NL8000543A

NL8000543A - Werkwijze voor het stabiliseren van een nieuwe halogeneringsverbinding.

Info

Publication number: NL8000543A
Application number: NL8000543A
Authority: NL
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-29
Publication date: 1980-08-05
Also published as: DK41380A; IE800188L; NO159726C; EP0015080B1; IT1130241B; PL120815B1; US4240988A; RO79330A; IE49504B1; KR830001969A; PH16214A; CS214695B2; KR840000281B1; FR2447929B1; FI67085B; ZA80524B; AU5502880A; ZM1380A1; EG14942A; JPS6254312B2

Description

S 3684-325

P & C X

%

Werkwijze voor het stabiliseren van een nieuwe halogeneringsverbinding.

Recentelijk werd gevonden, dat wanneer men bepaalde triarylfosfieten met chloor of broom laat reageren in een inert organisch oplosmiddel, er als tussenprodukten kinetisch geregelde prordukten wórden gevord, die met uiteenlopende snelheden spontaan overgaan in de overeenkomstige, thermo-5 dynamisch stabiele isomeren. Het is gebleken, dat deze nieuw gevonden, kinetisch geregelde triarylfosfiet-halogeenverbindingen betere halogenerings-middelen zijn dan de overeenkomstige, bekende thermodynamisch stabiele produkten. Een volledig voordeel van het halogeneringsvermogen van de kinetisch geregelde produkten kan echter slechts gerealiseerd worden, wan-10 neer zij worden toegepast vóór hun herschikking tot de thermodynamisch stabielere, minder reactieve vorm. Experimenteel is dit bereikt door de kinetisch geregelde produkten bij lage temperaturen te bereiden direkt voordat zij bij een daaropvolgende halogeneringsreactie worden toegepast.

In een representatief geval wordt de kinetische verbinding van triarylfos-15 fiet en halogeen bereid in het oplosmiddel, dat gekozen is voor de gewenste halogeneringsreactie; het te halogeneren substraat wordt dan eenvoudig toegevoegd aan de verkregen oplossing van de kinetische verbinding.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het stabiliseren van nieuwe halogeneringsmiddelen. Meer in het bijzonder is de uitvinding 20 gericht op een werkwijze voor het stabiliseren van het kinetisch geregelde produkt van de reactie van chloor of broom met een triarylfosfiet met de formule (1), die in een inert organisch oplosmiddel wordt uitgevoerd, door toevoeging van een stabiliserende hoeveelheid van een tertiaire aminebase of een complexvormend middel voor halogenide.

25 De toepassing van de onderhavige stabiliseringsmethoden maakt het mogelijk anders instabiele halogeneringsverbindingen te bereiden en op te slaan, die gebruikt kunnen worden voor de bereiding van bekende 3-halogeen 3-cefem-antibiotica.

Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een werkwijze voor het 30 stabiliseren van verbindingen met de algemene formule (2), waarin X chloor of broom en Z waterstof, een halogeenatoom of een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, welke verbindingen de kinetisch geregelde produkten zijn van de reactie van equivalente hoeveelheden van een triarylfosfiet met de formule (1) en chloor en broom in een praktisch 35 watervrij inert organisch oplosmiddel, waarbij men de halogeneringsverbindingen in een inert organisch oplosmiddel mengt met een stabiliserende hoeveelheid van een tertiaire aminebase of een complexvormend middel, gekozen uit als Lewiszuren fungerende metaalhalogeniden, fosforpentachloride 8000543 k' - 2 - # of broom, waarbij echter- als X chloor voorstelt, het complexvormende middel geen broom is.

Onder "halogeen" in de definitie van Z wordt hier chloor, broom of jodium verstaan. Een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen omvat methyl, 5 ethyl, isopropyl, n.propyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl en isobutyl.

Representatieve alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen zijn methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert.butoxy en n.butoxy.

De punt (.) in de voor het weergeven van de kinetisch geregelde pro-dukten gebruikte algemene formule wordt eenvoudig toegepast om aan te dui-10 den, dat molairequivalente hoeveelheden halogeen en triarylfosfiet chemisch gebonden zijn op een wijze, die te onderscheiden is van die in de thermo-dynamisch stabiele derivaten, die bekend zijn en die in representatieve gevallen zonder punt zijn weergegeven [bijvoorbeeld (PhO) ^PC^]. De exacte molecuulvorm van de hier beschreven kinetische triarylfosfiet-halogeencom-15 plexen is niet definitief vastgesteld; fysicochemische gegevens wijzen er echter op, dat het kinetische produkt een produkt is, waarin het centrale fosforatoom enig kationogeen karakter verkrijgt. De uitdrukkingen "kinetische verbinding", "kinetisch complex", "triarylfosfiet-halogeencomplex (verbinding)", "kinetisch geregelde halogeneringsverbinding" en "kinetisch 20 geregeld produkt" worden hier als synoniemen gebruikt.

