Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych stabilizowanych zwiazków fosforu, stoso¬ wanych jako srodki chlorowcujace i nadajacych sie szczególnie jako srodki chlorowcujace przy wytwa¬ rzaniu antybiotyków 3-chlorowco-3-cefemowych.Stwierdzono, ze gdy okreslone fosforyny trójarylo- we poddaje sie reakcji z chlorem lub bromem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, wówczas wytwarzaja sie kinetycznie kontrolowane produkty posrednie, które przeksztalcaja sie samorzutnie i z róznymi predkosciami w odpowiadajace im izomery termodynamicznie trwale.Stwierdzono tez, ze te kinetycznie kontrolowane zwiazki fosforynów trójarylowych z chlorowcami sa znacznie lepszymi srodkami chlorowcujacymi w po¬ równaniu ze znanymi uprzednio produktami termo¬ dynamicznie trwalymi. Jednakze te potencjalna zdol¬ nosc chlorowcowania, która przejawiaja nowe zwiaz¬ ki kinetycznie kontrolowane mozna w pelni wyko¬ rzystywac tylko przed ich przeksztalceniem sie w mniej aktywne zwiazki termodynamicznie trwale.W próbach laboratoryjnych osiaga sie to wytwa¬ rzajac kinetycznie kontrolowane produkty w niskich temperaturach bezposrednio przed stosowaniem tych produktów do reakcji chlorowcowania. Zwykle ki¬ netyczny kompleks fosforynu trójarylowego z chlo¬ rowcem wytwarza sie w takim rozpuszczalniku^ jaki nastepnie stosuje sie podczas chlorowoowania i do otrzymanego roztworu kinetycznego zwdazku dodaje 10 15 20 25 sie wyjsciowy produkt, który ma byc chlorowco¬ wany.Wynalazek ma na celu ulatwienie stosowania tych zwiazków chlorowcujacych na skale techniczna przez ich stabilizacje. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych stabilizowanych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu i Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, na drodze kinetycznie kontro¬ lowanej reakcji równowaznych ilosci fosforynu trój¬ arylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wy¬ zej podane znaczenie, z chlorem albo z bromem w zasadniczo bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, po czym wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 1 miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym z dostateczna do stabilizacji iloscia trze¬ ciorzedowej zasady aminowej lub srodka komplek¬ sujacego, takiego jak kwasy Lewisa bedace halo¬ genkami metali, pieciochlorek fosforu albo brom, przy czym gdy X we wzorze 1 oznacza atom chloru, wówczas stosuje sie srodek kompleksujacy nie beda¬ cy bromem.Okreslenie „chlorowiec" stosowane w odniesieniu do podstawnika Z oznacza chlor, brom lub jod.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla obejmuje takie rodniki jak metylowy, etylowy, izo¬ propylowy, n-propylowy, n-butylowy, II-rzed.bu- tylowy, III-rzed.butylowy i izobutylpwy. Przedsta¬ wicielami rodników alkoksylowycji o 1—4 atoniach 120 8153 wegla sa rodniki takie jak metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy, III-rzed.butoksylowy i n-butoksy- lowy.Kropka (.) we wzorze 1 pomiedzy symbolem fosfo¬ ru P i symbolem X ma oznaczac, ze równowazne ilosci chlorowca i fosforynu trójarylowego sa ze so¬ ba zwiazane chemicznie i w sposób inny niz w zna¬ nych zwiazkach termodynamicznie trwalych, któ¬ rych wzory zwykle pisze sie bez kropki, np.(C6H50)3PCl2. Dokladna postac czasteczkowa kine¬ tycznych kompleksów fosforyn trójarylowy — chlo¬ rowiec nie^zostala okreslona ostatecznie, ale dane fizykochemiczne wskazuja, ze kinetyczny produkt jest takim produktem,; w którym centrum fosforowe uzyskuje charakter w pewnej mierze kationowy.Stosowane tu- okreslenia: „zwiazek kinetyczny", „kompleks kinetyczriyf', „kompleks (lub zwiazek fos¬ foryn trójarylowy-chlorowiec", „kinetycznie kontro¬ lowany zwiazek chlorowcujacy" i „kinetycznie kon¬ trolowany produkt" stanowia synonimy.Przykladami fosforynów trójarylowych nadajacych sie do wytwarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków chlorowcujacych sa takie jak fosforyn trójfenylowy, fosforyn trój(p-metoksyfenyIowy), fos¬ foryn trój/o-chlorofenyIowy), fosforyn