnějšími stabilizačními činidly ve srovnání s činidly komplexujícími halogenidy. Vyšší účinek spočívá v tom, že méně molárních procent je nutný pro dosažení požadovaného stupně stabilizace. Například bylo stanoveno, že asi 15 až 20 molárních procent pyridinu dostatečně stabilizuje kinetický . komplex trifenylfosfitu s chlorem pro dlouhodobé skladování.

V praxi se metoda podle předloženého vynálezu může provádět několika způsoby. Například kineticky kontrolovaný produkt se nejprve připraví postupem popsaným výše a pak se jeho roztok stabilizuje požadovaným množstvím terciárního aminu nebo činidla komplexujícího halogenidy. Alternativně se- stabilizační terciární amin nebo halogen komplexující činidlo může smísit před tvorbou kinetického produktu buď s _ triarylfosfitem, halogenem nebo s inertním rozpouštědlem, ve kterém se kinetický produkt připravuje. Výhodou posledně uvedené metody je to, že stabilizační činidlo je přítomno v reakční směsi _ ihned jakmile kineticky kontrolovaný produkt vznikl, a který pak nemá žádnou možnost konverse na odpovídající termodynamický produkt. Stabilizovaný roztok kinetické sloučeniny triarylfosfitu a halogenu, obsahující malé množství nebo žádný odpovídající termodynamický produkt, se tak získá přímo. Navíc vzhledem k tomu, že kineticky kontrolované produkty jsou stabilizované ihned po svém vzniku, jejich příprava se může provádět při vyšších teplotách bez signifikantní konverse na termodynamicky stabilní produkty.

Kineticky kontrolované produkty reakce triarylfosfitu obecného vzorce II

- (II) a chloru nebo bromu v inertním organickém rozpouštědle jsou nejúčinnějšími halogenačními činidly a mohou za relativně mírných podmínek halogenovat mnoho substrátů čistě a ve vysokém výtěžku. Postup podle předloženého vynálezu dovoluje využívat v plné míře tyto nové halogenační sloučeniny.

Halogenační sloučeniny stabilizované postupem podle předloženého vynálezu se mohou použít pro přípravu 3-halogencefemových antibiotik obecného vzorce IV kde

X je atom chloru nebo bromu a R₂CO je acylová skupina odvozená od karboxylové kyseliny, z odpovídajících 3-hydroxycefemových sloučenin. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle a běžně se provádí při teplotě pod asi 30 °C, s výhodou při nebo pod 0 °C, za použití 10 molárního přebytku jak stabilizovaného halogenačního činidla, tak · terciární aminické báze, s výhodou pyridinu, který může být přítomen jakožto stabilizační činidlo halogenačního činidla. Pro preventivní zabránění nežádoucích vedlejších reakcí se karboxylová funkční skupina v poloze C—4 3-hydroxycefemových výchozích materiálů chrání kteroukoli chránící skupinou používanou pro chránění karboxylových skupin. Průběh halogenace se může sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Produkt, 3-halogencefemové sloučeniny, se může izolovat a čistit použitím běžných laboratorních metod včetně · chromatografie, krystalizace a rekrystalizace, filtrací a rozmělňováním. Odstraněním chránící skupiny na karboxylové skupině v poloze C—4 nebo případně přítomných chránících skupin v C—7 acylaminoskupině se získají biologicky aktivní 3-halogencefemové sloučeniny.

Alternativně 7-acylamino-3-hydroxy-3-cefemy reagují s asi 2 ekvivalenty halogenačního činidla stabilizovaného postupem podle předloženého vynálezu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti terciární aminické báze za vzniku odpovídajících

3-hologen-3-cefemimmohologenidů obecného vzorce V

(V) kde

X, R a R2 mají význam uvedený výše. Iminohalogenidy při reakci s 5 až lOnásobným přebytkem alkoholu nebo diolu poskytují a-eininn-3-halogen-C-cefemy obecného vzorce VI

(VI) které se mohou acylovat a pak deesterifikovat běžnými postupy a získají se známé

3-hologen-C-cefemy.

Rozumí se také, že iminohalogenidy a ostatní cefalosporiny a peniciliny se mohou připravit z odpovídajících 7 (nebo 6)-acylaminoderivátů použitím stabilizovaných halogenačních sloučenin v přítomnosti báze.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které jej však žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Kinetický komplex trifenylfosfit-brom (A) K roztoku 1,6 g bromu v 30 ml methylenchloridu se při —45' °C přidá roztok 3,1 g trifenylfosfitu v 5 ml methylenchloridu. Po ohřátí roztoku produktu na teplotu místnosti se studuje nip nukleární magnetická resonance (NMR). nip—NMR nejprve ukazuje 1 hlavní složku s& signálem —3,7 ppm, vztaženo na signál 3ip NMR kyseliny fosforečné. ' Intenzita tohoto signálu se snižuje v závislosti na čase zatímco signál při

22,4 ppm svou intenzitu zvyšuje. Z 3ip NMR-dat je patrné, že poločas (t 1/2) pro prvně vzniklý produkt je asi 39 hodin.