Als geschikte triarylfosfieten voor de bereiding van de kinetisch geregelde halogeneringsverbindingen zijn te noemen: trifenylfosfiet, tri-(p.methoxyfenyl)fosfiet, tri-(o.chloorfenyl)fosfiet, tri-(p.chloorfenyl)-fosfiet, tri-(p.tolyl)fosfiet, tri-(o.tolyl)fosfiet, tri-(m.broomfenyl)-25 fosfiet, tri-(p.joodfenyl)fosfiet, tri-(p.n.propylfenyl)fosfiet, tri- (o.tert.butylfenyl)fosfiet, tri-(m.tolyl)fosfiet, tri-(p.isopropoxyfenyl)-fosfiet en dergelijke. Trifenylfosfiet verdient de voorkeur.

Men kan een grote verscheidenheid van inert organische oplosmiddelen als milieu voor de bereiding van de kinetisch geregelde halogeneringsver-30 bindingen gebruiken. Onder "inert organisch oplosmiddel) wordt een organisch oplosmiddel verstaan, dat onder de reactie-omstandigheden'van de bereiding gen aanmerkelijke reactie aangaat met de reactiecomponenten of de produk-ten. Aangezien de halogeneringsverbindingen onderhevig zijn aan reactie met protische verbindingen, dienen dergelijke verbindingen, zoals water, 35 alcoholen, aminen (behalve tertiaire), thiolen, organische zuren en dergelijke protische verbindingen, uit het reactiemilieu te worden buitengesloten.

Een praktisch watervrij aprotisch organisch oplosmiddel verdient de voorkeur. Onder "praktisch watervrij" wordt hier verstaan, dat hoewel 8000543 * - 3 - -* watervrije organische oplosmiddelen in het algemeen de voorkeur verdienen, sporenhoeveelheden water, zoals vaak voorkomen in oplosmiddelen uit de handel, getolereerd kunnen worden. Hoewel de hier beschreven kinetische produkten reageren met al het water, dat eventueel in het oplosmiddel aan-5 wezig is, kan men gemakkelijk verdere hoeveelheden reagentia toepassen om het verlies te compenseren. Het verdient de voorkeur gebruikelijke labora-toriummethoden toe te passen om de gebruikte oplosmiddelen te drogen en om vocht uit de reactiemengsels buiten te sluiten.

Als geschikte oplosmiddelen zijn te noemen koolwaterstoffen, zowel 10 alifatische als aromatische, bijvoorbeeld pentaan, hexaan, heptaan, octaan, cyclohexaan, cyclopentaan, benzeen, tolueen, o., m. en p.xyleen, mesityleen en dergelijke; ethersm zowel cyclische als acyclische, bijvoorbeeld diethyl-ether, buty1-ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1.2-dimethoxyethaan en dergelijke; carbonzure esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, methylformiaat, 15 methylacetaat, pentylacetaat, n.butylacetaat, sec.butylacetaat, methylpro-pionaat, methylbutyraat, en dergelijke; nitrilen, bijvoorbeeld acetonitrile, propionitrile, butyronitrile en dergelijke; gehalogeneerde koolwaterstoffen, zowel aromatische als alifatische, bijvoorbeeld chloroform, dichloormethaan, tetrachloorkoolstof, 1.2-dichloorethaan, 1.1.2-trichloorethaan, 1.1-dibroom 20 2-chloorethaan, 2-chloorpropaan, 1-chloorbutaan, chloorbenzeen, fluorben-zeen, o., m. en p.chloortolueen, o., m. en p.broomtolueen, dichloorbenzeen en dergelijke; en nitroverbindingen, zoals nitromethaan, nitroethaan, 1- en 2-nitropropaan, nitrobenzeen en dergelijke.

De aard van het inerte organische oplosmiddel, dat als milieu voor de 25 bereiding van de kinetisch geregelde triarylfosfiet-halogeenverbindingen of als milieu voor een toepassing bij halogeneringsprocessen wordt gebruikt, is niet kritisch; bij het kiezen van het meest geschikte oplosmiddel kan men echter rekening houden met eigenschappen van het oplosmiddel als polariteit, smelt- of kookpunt en het gemak, waarmee de gehalogeneerde 30 produkten geïsoleerd kunnen worden.

De voorkeur verdienende oplosmiddelen voor de bereiding van de kinetisch geregelde produkten zijn koolwaterstoffen, in het bijzonder aromatische koolwaterstoffen, en gehalogeneerde koolwaterstoffen.

Wanneer men een halogeneringsverbinding, verkregen door de kinetisch 35 geregelde reactie van een triarylfosfiet en chloor of broom, in oplossing laat staan, wordt hij tot de overeenkomstige thermodynamische verbinding omgezet of geisomeriseerd met uiteenlopende snelheden, die onder andere afhangen van de aard van het triarylfosfiet, het halogeen, het oplosmiddel en de temperatuur van de oplossing. Experimentele’ gegevens hebben ook aan- 8000543 - 4 - getoond, dat de aanwezighéid van een zuur (HX) of een overmaat triarylfos-fiet de omzettingssnelheid van het kinetische in het thermodynamische pro-dukt versnelt.