trój(p-chloro- ' fenylowy), fosforyn trój(p-tolilowy), fosforyn trój(o- -tolilowy), fosforyn trój(m-bromofenylowy), fosforyn trój(p-jodofenlowy), fosforyn trój(p-n-propylofenylo- wy), fosforyn trój(p-III-rzed.butylofenylowy), fosfo¬ ryn trój/m-tolilowy) i fosforyn trój(p-izopropoksyfe- nylowy). Korzystnie stosuje sie fosforyn trójfenylo¬ wy.Do wytwarzania kinetycznie kontrolowanych zwiazków chlorowcujacych o wzorze 1 mozna stoso¬ wac rózne obojetne rozpuszczalniki organiczne, to jest takie, które w warunkach reakcji nie reaguja w istotnej mierze ze skladnikami reakcji i z produk¬ tami. Poniewaz jednak zwiazki o wzorze 1 moga re¬ agowac ze zwiazkami protonowymi, np. takimi jak woda. alkohole, aminy nie bedace aminami trzecio¬ rzedowymi, tiole, kwasy organiczne, przeto jako ta¬ kie zwiazki protonowe nie powinny byc stosowane.Okreslenie „rozpuszczalnik zasadniczo bezwodny'" oznacza, ze wprawdzie korzystnie jest stosowac roz¬ puszczalniki calkowicie bezwodne, ale mozna tez stosowac rozpuszczalniki zawierajace slady wody, jakie czesto wystepuja w rozpuszczalnikach tech¬ nicznych. Aczkolwiek bowiem produkty kinetyczne o wzorze 1 reaguja z kazda iloscia wody zawartej w srodowisku reakcji, to jednak jezeli ilosc tej wody jest nieznaczna, wówczas ewentualne straty mozna latwo wyrównac dodajac dodatkowa ilosc skladników reakcji.W technice laboratoryjnej korzystnie jest jednak usuwac calkowicie wode z rozpuszczalników i mie¬ szaniny reakcyjnej.Jako rozpuszczalniki odpowiednie sa weglowodory . alifatyczne i aromatyczne, np. pentan, heksan, hep- ...".,tan, oktan, cykloheksan, cyklopentan, benzen, tolu- ,._ en, o-, m- lub p-ksylen i mezytylen, etery cykliczne , i acykliczne, np. eter dwuetylowy, eter butylowo- etylowy, czterowódorófuran, dioksan i 1,2-dwume- , toksyetan, estry kwasów karboksyloWych, np. octan etylowy, mrówczan metylowy, betan metylowy, amy- lowy, n-butylowy i II-rzed.butylowy, propionian me- 20 815 4 tylowy i maslan metylowy, nitryle, np. acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub maslowego, chloro¬ wcowane weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, np. chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek we- 5 gla, 1,2-dwuchloroetan, 1,1,2-trójchloroetan, 1,1-dwu- bromo-2-chloroetan, 2-chloropropan, 1-chlorobutan, chlorobenzen, fluorobenzen, o-, m- lub p-chlorotolu- en, o-, m- lub p-bromotoluen i dwuchlorobenzen oraz zwiazki nitrowe, np. nitrometan, nitroetan, 1- albo io 2-nitropropan i nitrobenzen.Rodzaj uzytego rozpuszczalnika nie ma znaczenia decydujacego o przebiegu reakcji wytwarzania ki¬ netycznie kontrolowanych zwiazków o wzorze 1 ani o przebiegu reakcji chlorowcowania za pomoca tych 15 zwiazków, ale wybierajac rozpuszczalnik nalezy brac pod uwage takie jego cechy jak polarnosc, tempe¬ ratura krzepniecia i wrzenia oraz latwosc jego od¬ dzielania od produktu reakcji chlorowcowania.Korzystnie jako rozpuszczalniki przy wytwarzaniu 20 kinetycznie kontrolowanych zwiazków o wzorze 1 stosuje sie weglowodory, zwlaszcza aromatyczne, al¬ bo weglowodory chlorowcowane.Jezeli chlorowcujacy zwiazek wytworzony droga kinetycznie kontrolowanej reakcji fosforynu trój- 25 arylowego z chlorem albo bromem pozostawia sie na pewien czas w roztworze, wówczas przeksztalca sie on (izomeryzuje) w odpowiadajacy mu zwiazek termodynamiczny, przy czym predkosc tej przemia¬ ny jest rózna, miedzy innymi w zaleznosci od ro- 30 dzaju fosforynu trójarylowego, rodzaju chlorowca i rozpuszczalnika oraz temperatury roztworu. Ba¬ dania wykazaly równiez, ze obecnosc kwasu o wzo¬ rze HX, w którym X ma wyzej podane znaczenie, albo obecnosc nadmiaru trójarylowego fosforynu, 35 przyspiesza przemiane zwiazku kinetycznego w ter¬ modynamiczny.