Přidané činidlo (A) kontrola (B) 10 mol procent pyridinu (c) 50 mol procent pyridinu (D) 100 mol procent pyridinu (E) · > 100 mol procent pyridinu (F) 50 mol procent pyridin a přebytek HC1 (G) 100 mol procent PCI5 (H) 100 mol procent A1C1.3 (I) 100 mol procent SnClz,

Příklad 3

4’-Nitrobegzyl-7-amino-n-methyl-n-ceCem-4-karboxylát hydrobromld

K roztoku 35,4 ml komplexu trifenylfosflt-bromu připravené reakcí 6,67 ml (25,4 mmol) trifenylfosfitu a 1,30 ml (25,4 mmol) bromu v přítomnosti 2,10 ml (26 mmol) pyridinu v 100 ml methylenchloridu se při

100 mol % přebytek bromu (B) K roztoku 1.,6 g bromu v 30 ml methylenchloridu se při —45 °C přidá 1,55 · g trifenylfosfitu v 5 ml methylenchloridu. 31P-NMR dokazuje, že vzniklý kinetický produkt je přítomností molárního přebytku bromu stabilizován. Po 9 hodinách nebyla pozorována žádná konverse na termodynamický produkt.

Následující tabulka shrnuje výsledky několika pokusů týkající se stabilizace kinetického komplexu trifenylfosfit-brom.

Přídavné činidlo poločas(h) (A) kontrola39 (B) přebytek HC120 (c) 100 mol procent bromm stabilní (b) 200 mol procent pyridinu stabilní

Příklad 2

Kinetický komplex tiifenyiCosCit-chioi (A) Chlor a 20,0 g triCenyiCosCitu se současně přidává ke 100 ml methylenchloridu při —15 až —20 °C tak, aby se udržovalo světlé zbarvení chloru. Po ohřátí roztoku produktu na teplotu místnosti bylo ' studováno 31 p NMR. 31P-NMR spektrum alikvotní části roztoku produktu nejprve ukazuje na přítomnost 1 složky se signálem —3,7 ppm vztaženo na 31p-NMR signál kyseliny fosforečné. Intenzita tohoto signálu se- v závislosti na čase snižuje a nový signál při 22,7 ppm zvyšuje svoji intenzitu.

Z 31p NMR dat plyne, že poločas původního produktu je asi 8 hodin.

Následující tabulka shrnuje výsledky několika pokusů týkajících se stabilizace kinetického komplexu tiifenylfosCit-chlor.

Poločas (h) stabilní stabilní stabilní stabilní stabilní stabilní —10 až —15 °C přidá 4’-gitrobe>gzyl-7-fenoxyacetamido-n-methyl-n-ceCem-4-karboxylát (9,67 g, 20 mmol). Po jedné hodině při —10 až —15 Ύ1 se reakční směs odstraní z chladicí lázně. Přidá se isobutanol (13,88 ml, 150 mmol). Po 2hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a získá se 4,76 g (55,3 %) sloučeniny uvedené v nadpise, t. t. 179 až 181 °C (rozkl.).

Analýza pro CisHieNsOsSBr

21469S vypočteno:

41,87 % С, 3,75 % Η, 9,77 % Ν, 7,45 % S, 18,57 % Br;

nalezeno:

42,04 % С, 3,57 % Η, 9,54 % Ν, 7,54 % S, 18,37 % Br.

NMR (DMSO d—6) δ

2,2 (s, 3),

3,65 (bs, 2),

5,27 (m, 2, jíf-laktam-H),

5,42 (s, 2], a

7,6-8,4 (m, 4, ArH).

Příklad 4

4‘-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid použitím kinetického komplexu tri (p-chlorfenyl Jfosfit-chlor

К 5,17 g [12,5 mmol] tri-(p-chlorfenyl)fosfitu a 0,27 ml (3,28 mmol) pyridinu v 25 ml methylenchloridu se při —70 °C zavádí plynný chlor. Pro rozložení přebytku chloru se přidá amylen (0,40 ml). Pak se к získanému roztoku přikape 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát (2,42 g, 5 mmol) a pyridin (0,79 ml, 9,22 mmol) ve 4 ml methylenchloridu během 11 minut. Po 3 hodinách se chladicí lázeň odstraní a přidá se 6,94 ml isobutanolu. Reakční směs se pak ohřeje na asi —10 °C a do reakční směsi se zavádí asi 1 minutu plynný chlorovodík. Po 15 minutách se reakční směs filtruje a získá se 1,86 g (96 °/o) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, t. t. 184 až 185 °C (rozkl.j.