31

Onder toepassing van P kernmagnetische resonantiespectroscopie werd 5 bepaald, dat de halveringstijd van het kinetisch geregelde produkt, verkregen door omzetting van trifenylfosfiet en chloor in dichloormethaan bij kamertemperatuur, circa 8 uren bedroeg. Een halveringstijd van circa 39 uren werd onder dezelfde omstandigheden waargenomen voor het kinetische complex van trifenylfosfiet en broom. Zoals hierboven vermeld, kan de 10 waargenomen halveringstijd (omzettingssnelheid) voor ieder van de hier beschreven kinetische complexen beinvloed worden door het oplosmiddel en door de aanwezigheid van een halogeenwaterstofzuur (HX) of overmaat tri-arylfosfiet. Zo wordt bijvoorbeeld een kortere halveringstijd waargenomen, wanneer het oplosmiddel voor de bereiding van het kinetische complex niet 15 rigoureus gedroogd is; het door omzetting van het kinetische complex met het in een oplosmiddel aanwezige vocht gevormde halogeenwaterstofzuur verhoogt de omzettingssnelheid tot de stabiele vorm. Tabel A geeft een samenvatting van enige eigenschappen van het kinetische produkt en het overeenkomstige thermodynamische produkt verkregen door omzetting van trifenyl-20 fosfiet en chloor.

8000543 o - 5 - % -- - +

» (fl *· HO

' H 0 A

m u fi fi

w m k a) o) + -P

o m fi in in <D Λ nl 0)

n p - A

o - 0) H - C <D

•η — <ö U (d 0) -P

e ö m ai - id ·π m Λ

— fi H

MO P β Λ Ή

n cn <U > P O I

^ in Ό (0 “-* β 0> <d cn in - o β 3 ·? CO — H · t)

ON β S - Η H

— ^ N β P O 0) r-i p " 1> Orl * >

SP- > O O

o. s -m Cü O -P

ft+jMcNfipftfi o

Iti N O H <U ld A

P r- P —' S ”0 Λ> A* *. O) - P fi fi ? M ft O — O O Q fi Ή Ό (N S ·τη M > Pd) _ o O) CNN · W ffl Λ Ö» p + -P ΡΗΟ-'Λ fi

ft p I 0) U 3 0) -H

— o oo Ό ft M <dfi -fi

_Cj CS S fl 03 fi CN · — A

O H -< O) O ~ C O 0) p

WO^i H . (1| A 'β H

H CN -P.fi +J P) P P

E B n — — CN p ft g) —· <d (ÖO-P (Nüi.O'-'S^jd φ fi “·' A rl i) Λ t) fi 3 0) >, o^ioMfi+Ja) -p ΓΟΡΗ CN ·— 0) P fi p osa> ffio h a)Ha) fi

SfiH ο-^οοηφοο) td ρ Λ O CO PO OP · 3

Oftid htp Ofi idMAio ft X

P >1 0) 0) · H O 2

tJmca -H S3mfi!fia)ll . S

fi N

•H

M

• t è · * Φ Q) th cm m 'd· in fi a)

< Η N

A ·Η II

3 Β

3 - O N

ö ·. ^ M · ^ — N P tl

ω w o 0) H M

w Qj p Q) fl) O O > 3

LO CO — +> N

co in O fi +>

o A . h a) a) II

T-I *. ft U Μ A

ü ~ ~ m ?> n H - S *P fi — ~ fi fi a) H - p cn a) td Λ tn

p n in > & -H

fi "— CM H <"-» fi -P

+) vo CJ P> + H ld id o ta β w -p s p Γ-" - Ή Λ

O) O — fi S ·- O II

ft»-<S(dp ·α· h _ ~ ïï - > o o p s •r-) 0) » > ft S-P—Ofii _ρα)- ftptn^fip «WA;

ft 0) N CO H tt) -PP

w ë — e u fipo

r^id-Pfi [d <d -P

- m o .—. oo > 2 ω m fi cn cncM > _ „ r „

•n (d *-< N · W ft P II

I H (5 ·Η — p O -r-ld) +) λλινο) fi· mom

Aj — .p O O ^ Ό M O fi fi cn fi a) cm σι fi · ft fi . ;·· OHOSthoicoo firn id fi Λ! OUPP'-,co O >hp P CM fi O -Nf-p -p rfi Λ, ^ φ ft SB O — — P 0) ft 0)01+) U oo h cmw - a> S -yö"1

A ^ A Η N — Q) ,fi Λ -H

o · o o w oi w -Pa) o>p m p id η cm — >i P η H ai •PSOTJISO H 0)H NfiO) .pfi ο-^οο a)u ΟιΛΝ ajii-^OHpoifi oo co, rHLn'ü (dffi con -η h . p >t a) · fi p