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego przy uzyciu fosforu 31P (w skrócie NMR31P) wykazuje, ze okres polowicznego rozkladu kinetycznie kontrolo- 40 wanego produktu reakcji fosforynu trójfenylowego z chlorem w srodowisku chlorku metylenu w poko¬ jowej temperaturze wynosi okolo 8 godzin, a okres polowicznego rozkladu kinetycznego kompleksu fos¬ forynu trójfenylowego z bromem wynosi w takich 45 samych warunkach okolo 39 godzin.Jak wspomniano wyzej, okres polowicznego roz¬ kladu (predkosc przemiany) dla danego kinetycznego kompleksu o wzorze 1 mozna zmieniac stosujac od¬ powiedni rozpuszczalnik, prowadzac reakcje w obec- 50 nosci kwasu chlorowcowodorowego HX lub stosujac nadmiar fosforynu trójarylowego. Tak np. okres po¬ lowicznego rozkladu mozna skracac stosujac pod¬ czas wytwarzania kinetycznego kompleksu niezbyt dokladnie odwodniony rozpuszczalnik. Wytwarzany 55 podczas tej reakcji kwas chlorowcowodorowi wraz z wilgocia obecna w rozpuszczalniku zwieksza pred¬ kosc przemiany w trwala postac zwiazku.W tabeli podano niektóre wlasciwosci kinetycznego produktu i odpowiadajace im wlasciwosci termody- 60 namicznego produktu reakcji fosforynu trójfenylo¬ wego z chlorem* Symbole stosowane w tej tablicy maja nastepujace znaczenie: gwiazdka — oznacza ' wynik w odniesieniu do H3PO4 przy stosowaniu "P, przy czym (+c); oznacza, ze podana obok wartosc w 65 czesciach na milion (ppm) jest o tyle wyzsza od od-120 815 6 powiedniej wartosci dla H3P04, zas (—) oznacza od¬ powiednio wartosc nizsza, a skróty przy oznacza¬ niu widma w podczerwieni (ir) oznaczaja: vs — bar¬ dzo silne, s — silne, rn — srednio silne, w — slabe i vw — bardzo slabe pasmo przy podanej dlugosci fali w cm-1.Produkt kinetyczny 31P NMR (CH2C12) — — 3,7 ppm* Okres polowicznego rozkladu w temperatu¬ rze pokojowej w chlor¬ ku metylenu wynosi okolo 8 godzin ir (CH2C12): 1120— —1190 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 990 (vs), 640 (m), 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 (w).W wyniku hydrolizy d^je HC1 i (C6:-I50)3PO Produkt reaguje z n- -butanolem dajac HC1, chlorek n-butylowy i (C6H50)3PO ' __l . Produkt termodynamiczny 31P NMR (CH2C12) -f + 22,7 ppm * Produkt trwaly w tern peraturze pokojowej ir (CH2CI2): 1130— —1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs), 625 «(vw), 590 (m), 505 (s), 460 (s).W wyniku hydrolizy daje miedzy innymi HC1, fenol i (C6H50)2PC1 Produkt reaguje z n- -butanolem, dajac HC1, fenol, chlorek n-bu¬ tylowy i zwiazek 0 wzorze (C6H50)a(C4H90)bPOCl3 w którym a, b i c oznaczaja liczby calkowite 0—3 i a+b+c = 3. | Okreslenie „kinetycznie kontrolowany produkt" jest znanym okresleniem, które stosowane w odnie¬ sieniu do reakcji dajacych dwa lub wieksza liczbe produktów oznacza produkt wytwarzajacy sie szyb¬ ciej, bez wzgledu na jego trwalosc termodynamiczna.Jezeli taka reakcje zatrzyma sie zanim produkty osiagna równowage termodynamicza, wówczas uwaza sie, ze reakcja jest kinetycznie kontrolowana, po¬ niewaz ilosc produktu wytwarzajacego sie szybciej bedzie wieksza.Niekiedy, w tym równiez przy reakcji fosforynów trójarylowych z chlorem lub bromem, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, predkosc wytwarza¬ nia produktu kinetycznego i predkosc, z jaka osia¬ ga sie równowage termodynamiczna róznia sie na tyle, ze mozna wytwarzac produkt kontrolowany ki¬ netycznie i wykorzystywac go zanim znaczna jego ilosc ulegnie izomeryzacji, dajac produkt trwaly termodynamicznie.W celu zwiekszenia wytwarzania produktu kon¬ trolowanego kinetycznie do maksimum i zwiekszenia trwalosci tego produktu dobiera sie warunki reak¬ cji tak, aby zmniejszyc potencjal dla termodyna¬ micznej równowagi poczatkowego produktu reakcji. 25 30 35 40 45 50 55 Najprosciej warunki dla kinetycznej kontroli uzys¬ kuje sie przez obnizanie temperatury podczas wy¬ twarzania produktu kinetycznego i jego temperatu¬ ry, po wytworzeniu oraz przez skracanie okresu cza¬ su, w którym moglaby nastapic równowaga termo¬ dynamiczna. Osiaga sie to wykorzystujac kinetycz¬ ny produkt do dalszych reakcji niezwlocznie po jego wytworzeniu.Zwykle skladniki reakcji, to jest fosforyn trój- arylowy i chlor albo brom, miesza sie w zasadniczo bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organiczr nym w temperaturze ponizej okolo 30°C. Aczkol¬ wiek kinetycznie kontrolowane produkty