Příklad 5

4‘-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylát hydrochlorid použitím kinetického komplexu tri(p-chlorfenylJfosfit-chlor

К 10,34 g tri(p-chlorfenyljfosfitu a 0,53 ml (6,5 mmol) pyridinu v 50 ml methylenchloridu se při —70 °C přidá chlor v 15 ml methylenchloridu. Přidáním amylenu (0,52 ml) se rozloží přebytek chloru. К získanému roztoku kinetického komplexu tri-(p-chlorf enyl)fosfitchlor se přidá 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (5,28 g) a 10 ml methylenchloridu se použije pro spláchnutí substrátu do reakční směsi. Pak se během 33 minut přikape 1,57 ml (19,5 mmol) pyridinu v 9 ml methylen chloridu. Po 2 hodinách se reakční směs nechá ohřát na 2 °C, přidá se isobutanol (6,94 ml) a reakční směsí se 2 minuty probublává plynný chlorovodík. Směs se odpaří ve vakuu na sirup, ke kterému se přidá 50 ml ethylacetátu. Gumovitý produkt se rozmělní asi ve 100 ml methanolu. Bílý tri (p-chlorfenyl) fosfát se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Ke zbytku se přidá. 15 ml směsi 1 : 1 toluenu a ethylacetátu, a takové množství methanolu, aby se gumovitý podíl rozpustil. Po asi 5minutovém stání se získá 0,97 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalků t. t. 184 až 186 °C (rozkl.).

Příklad 6

Benzyl-7-(l-chlor-2-fenylethyliden)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát

К roztoku komplexu trifenylfosfitchlor připraveného z chloru a 12,3 mmol trifenylfosfitu v přítomnosti 0,1 ml pyridinu ve 45 ml methylenchloridu při —15 °C se přidá 5,11 gramu (10 mmol) benzyl-7-fenylacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu a během 10 minut se přikape roztok 1,01 ml (12,5 mmol) pyridinu v 4 ml methylenchloridu. Po 50 minutách se při —15 stupních Celsia až 10 °C přidá 2,1 ml (30 mmol] propylenoxidu. Po dalších 10 minutách (reakční teplota 0 °C) se reakční směs promyje 25 ml ledové vody, vysuší chloridem vápenatým a odpaří ve vakuu na 11 g sirupu. Produkt se třikrát rozmělní v chloridu uhličitém a pak se rozpustí v 50 ml etheru. Etherický roztok se dokantuje od 0,5 g sraženiny a pak se odpaří na asi 25 ml. Zředěním 25 ml hexanu se z etherického roztoku získá olejovitý produkt. Olej se dvakrát promyje směsí hexan-ether 1:1a pak se odpaří ve vakuu dvakrát z chloridu uhličitého na pěnu. Získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

IČ (CHCh) 1780 a 1730 cm“¹.

NMR (CDC13, pyridin d—5), δ

1.96 (s, 3),

3.3 (Abq),

3,43 (s, 2),

3.93 (s, 2),

4,86 (ABq),

4.93 (s, 1),

5,25 (s, 1), a

7.3 (ArH).

Claims

1. Způsob stabilizace halogenačního činidla obecného vzorce I (D kde

X je atom chloru nebo bromu,

Z je atom vodíku, halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, který je kineticky kontrolovaným· produktem reakce ekvivalentního množství triarylfosfitu obecného vzorce II (id kde

Z má výše uvedený význam, a chloru nebo bromu v bezvodém inertním organickém rozpouštědle, vyznačený tím, že se -halogenační -sloučenina vzorce I v inertním organickém rozpouštědle smísí se -stabilizujícím množstvím od 10 do 200 molárních procent terciární aminické báze, s výhodou pyridinu nebo komplexujícího činidla vybraného ze skupiny zahrnující halogenidy kovů typů Lewisových kyselin, s výhodou chlorid cíničitý, chlorid hlinitý -nebo chlorid antimoničný, chlorid fosforečný -nebo brom, přičemž jestliže X je -atom chloru, není komplexující činidlo brom.

2. Způsob podle bodu 1 pro -stabilizaci sloučeniny vzorce III která vykazuje

a) signál v ^3LP nukleární magnetické -resonanci v methylenchloridu při —3,7 ppm vztaženo na tento signál v kyselině fosforečné,

b) v infračerveném spektru v methylenchloridu charakteristické -absorpce 1120— —1190 (velmi silná), 1070 (velmi silná), 1035 (silná), 1110 (velmi silná), 990 (velmi silná), 640 (střední), 625 (střední), 580 (slabá), 510 (silná) a 465 (slabá),

c) reakci -s vodou za vzniku HC1 - a trifenylfosfátu a

d) reakci s n-butanolem za vzniku kyseliny chlorovodíkové, n-butylchloridu a trifenylfosfátu, vyznačený -tím, že se sloučenina vzorce III v inertním organickém rozpouštědle smísí se - stabilizačním množstvím od 10 do 200 -molárních procent terciární -aminické báze nebo komplexujícím činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující halogenidy kovů typu Lewisových kyselin nebo chlorid fosforečný.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že -se jako terciární aminická báze použije báze, která vykazuje pK_b hodnotu od 6 -do 10.

4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že -se použije 10 až 100 molárních procent terciární -aminické báze.

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako terciární aminická báze použije pyridin.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako halogenid kovu typu Lewisových kyselin -použije chlorid -hlinitý, chlorid antimoničný nebo chlorid cíničitý.

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se -jako inertní organické -rozpouštědlo použije aromatický uhlovodík nebo halogenovaný - uhlovodík.