Wm+)H üipifi cu 0) cn . & > n • · · · · *»-N <*> cm ro in th cm SO 0 0 5 4 3 ’ tn o m

rS H

- 6 -

De uitdrukking "kinetisch geregeld produkt" is een technische tem, die, wanneer hij gebruikt wordt met betrekking tot reacties, die 2 (of meer) produkten geven, betrekking hebben op het snelst gevormde produkt, onafhankelijk van zijn thermodynamische stabiliteit. Wanneer men een der-5 gelijke reactie beëindigt ruim voordat de produkten het thermodynamische evenwicht bereiken, zegt men, dat de reactie kinetisch geregeld wordt, aangezien meer van het snelst gevormde produkt aanwezig is. In sommige gevallen, waaronder de reactie van triarylfosfieten met chloor of broom in inerte organische oplosmiddelen, zijn de vormingssnelheid van het kineti-10 sche produkt en de snelheid van het bereiken van het thermodynamische evenwicht zodanig, dat het kinetisch geregelde produkt bereid en gebruikt kan worden voordat enige aanmerkelijke hoeveelheid van het kinetisch geregelde produkt isomeriseert tot het thermodynamisch stabiele produkt. Om de vorming en stabiliteit van het kinetisch geregelde produkt zo groot 15 mogelijk te maken, kiest men de reactie-omstandigheden zo, dat de potentiaal, voor het thermodynamische evenwicht van het oorspronkelijke reactie-produkt zo laag mogelijk wordt gehouden. Het eenvoudigst worden de omstandigheden voor de kinetische regeling in dit geval bereikt door de reactie-temperatuur en de temperatuur van het kinetische produkt na zijn vorming 20 te verlagen en door de voor het bereiken van thermodynamisch evenwicht beschikbare tijd tot een minimum terug te brengen, bijvoorbeeld door het kinetische produkt kort nadat het bereid is voor een volgende reactie te benutten.

In een representatief geval worden de reactiecomponenten, een triaryl-25 fosfiet en chloor of broom, bij een temperatuur beneden circa 30°C in een praktisch watervrij inert organisch oplosmiddel gecombineerd. Hoewel de kinetisch geregelde produkten ook bij hogere temperaturen gevormd worden, begunstigen dergelijke omstandigheden meer de snelle isomerisatie tot de thermodynamisch stabiele produkten. Bij voorkeur bereidt men de halogene-30 ringsverbindingen bij temperaturen van circa 0°C of lager. De minimale reactietemperaturen worden natuurlijk bepaald door het vriespunt van het voor de bereiding gebruikte oplosmiddel. Het meest bij voorkeur past men reactietemperaturen toe in het traject van circa -70®C tot circa 0®C.

Het is gebleken, dat het triarylfosfiet zelf in zekere mate met zijn 35 met chloor of broom gevormde kinetische produkt reageert, wat de omzet-tingssnelheid in het overeenkomstige thermodynamische produkt duidelijk verhoogt. Daarom verdient het de voorkeur, hoewel dit niet noodzakelijk is, tijdens de vorming van de halogeneringsverbindingen een overmaat halogeen in het reactiemengsel te handhaven. Dit kan in de praktijk geschieden door 8000543 « - 7 - het triarylfosfiet toe te voegen aan een oplossing van een equivalente hoeveelheid van het halogeen of door het halogeen en het triarylfosfiet gelijktijdig toe te voegen aan een hoeveelheid inert organisch oplosmiddel, die zich op de gewenste temperatuur bevindt. Het gelijktijdig toevoegen 5 van de reagentia wordt met een zodanige snelheid uitgevoerd, dat de kleur van het halogeen in het reactiemengsel blijft bestaan tot de laatste druppel triarylfosfiet deze kleur wegneemt. In plaats daarvan kan een overmaat halogeen verdreven worden met behulp van bekende schoonveegmiddelen voor halogeen, zoals alkynen of olefinen, zoals alkenen, dienen, cycloalkenen 10 of bicycloalkenen. Een de voorkeur verdienend schoonveegmiddel is een al-keen met 2-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld etheen, propeen, buteen of penteen.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het stabiliseren van de bovenbeschreven kinetisch geregelde produkten met de formule (2).

15 Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het voorkomen of vertragen van de omzetting van de bovenbeschreven kinetisch geregelde produkten in de overeenkomstige thermodynamisch stabiele produkten, die als halogeneringsmiddelen inferieur zijn gebleken in vergelijking met de kinetisch geregelde verbindingen.

20 De stabilisatie van de kinetisch geregelde produkten wordt teweegge bracht door deze produkten in een inert organisch oplosmiddel te mengen met een stabiliserende hoeveelheid van een tertiaire aminebase of een complexvormend middel voor halogenide.

Geschikte tertiaire aminebasen zijn die met een pK^-waarde van circa 25 1 - 10. De voorkeur verdienende tertiaire aminebasen zijn die met een pK^-waarde van circa 6-10. Voorbeelden van geschikte tertiaire aminebasen voor toepassing bij het stabiliseren van de bovengenoemde, kinetisch geregelde verbindingen zijn trialkylaminen, bijvoorbeeld trimethylamine, triethylamine, tri-n.propylamine, ethyldimethylamine, benzyldiethylamine 30 en dergelijke; dialkylarylaminen, zoals dimethylaniline, diethylaniline, N.N-diethyl 4-methylaniline, N-methyl N-ethylaniline, N.N-dimethyltoluidine en dergelijke; cyclische en bicyclische tertiaire aminen, zoals pyridine, collidine, chinoline, isochinoline, 2.6-lutidine, 2.4-lutidine,, triethyleen-diamine, 1.5-diazabicyclo[4.3.0]noneen-5 (DBN), 1.5-diazabicyclo[5.4.0]-35 undeceen-5 (DBU) en dergelijke; en polymere tertiaire aminebasen, zoals het uit divinylbenzeen en vinylpyridine gevormde copolymeer, dat door Halensleben en Wurm beschreven is in Angew. Chem. Inti. Ed. Engl. 15_, 163 (1976). Pyridine is een tertiaire aminebase, die het meest de voorkeur verdient.