mozna wy¬ twarzac i w wyzszych temperaturach, to jednak wówczas szybciej nastepuje izomeryzacja z wytwa¬ rzaniem produktów trwalych termodynamicznie.Z tych tez wzgledów korzystnie jest stosowac tem¬ perature ponizej okolo 30°C. Najnizsza temperatura, w jakiej mozna prowadzic reakcje zalezy oczywiscie od temperatury krzepniecia uzytego rozpuszczalnika.Najkorzystniej stosuje sie temperature od okolo —70°C do 0°C.Stwierdzono, ze sam fosforyn trójarylowy reagu¬ je w pewnej mierze z jego kinetycznym kompleksem z chlorem lub bromem, wydatnie przyspieszajac przemiane tego produktu w odpowiadajacy mu pro¬ dukt termodynamiczny.Korzystnie jest przeto, ale niekoniecznie, utrzymy¬ wanie nadmiaru chlorowca w mieszaninie reakcyjnej podczas wytwarzania zwiazków chlorowcujacych 0 wzorze 1. W praktyce osiaga sie dodajac fosforyn trójarylowy do roztworu zawierajacego równowaz¬ na ilosc chlorowca, albo dodajac chlorowiec i fos¬ foryn trójarylowy równoczesnie do odpowiedniej ilosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, ma¬ jacego zadana temperature. Równoczesnie dodawa¬ nie obu skladników reakcji prowadzi sie tak, aby az do momentu ostatniej kropli fosforynu trójarylo- wego mieszanina reakcyjna miala stale zabarwienie wlasciwe dla chlorowca i wówczas ostatnia kropla fosforynu powoduje odbarwienie mieszaniny.Nadmiar chlorowca mozna tez usuwac za pomoca znanych srodków wiazacych chlorowce, takich jak acetyleny lub olefiny, w tym alkeny, dieny, cyklo- alkeny i dwucykloalkeny. Korzystnie stosuje sie alkeny o 2—6 atomach wegla, np. etylen, propylen, butylen lub amylen.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, kine¬ tycznie kontrolowane zwiazki o wzorze 1 nie ulegaja przemianie w odpowiadajace im produkty termody¬ namicznie trwale, bedace gorszymi srodkami chlo¬ rowcujacymi, a w kazdym razie predkosc tej prze¬ miany jest znaczniemniejsza. ' Proces wedlug wynalazku prowadzi sie w ten spo¬ sób, ze najpierw wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 i nastepnie miesza go w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym z dostateczna dla spowodowania sta¬ bilizacji iloscia trzeciorzedowej zasady aminowej al¬ bo halogenkowego srodka kompleksujacego. Odpo¬ wiednie do tego celu sa trzeciorzedowe aminy o war¬ tosci pKb wynoszacej od okolo 1 do okolo 10, a zwlaszcza od okolo 6 do okolo 10.Przykladami takich amin sa trójalkiloaminy, takie jak trójmetyloamina, trójetyloamina, trój-n-propylo- amina, etylodwumetyloamina, benzylodwuetyloami-T na itp., dwualkiloaryloaminy, np. dwumetyloanilina, dwuetyloanilina, N,N-dwuetylo-4-metyloanilina, N- -metylo-N-etyloanilina i N,N-dwumetylotoluidyna, trzeciorzedowe aminy cykliczne i dwucykliczne, np. pirydyna, kolidyna, thinolina, izochinolina, 2,6-luty- dyiia, 2,4-lutydyna, trójetylenodwuamina, 1,5-diazo- dwucyklo [4,3,0]nonen-5 (w skrócie DBN) i 1,5-diazo- dwucyklo [5,4,0]undecen-5 (w skrócie DBU), jak rów¬ niez polimeryczne aminy trzeciorzedowe, takie jak np. kopolimer dwuwinylobenzenu z winylopirydyna, opisany w publikacji Halensleben i Wurm, Angew.Chem. Intl. Ed. EngL 15 163 (1976). Najkorzystniej jest stosowac pirydyne.Okreslenie „halogenkowe srodki kompleksujace" oznacza zwiazki o znanej zdolnosci wiazania sie w bezwodnym srodowisku z jonami halogenkami, przy czym w wyniku tego wiazania powstaja bardziej zlozone aniony. Duza grupe takich zwiazków sta¬ nowia znane kwasy Lewisa bedace halogenkami me¬ tali, takie jak czterochlorek cyny, pieciochlorek an¬ tymonu lub trójchlorek glinu. Mozna tez stosowac pieciochlorek fosforu, który korzystnie laczy sie np. z jonem chloru, dajac anion PC16-. Kinetycznie kon¬ trolowane produkty z fosforynów trójarylowych i bromu mozna stabilizowac wyzej podanymi zwiaz¬ kami, a takze dodajac do roztworu nadmiar bromu.Brom czasteczkowy jest czynnikiem kompleksuja- cym, gdyz reaguje z jonem bromu Br-, dajac Br8_.Zazwyczaj zasady w postaci trzeciorzedowych amin sa zgodnie z wynalazkiem korzystniejszymi srodkami stabilizujacymi kinetycznie kontrolowane produkty, gdyz