8000543 * *.

-/ - 8 -

Onder "complexvormende middelen voor halogeniden" worden hier verbindingen verstaan, waarvan bekend is, dat zij zich onder watervrije omstandigheden met halogenide-ionen verbinden onder vorming van meet complexe anionen. Een belangrijke groep van dergelijke verbindingen wordt gevormd 5 door als Lewiszuren bekend zijnde metaalhalogeniden, zoals stannichloride, antimoonpentachloride of aluminiumtrichloride. Evenzo is fosforpentachlo-ride een geschikt complexvormend middel voor halogeen, aangezien het zich met bijvoorbeeld Cl verbindt onder vorming van het PCl^ -anion. Het uit triarylfosfiet en broom verkregen, kinetisch geregelde produkt kan niet 10 alleen gestabiliseerd worden door de bovengenoemde stabiliseermiddelen, maar ook door toevoeging van een overmaat broom aan zijn oplossing. Moleculair broom is een complexvormend middel, aangezien het met Br reageert D _ onder vorming van .

In het algemeen verdienen tertiaire aminebasen bij de onderhavige 15 werkwijze de voorkeur voor het stabiliseren van de hierboven beschreven kinetisch geregelde produkten. In feite kan de voor het stabiliseren van een kinetische verbinding van triarylfosfiet en halogeen gebruikte, tertiaire aminebase als schoonveegmiddel voor halogeenwaterstof dienen bij volgende halogeneringsreacties, waarbij het gestabiliseerde reagens ge-20 bruikt wordt.

Onder "stabiliserende hoeveelheid" wordt hier de hoeveelheid tertiaire aminebase of complexvormend middel voor halogenide verstaan, die de omzetting van de beschreven kinetische verbindingen van triarylfosfiet en halogeen in hun overeenkomstige thermodynamisch stabiele derivaten voorkomt of 25 vertraagt. De volgens de onderhavige werkwijze gebruikte hoeveelheid tertiaire aminebase of complexvormend middel voor halogeen hangt af van de gewenste mate van stabilisatie. Zelfs een betrekkelijk geringe hoeveelheid, dat wil zeggen minder dan 10 mol % (0,1 mol stabiliseringsmiddel per mol kinetische verbinding) van een stabiliseermiddel leidt bij toevoeging aan 30 een oplossing van een van de bovenbeschreven kinetische produkten tot een meetbare toename van de halveringstijd van het kinetische produkt. In representatieve gevallen gebruikt men circa 10 mol % tot circa 100 mol % (1 equivalent) van het stabiliseringsmiddel. Kinetische produkten van tri-fenylfosfiet en halogeen, die in oplossing behandeld zijn met ongeveer 35 equivalente hoeveelheden tertiaire aminebase of complexvormend middel voor halogeen, vertonen zelfs na lange tijdsverlopen geen omzetting in de overeenkomstige thermodynamisch stabiele produkten. In het algemeen zijn tertiaire aminebasen werkzamer stabiliseringsmiddelen dan de complexvormende middelen voor halogenide, aangezien een kleiner aantal mol % tertiaire 8000543 » - 9 - aminebase nodig is om een bepaalde mate van stabilisatie te bereiken. Zo werd bijvoorbeeld bepaald, dat circa 15 - 20 mol % pyridine voldoende is om het kinetische complex van trifenylfosfiet en chloor voor langdurige opslag te stabiliseren.

5 In de praktijk kan de werkwijze volgens de uitvinding op verscheidene manieren worden uitgevoerd. Zo kan men het kinetisch geregelde produkt bijvoorbeeld eerst bereiden volgens een van de hierboven nader beschreven werkwijzen en het vervolgens stabiliseren door aan zijn oplossing de gewenste hoeveelheid tertiaire aminebase of complexvormend middel voor halo-10 genide toe te voegen. In plaats daarvan kan men het stabiliserende tertiaire amine of complexvormend middel voor halogenide vóór de vorming van het kinetische produkt mengen met het triarylfosfiet, het halogeen of het inerte organische oplosmiddel, waarin het kinetische produkt bereid moet worden. Het voordeel van deze laatste methode is, dat het stabiliseermiddel 15 in het reactiemengsel aanwezig is, terwijl het kinetisch geregelde produkt gevormd wordt, zodat dit geen mogelijkheid overlaat voor omzetting in het overeenkomstige thermodynamische produkt. Hierdoor wordt direkt een gestabiliseerde oplossing van de kinetische verbinding van triarylfosfiet en halogeen verkregen, die weinig of geen van het overeenkomstige thermodyna-20 mische produkt bevat. Aangezien bovendien de kinetisch geregelde produkten gestabiliseerd worden, terwijl zij gevormd worden, kan hun bereiding bij hogere temperaturen worden uitgevoerd zonder omzetting van belang in de thermodynamisch stabiele produkten.

De kinetisch geregelde produkten van de omzetting van een triarylfos-25 fiet met de formule (1) en chloor of broom in een inert organisch oplosmiddel zijn uiterst krachtige halogeneringsmiddelen en kunnen onder betrekkelijk milde omstandigheden vele substraten op schone wijze en in hoge opbrengst halogeneren. De uitvinding maakt het de chemicus mogelijk het volle vermogen van deze nieuwe halogeneringsverbindingen te realiseren.

30 De volgens de uitvinding gestabiliseerde halogeneringsverbindingen kunnen toegepast worden voor de bereiding van bekende 3-halogeencefem-antibiotica met de formule (3), waarin X chloor of broom en een van een carbonzuur afgeleide acylgroep voorstelt, uit de overeenkomstige 3-hydroxycefemverbindingen. De reactie wordt uitgevoerd in een inert or-35 ganisch oplosmiddel en in representatieve gevallen bij een temperatuur beneden circa 30°C, bij voorkeur bij of beneden 0®C, onder toepassing van een circa 10 % molaire overmaat van zowel de gestabiliseerde halogenerings-verbinding als van een tertiaire aminebase, bij voorkeur pyridine, die ook als stabiliseermiddel van het halogeneringsmiddel aanwezig kan zijn.. Om 8000543 4 - 10 - ongewenste nevenreacties te voorkomen wordt de carbonzuurfunctie aan het koolstofatomen No. 4 van de 'als uitgangsprodukten gebruikte 3-hydroxycefem-verbindingen beschermd met een van de gebruikelijke beschermende groepen voor de carboxylgroep. Het verloop van de halogenering kan gevolgd worden 5 met dunnelaagchromatografie. De verkregen 3-halogeencefemverbindingen kunnen geïsoleerd en gezuiverd worden onder toepassing van gebruikelijke labo-ratoriummethoden, zoals chromatografie, kristallisatie, herkristallisatie, filtratie en tritureren. Door verwijdering van de beschermende groep aan de carbonzuurgroep op de plaats 4 en eventuele beschermende groepen aan 10 de acylaminogroep op de plaats 7 verkrijgt men biologisch actieve 3-halogeen-cefemverbindingen.

In plaats daarvan kan men 7-acylamino 3-hydroxy 3-cefemverbindingen met circa 2 equivalent van een volgens de uitvinding gestabiliseerde halo-generingsverbinding omzetten in een inert organisch oplosmiddel en bij aan-15 wezigheid van een tertiaire aminebase, onder vorming van de overeenkomstige 3-halogeen 3-cefemiminohalogeniden met de formule (4), waarin X, R en Rj de bovengegeven betekenissen hebben. Wanneer men de iminohalogeniden behandelt met een 5-10-voudige overmaat van een alcohol of diol verkrijgt men 7.amino 3-halogeen 3-cefemverbindingen met de formule (5), die volgens ge-20 bruikelijke methoden geacyleerd en daarna ontesterd kunnen worden, waardoor men bekende 3-halogeen 3-cefemverbindingen verkrijgt.

Er dient ook te worden opgemerkt, dat de iminohalogeniden van andere cefalosporinen en penicillinen eveneens bereid kunnen worden uit de overeenkomstige 7-(of 6-)acylaminoderivaten onder toepassing van de gestabili-25 seerde halogeneringsverbindingen bij aanwezigheid van base.

De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

VOORBEELD I

Kinetisch complex van trifenylfosfiet en broom 30 (A) Bij een oplossing van 1,6 g broom in 30 ml dichloormethaan voegde men bij -45°C een oplossing van 3,1 g trifenylfosfiet in 5 ml dichloormethaan.

Nadat men de verkregen oplossing op kamertemperatuur had laten komen, be- 31 31 studeerde men hem met P kernmagnetische resonantie (nmr). Het P nmr- spectrum vertoonde aanvankelijk één hoofdcomponent met een signaal bij 31 35 -3,7 ppm ten opzichte van het P resonantiesignaal van fosforzuur. Dit signaal nam met de tijd in intensiteit af, terwijl een signaal bij 22,4 pp, 31 in intensiteit toenam. Uit de P nmr-gegevens werd bepaald, dat de halveringstijd voor het aanvankelijke produkt circa 39 uren bedroeg.

100 Mol % overmaat broom 40 (B) Bij een oplossing van 1,6 g broom in 30 ml dichloormethaan voegde men 8000543

V

- 11 - o 31 bij -45 eC 1,55 g trifenylfosfiet in 5 ml dichloormethaan. Het P nmr toon-r de aan, dat het verkregen kinetische produkt gestabiliseerd werd door de aanwezigheid van een molaire overmaat broom. Na 9 uren werd geen omzetting tot het overeenkomstige thermodynamische produkt waargenomen.

5 De onderstaande tabel geeft een samenvattting van de resultaten van een aantal proeven betreffende de stabilisatie van de kinetische verbinding van trifenylfosfiet en broom.

TABEL B

Benaderde 10 'Io6gevoegd reagens halveringstijd (uren) (A) Controle 39 (B) Overmaat HC1 20 (C) 100 mol % broom stabiel (D) 200 mol % pyridine stabiel

15 VOORBEELD II

Kinetisch complex van trifenylfosfiet en chloor (A) Bij 100 ml dichloormethaan voegde men bij -15° tot -20®C gelijktijdig chloor en 20,0 g trifenylfosfiet, waarbij men tijdens de gehele gezamenlijke toevoeging een lichte chloorkleur handhaafde. Nadat de verkregen op- 31 20 lossing op kamertemperatuur was gekomen, werd hij met P nmr onderzocht.