niezaleznie od tego dzialania stabili¬ zujacego moga nastepnie sluzyc jako srodek wiazacy chlorowcowodór podczas reakcji chlorowcowania, prowadzonej przy uzyciu stabilizowanego zgodnie z wynalazkiem srodka chlorowcujacego.Stosowane tu okreslenie, zgodnie z którym srodek stabilizujacy stosuje sie w ilosci niezbednej do sta¬ bilizacji, oznacza stosowanie trzeciorzedowej aminy lub halogenkowego srodka kompleksujacego w takiej ilosci, która spowoduje zahamowanie, a co najmniej zmniejszenie predkosci przemiany kinetycznego pro¬ duktu reakcji fosforynu trójarylowego z chlorowcem w odpowiadajacy mu produkt termodynamiczny.Ilosc ta zalezy od zadanego stopnia stabilizacji, a na¬ wet stosunkowo mala ilosc, to jest mniejsza niz 0,1 mola srodka stabilizujacego na 1 mol kinetyczne¬ go zwiazku, dodana do roztworu ma widoczny wplyw na wzrost okresu polowicznego rozkladu zwiazku kinetycznego. Korzystnie stosuje sie od okolo 10 do okolo 100% molowych srodka stabilizujacego.Kinetyczne produkty fosforyn trójarylowych — chlorowiec traktowane w roztworze w przyblizeniu 1 równowaznikiem trzeciorzedowej aminy lub halo¬ genkowego srodka kompleksujacego nie okazuja zactoej przemiany w odpowiadajace im produkty ter¬ modynamicznie trwale. Ogólnie biorac, zasady w postaci al^in trzeciorzedowych sa bardziej skutecz¬ nymi Snydkami stabilizujacymi niz halogenkowe zwiazki kompleksujace i wystarcza ich mniejszy procentowo dodatek w celu uzyskania odpowiedniego stopnia stabilizacji. Na przyklad, dodatek 10—20% molowych pirydyny wystarcza do stabilizacji kine¬ tycznego kompleksu fosforynu trójfenylowego z chlo- 20 815 8 rem tak, ze mozna go przechowywac w ciagu dlugie¬ go okresu czasu.W praktyce mozna proces bedacy przedmiotem wynalazku prowadzic kilkoma drogami. Na przy- 5 klad, mozna najpierw wytwarzac kinetycznie kon¬ trolowany produkt opisanymi wyzej sposobami i na¬ stepnie dodawac do roztworu tego produktu wyma¬ gana dla stabilizacji ilosc trzeciorzedowej aminy lub halogenkowego srodka kompleksujacego. io Mozna tez odpowiednia ilosc trzeciorzedowej ami¬ ny albo halogenkowego srodka kompleksujacego mieszac z fosforynem trójarylowym, chlorowcem lub obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym i nastep¬ nie dopiero wytwarzac kinetyczny produkt. Zaleta 15 drugiej z tych dróg jest to, ze srodek stabilizujacy znajduje sie w srodowisku reakcji juz w chwili wy^ twarzania sie kinetycznego produkty totez produkt ten nie moze ulegac przemianie w odpowiadajacy mu produkt termodynamiczny i otrzymuje sie stab^lizo- 20 wany roztwór kinetycznego zwiazku fosforynu trój- arylowego z chlorem zawierajacy nieznaczna tylko ilosc lub nie zawierajacy wcale produktu termody¬ namicznego. Poza tym, poniewaz stabilizacja kine¬ tycznych produktów nastepuje wówczas juz w chwi- 25 li ich wytwarzania, przeto proces wytwarzania tych zwiazków mozna prowadzic w wyzszej temperatu¬ rze, nie powodujac w istotnej mierze przemiany w produkty trwale termodynamicznie.Kinetycznie kontrolowane produkty reakcji fosfo- 30 rynów trójarylowych o wzorze 2 z chlorem lub bro¬ mem, wytworzone w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego, sa bardzo silnymi srod¬ kami chlorowcujacymi i moga chlorowcowac wiele substancji latwo i w lagodnych warunkach z wyso- 35 ka wydajnoscia.Dzieki stabilizacji tych zwiazków sposobem we¬ dlug wynalazku mozna znacznie rozszerzyc zakres stosowania tych srodków chlorowcujacych. Na przy¬ klad, mozna je korzystnie stosowac przy wytwarza- 40 niu znanych antybiotyków 3-chlorowcocefemowych o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R2CO oznacza grupe acylowa kwasu karbo¬ ksylowego- stosujac jako produkty wyjsciowe odpo¬ wiadajace im zwiazki 3-hydroksycefemowe. Reakcje 45 te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, zwykle w temperaturze ponizej okolo 30°C, korzystnie w temperaturze 0°C lub nizszej, stosujac okolo 10% molowych nadmiaru stabilizowanego zwiazku o wzorze 1 i taki sam nadmiar trzeciorze- 50 dowej aminy , zwlaszcza pirydyny, stanowiacej