31

Het P nmr-spectrum van een monster van de verkregen oplossing vertoonde aanvankelijk 1 component met een signaal bij -3,7 ppm ten opzichte van het 31 P nmr-resonantiesignaal voor fosforzuur. Dit signaal nam met de tijd in intensiteit af, terwijl een nieuw signaal bij 22,7 ppm in intensiteit toe-31 25 nam. Uit de P nmr-gegevens werd bepaald, dat de halveringstijd voor het oorspronkelijke produkt circa 8 uren bedroeg.

De onderstaande tabel geeft een samenvatting van de resultaten van een aantal proeven betreffende de stabilisatie van de kinetische verbinding van trifenylfosfiet en chloor.

30 TABEL C

Benaderde

Toegevoegd reagens halveringstijd (uren) (A) Controle 8 (B) 10 mol % pyridine 60 35 (C) 50 mol % pyridine stabiel (D) 100 mol % pyridine stabiel (E) >100 mol % pyridine stabiel (F) 50 mol % pyridine + overmaat HC1 5 (G) 100 mol % PClg stabiel 40 (H) 100 mol % AlCl^ stabiel (I) 100 mol % SnCl. stabiel

A A A A K /. T

- 12 -

VOORBEELD III

41-Nitrobenzyl 7-amino 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat-hydrobromide

Bij een oplossing van 35,4 ml trifenylfosfiet-broomcomplex, bereid door '6,67 ml (25,4 mmol) trifenylfosfiet en 1,30 ml (25,4 mmol) broom bij 5 -10 ®C tot -15®C en bij aanwezigheid van 2,10 ml (26 mmol) pyridine in 100 ml dichloormethaan te laten reageren, voegde men 9,67 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat. Na 1 uur bij -10®C tot -15®C nam men het reactiemengsel uit het koelbad. Men voegde 13,88 ml (150 mmol) isobutanol toe. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur 10 werd het reactiemengsel gefiltreerd. Men verkreeg zo 4,76 g (55,3 %) van het verwachte produkt met smeltpunt 179® - 181®C (onder ontleding).

Analyse: Berekend voor C^^H^N^O^SBr: C = 41,87 %; H = 3,75 %; N = 9,77 %; S = 7,45 %; Br = 18,57 % Gevonden: C = 42,04 %; H = 3,57 %; N = 9,54 %; S = 7,54 %; Br = 18,37 % 15 nmr (DMSO d-6) i 2,2 (s, 3), 3,65 (bs, 2), 5,27 (m, 2, β-lactam-H), 5,42 (s, 2) en 7,6-8,4 (m, 4, ArH).

VOORBEELD IV

41-Nitrobenzyl 7-amino 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat-hydrochloride onder toepassing van het kinetische complex van tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en 20 chloor

Bij 5,17 g '(12,5 mmol) tril(p.chloorfenyl)fosfiet en 0,27 ml (3,28 mmol) pyridine in 25 ml dichloormethaan voegde men bij -70®C chloorgas. Men voegde 0,40 ml penteen toe om de overmaat chloor te verdrijven. Bij de verkregen oplossing voegde men 2,42 g (5 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceet-25 amido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat en druppelsgewijs in verloop van 11 minuten 0,79 ml (9,22 mmol) pyridine in 4 ml dichloormethaan. Na 3 uren nam men het koelbad weg en voegde 6,94 ml isobutanol toe. Nadat het reactiemengsel op circa -10®C was gekomen liet men gedurende circa 1 minuut HC1-gas in het mengsel borrelen. Na 15 minuten werd het reactiemengsel gefil-30 treerd. Men verkreeg 1,86 g (96 %) van het verwachte produkt in de vorm van een witte vaste stof met smeltpunt 184® - 185®C (onder ontleding),

VOORBEELD V

41-Nitrobenzyl 7-amino 3-chloor 3-cefem 4-carboxylaat-hydrochloride onder toepassing van het kinetische complex van tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en .35 chloor

Bij 10,34 g tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en 0,53 ml (6,5 mmol) pyridine in 50 ml dichloormethaan voegde men bij -70®C chloor in 15 ml dichloormethaan. Men voegde 0,52 ml penteen toe om de overmaat chloor te verdrijven. Bij de verkregen oplossing van het tri-(p.chloorfenyl)fosfiet-chloor- 8000543 - 13 - complex voegde men 5,28 g 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-hydroxy 3- cefem 4-carboxylaat, waarbij men 10 ml dichloormethaan gebruikte om het substraat in het reactiemengsel te spoelen. Daarna voegde men in verloop van 33 minuten druppelsgewijs 1,57 ml (19,5 mmol) pyridine in 9 ml di- 5 chloormethaan toe. Na 2 uren liet men het reactiemengsel-op 2°C komen.