sro¬ dek stabilizujacy zwiazek o wzorze 1.W celu unikniecia niepozadanych reakcji ubocz- nych, grupe karboksylowa w pozycji 4 wyjsciowego zwiazku 3-cefemowego zabezpiecza sie znanymi spo- w sobami i przebieg, procesu chlorowcowania mozna sledzic metoda chromatografii cienkowarstwowej.Wytworzone zwiazki 3-chlorowcocefemowe mozna wyosobniac i oczyszczac znanymi metodami, np. me¬ todami chromatograficznymi, przez powtarzana krys- 60 talizacje, saczenie i rozcieranie. Grupe zabezpiecza¬ jaca grupe karboksylowa w pozycji 4 i inne grupy zabezpieczajace, ewentualnie obecne w grupie acylo- aminowej w pozycji 7, usuwa sie równiez znanymi sposobami, otrzymujac biologicznie czynne zwiazki w 3-chlorowcocefemowe.mm 9 10 Mozna tez zwiazki 7-acyloamino-3-hydroksy-3-Ge- femowe poddawac w obojetnym rozpuszczalniku organicznym reakcji z 2 równowaznikami chloro¬ wcujacego zwiazku stabilizowanego sposobem we¬ dlug wynalazku, prowadzac te reakcje w obecnosci trzeciorzedowej aminy. Otrzymuje sie wówczas imi- nohalogenki 3-chlorowco-3-cefemowe o wzorze 4, w którym X, R i R* maja wyzej podane znaczenie. Ze zwiazków o wzorze 4 traktowanych 5—10-krotnym nadmiarem alkoholu lub diolu otrzymuje sie zwiazki 7-amino^3-chlorowco-3*cefemowe o wzorze 5, w któ¬ rym X i R maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze 5 mozna acylowac i nastepnie odestryfiko- wywac znanymi sposobami, otrzymujac znane zwiaz¬ ki 3-chlorowco-3-cefemowe.Nalezy nadmienic, ze stosujac zwiazki chlorowcu¬ jace stabilizowane zgodnie z wynalazkiem i prowa¬ dzac reakcje w obecnosci zasady mozna tez z odpo¬ wiednich pochodnych 1-1 albo 6-/acyloaminowych wytwarzac iminohalogenki równiez i innych cefa- losporyn i penicylin.Wynalazek zilustrowano w nizej podanych przy¬ kladach.Przyklad I. Kompleks fosforynu trójfenylowe¬ go z bromem.A) Do roztworu 1,6 g bromu w 30 ml chlorku me¬ tylenu o temperaturze —45°C dodaje sie roztwór 3,1 g fosforynu trójfenylowego w 5 ml chlorku me¬ tylenu i po ogrzaniu otrzymanego roztworu do tem¬ peratury pokojowej bada sie widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 3lP (NMR). W widmie tym wy¬ stepuje poczatkowo jeden glówny skladnik, dajacy sygnal przy —3,7 ppm w stosunku do sygnalu, jaki daje kwas fosforowy w takich samych warunkach.Intensywnosc tego sygnalu slabnie w miare uply¬ wu czasu i wystepuje nasilajacy sie sygnal przy +22,4 ppm. Z danych tych okresla sie, ze okres po¬ lowicznego rozkladu (t 1/2) poczatkowego produktu wynosi okolo 39 godzin.B) Stosowanie nadmiaru bromu 100% molowych.Do roztworu 1,6 g bromu w 30 ml chlorku metylenu o temperaturze —45°C dodaje sie 1,55 g fosforynu trójfenylowego w 5 ml chlorku metylenu i po ogrza¬ niu sie roztworu do temperatury pokojowej bada sie widmo produktu jak podano wyzej w uste¬ pie (A). Widmo to wykazuje, ze wytworzony produkt kinetyczny ulegl stabilizacji i po uplywie 9 godzin nie stwierdza sie obecnosci odpowiedniego produktu termodynamicznego.W tabeli 1 podano wyniki obu wyzej opisanych prób oraz 2 prób wykonanych w sposób analogiczny, ale prowadzac reakcje w obecnosci 200% molowych nadmiaru pirydyny i w obecnosci nadmiaru HCL Tabe Stosowany dodatek Bez dodatku — próbi porównawcza Nadmiar HC1 100% móltrórych bromu 200% molowvch b^mu la 1 Okres polowicznego rozkladu 39 godzin 20 godzin produkt trwaly nrodukt trwaly 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Przyklad II. Kompleks fosforynu trójfenylo¬ wego z chlorem.A) Chlor i 20,0 g fosforynu trójfenylowego dodaje sie równoczesnie do 100 ml chlorku metylenu w tem¬ peraturze —15°C do —20°C, przy czym oba skladni¬ ki dodaje sie tak, aby roztwór wykazywal stale slabe zabarwienie pochodzace od chloru. Po ogrzaniu roz¬ tworu do temperatury pokojowej pobiera sie próbki roztworu w miare uplywu czasu i bada widmo NMR 81P produktu, jak podano w przykladzie I (A). Po¬ czatkowo produkt wykazuje jeden zwiazek o syg¬ nale —3,7 ppm w porównaniu z odpowiednim sygna¬ lem dla kwasu fosforowego. Sygnal ten slabnie w miare uplywu czasu i nasila sie sygnal przy 