Men voegde 6,94 ml isobutanol toe en liet gedurende 2 minuten HCl-gas door het mengsel borrelen. Het mengsel werd onder verlaagde druk tot een stroop verdampt en hieraan werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd. De gom werd getri-tureerd met circa 100 ml methanol. Een witte vaste stof, tri-(p.chloor-10 fenyl)fosfaat, werd afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk drooggedampt. Bij het residu voegde men 15 ml van een 1:1-mengsel van tolueen en ethylacetaat en juist voldoende methanol om het gomachtige residu op te lossen. Na* circa 5 minuten staan kristalliseerdeO,97 g van het verwachte produkt uit in de vorm van een witte stof met smeltpunt 15 184° - 186°C (onder ontleding).

VOORBEELD VI

Benzyl 7-(l-chloor 2-fenylethylideen) 7-methoxy 3-acetoxymethyl 3-cefem 4- carboxylaat

Bij een oplossing van het trifenylfosfiet-dichloridecomplex, dat bij 20 -15 ®C bereid was uit chloor en 12,3 ml trifenylfosfiet in 45 ml dichloor methaan en bij aanwezigheid van 0,1 ml pyridine, voegde men 5,11 g (10 mmol) benzyl 7-fenylaceetamido 7-methoxy 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carboxylaat en vervolgens in verloop van 10 minuten druppelsgewijs een oplossing van 1,01 ml (12,5 mmol) pyridine in 4 ml dichloormethaan. Na 50 minuten bij 25 -15°C tot -10 ®C voegde men 2,1 ml (30 mmol) epoxypropaan toe. Na nog 10 minuten (reactietemperatuur stijgend tot 0®C) waste men het reactiemengsel met 25 ml ijswater, droogde boven CaC^ en verdampte het mengsel onder verlaagde druk tot lig van een stroop. Het produkt werd driemaal onder tetrachloorkoolstof getritureerd en vervolgens opgenomen in 50 ml 30 ether. De etheroplossing werd gedecanteerd van 0,5 g neerslag en daarna onder verlaagde druk tot circa 25 ml verdampt. Er werd een olie-achtig produkt verkregen door de verkregen etherische oplossing met 25 ml hexaan te verdunnen. De olie werd tweemaal met een 1:1-mengsel van hexaan en ether gewassen en daarna onder verlaagde druk tweemaal uit tetrachloor-35 koolstofoplossing tot een schuim verdampt. Men verkreeg 2,5 g van het verwachte produkt. ir (CHCl^) 1780 en 1730 cm nmr (CDCl^, pyridine d-5), tf 1,96 (s, 3), 3,3 (ABq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) en 7,3 (ArH).

8000543

Claims

1. Werkwijze voor het stabiliseren van verbindingen met de algemene formule (2), waarin X chloor of broom en Z waterstof, een halogeenatoom of een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, welke ver- 5 bindingen de kinetisch geregelde produkten zijn van de omzetting van equivalente hoeveelheden van een triarylfosfiet met de formule (1) en chloor of broom in een praktisch watervrij, inert, organisch oplosmiddel, met het kenmerk, dat men de halogeneringsverbindingen in een inert organisch oplosmiddel mengt met een stabiliserende hoeveelheid van een tertiair amine 10 of een complexvormend middel, gekozen uit als Lewiszuren fungerende metaal-halogeniden, fosforpentachloride en broom, waarbij echter als X chloor voorstelt, het complex van het middel geen broom is.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de structuurformule (6), die: 31 15 (a) een P kernmagnetisch resonantiesignaal in dichloormethaan vertoont bij -3,7 ppm ten opzichte van dat van fosforzuur; (b) in dichloormethaan een infrarood spectrum bezit, dat de volgende karakteristieke absorpties vertoont: 1120-1190 (zeer sterk), 1070 (zeer sterk), 1035 (sterk), 1110 (zeer sterk), 990 (zeer sterk), 640 (matig), 20 625 (matig), 580 (zwak), 510 (sterk) en 465 (zwak); (c) met water reageert onder vorming van HCl en trifenylfosfaat; en (d) met n.butanol reageert onder vorming van HCl, n.butylchloride en trifenylfosfaat, stabiliseert door de verbinding in een inert organisch oplosmiddel te mengen 25 met een stabiliserende hoeveelheid van een tertiaire aminebase of een complexvormend middel voor chloride.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de tertiaire aminebase een pK^-waarde van circa 6-10 bezit.

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men circa 30 10 - 100 mol % tertiaire aminebase gebruikt.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat men als tertiaire aminebase pyridine kiest.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men als complexvormend middel een van de als Lewiszuren fungerende metaalhalogeni- 35 den aluminiumtrichloride, antimoonpentachloride of stannichloride gebruikt.

7. Werkwijze volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men als inert organisch oplosmiddel een aromatische koolwaterstof of een gehalo-geneerde koolwaterstof toepast. 8000543 S 3684-325 Ned. - Bijlage 4 Eli Lilly and Company te Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten van Amerika (i) ' ^0).-° P •--· _ _ 3 - _ 3 β /\ RsCONH-t—? (3) . /A/\ ·, . I COOH )νΛ ' ΑΛ. COOR ΗΧ·ΗΛ /\ Π τ /“\/\ COOR <Ό>° p*cu •-« _ _ 3 (6) 8000543