22,7 ppm.Na podstawie tych danych okresla sie, ze okres po¬ lowicznego rozkladu poczatkowego produktu wynosi okolo 8 godzin.W analogiczny sposób prowadzi sie podobne próby, stosujac dodatki podane w tabeli 2, w której po¬ dano równiez przyblizony okres polowicznego roz¬ kladu produktu.Tabela 2 Stosowany dodatek Bez dodatku — próba porównawcza 10% molowych pirydyny 50% molowych pirydyny 100% molowych pirydyny 100% molowych pirydyny 50% molowych pirydyny i nadmiar. HCL 100% molowych PC15 100% molowych A1C13 100% molowych SnCl4 Przyblizony okres polowicz¬ nego rozkladu produktu 8 godzin 60 godzin produkt trwaly produkt trwaly produkt trwaly 5 godzin produkt trwaly produkt trwaly produkt trwaly | Przyklady III—VI ilustruja stosowanie stabi¬ lizowanych zwiazków fosforu o wzorze 1.Przyklad III. Brornowodorek estru p-nitroben- zylowego kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 Do roztworu 35,4 ml kompleksu fosforynu trójfe¬ nylowego z bromem, wytworzonego przez reakcje 6,67 ml (25,4 milimola) fosforynu trójfenylowego z 1,30 ml (25,4 milimola) bromu w obecnosci 2,10 ml (26 milimoli) pirydyny w 100 ml chlorku metylenu w temperaturze —10°C do —15°C, dodaje sie 9,67 g (20 milimoli) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-metylo-3-cef emokarboksylowe- go-4 i utrzymuje mieszanine w temperaturze —10*C do —15°C w ciagu 1 godziny, po czym usuwa sie ka¬ piel chlodzaca i dodaje 13,88 ml (150 milimoli) izo- butanolu. Miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym odsacza osad, otrzymujac 4,76 g (55,3% wydajnosci teoretycznej) zwiazku po¬ danego w tytule przykladu. Produkt topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 179—181°C.Analiza. Wzór C^H^aO^SBr.Obliczono: 41,87% C, 3,75% H, 9,77% N, 7,45% S, 18,57% Br.120 815 ii 12 Znaleziono: 42,04° o C, 3,57% H, 9,54% N, 7,54% S, 18,37% Br.NMR (sulfotlenek dwumetyiu d-6) 8: 2,2 (s,3), 3,65 (bs,2), 5,27 (m,2, p-laktam-H), 5,42 (s.2), 7,6—8,4 Cm), 4,ArH). • 5 Przyklad IV. Chlorowodorek estru p-nitro- benzyiowego kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemo- karboksylowego-4 przy uzyciu kinetycznego kom¬ pleksu fosforynu trój(p-chlorofenylowego) z chlo¬ rem. 10 Do 5,17 g (12,5 milimola) fosforynu trój(p-chloro- fenylowego) i 0,27 ml (3,28 milimola) pirydyny w 25 ml chlorku metylenu wprowadza sie w tempera¬ turze —70°C gazowy chlor. W celu usuniecia nad¬ miaru chloru dodaje sie 0,40 ml amylenu, po czym do 15 roztworu wkrapla sie w ciagu 11 minut 2,42 g (5 mi- limoli) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylo-3-cefemokarb.oksylowego-4 i 0,79 ml (9,22 milimola) pirydyny w 4 ml chlorku me¬ tylenu i po uplywie 3 godzin odstawia sie kapiel 20 chlodzaca.Gdy temperatura mieszaniny wzrosnie do okolo —10°C do mieszaniny wprowadza sie w ciagu 1 mi¬ nuty gazowy chlorowodór i po uplywie 15 minut od¬ sacza sie osad, otrzymujac 1,86 g (96% wydajnosci te- 25 oretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt ma barwe biala i topnieje z objawami roz¬ kladu w temperaturze 184—185°C.Przyklad V. Chlorowodorek estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemokarbo- 30 ksylowego-4 przy uzyciu kinetycznego kompleksu fosforynu trój(p-chlorofenylowego) z chlorem.Do 10,34 g fosforynu trój(p-chlorofenylowego) i 0,53 ml (6,5 milimola) pirydyny w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —70°C roztwór 35 chloru w 15 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 0,52 ml amylenu, w celu usuniecia nadmiaru chloru. Do otrzymanego roztworu kompleksu fosfo¬ rynu trój(p-chlorofenylowego) z chlorem dodaje sie 5,28 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- 40 acetamido-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4, stosujac 10 ml chlorku metylenu do poplukania tego estru.Nastepnie w ciagu 33 minut wkrapla sie 1,57 ml (19,5 milimola) pirydyny w 9 ml chlorku metylenu 45 i po uplywie 2 godzin zezwala sie na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury 2°C i gdy to nastapi do¬ daje sie 6,94 ml izobutanolu i w ciagu 2 minut wprowadza przez belkotke gazowy chlorowodór.Otrzymana mieszanine odparowuje sie pod zmniej- 50 szonym cisnieniem i do pozostalosci o konsystencji syropu dodaje sie 50 ml octanu etylu i produkt o konsystencji zywicy rozciera z 100 ml metanolu.Cialo stale o barwie bialej, bedace fosforanem trój/ /p-chlorofenylowym/ odsacza sie, przesacz odparo- 55 wuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i do pozostalosci dodaje tyle tylko metanolu ile trzeba do rozpuszczenia zywicowatej pozostalosci. Po uply¬ wie okolo 5 minut krystalizuje zwiazek podany w ty¬ tule przykladu. Otrzymuje sie 0,97 g produktu o 60 barwie bialej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 184—186°C.Przyklad VI. Ester benzylowy kwasu 7-(l-chlo- ro-2-fenyloetylideno)-7-metoksyr3-acetoksymetylo-3- -cefemokarboksylowego-4. - Jv 65 Do roztworu kompleksu fosforynu trójfenylowego z chlorem, wytworzonego z 12,3 milimoli fosforynu trójfenylowego i chloru w obecnosci 0,1 ml pirydyny w 45 ml chlorku metylenu w temperaturze —15°C, dodaje sie 5,11 g (10 milimoli) estru benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3-acetoksy- metylo-3-cefemokarboksylowego-4 i w ciagu 10 mi¬ nut wkrapla sie roztwór 1,01 ml (12,5 milimoli) pi¬ rydyny w .4 ml chlorku metylenu i utrzymuje mie¬ szanine w temperaturze —15°C do —10°C. Po uply¬ wie 50 minut dodaje sie 2,1 ml (30 milimoli) tlenku propylenu i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 10 minut, a nastepnie plucze 25 ml lodo¬ watej wody, suszy nad chlorkiem wapnia i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lig pozostalosci o konsystencji syropu. Produkt ten roz¬ ciera sie trzykrotnie z czterochlorkiem wegla i roz¬ puszcza w 50 ml eteru. Roztwór eterowy dekantuje sie, otrzymujac 0,5 g osadu, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 25 ml. Otrzymany oleisty produkt rozciencza sie 25 ml heksanu, przemywa mieszanina heksanu z ete¬ rem 1:1 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem dwukrotnie z czterochlorku wegla, otrzymujac 2,5 g produktu podanego w tytule przykladu.Widmo produktu ir (CHC13) wykazuje pasma przy 1780 i 1730 cm-i.Widmo NMR (CDC13, pirydyna d-5) 8: 1,96 (s,3), 3,3 (Abq), 3,43 (s,2), 3,93 (s,2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s,l), 7,3 (ArH).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych stabilizowanych zwiazków fosforu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze fosforyn trójarylowy o wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w zasadniczo bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym kinetycznie kontrolo¬ wanej reakcji z chlorem albo z bromem, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X i Z ma¬ ja wyzej podane znaczenie, miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dostateczna do spo¬ wodowania stabilizacji iloscia zasady w postaci trze¬ ciorzedowej aminy o wartosci pKt od okolo 1 do okolo 10, albo srodka kompleksujacego, takiego jak kwasy Lewisa bedace halogenkami metali, piecio- chlorek fosforu albo brom, przy czym gdy X we wzorze 1 oznacza atom chloru, wówczas stosuje sie trzeciorzedowa amine albo srodek kompleksujacy jak wymienione wyzej, ale za wyjatkiem bromu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ko¬ rzystnie stosuje sie zasade aminowa majaca wartosc pKb od okolo 6 do okolo 10. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade w postaci trzeciorzedowej aminy stosuje sie w ilosci od okolo 10 do okolo 100% molowych w sto¬ sunku do zwiazku o wzorze 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aminowa zasade stosuje sie pirydyne.120 815 13 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksujacy halogenek metalu stosuje sie trój¬ chlorek glinu, pieciochlorek antymonu lub cztero¬ chlorek cyny. 14 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ko obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje weglowodór albo chlorowcowany weglowodór.-I 3 P-X; Wzór 1 :<°° -1 3 Wzór 2 C00R Wzór 4 HX-H2N Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL