KR840000298B1 - 할로겐화제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

할로겐화제의 제조방법
본 발명은 3-할로-3-세펨의 제조에 유용한 신규 할로 겐화제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬과의 반응에서 유도된 고도의 반응성을 나타내는 일반식(I)의 할로겐화제 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 Cl또는 Br이며, Z는 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다.
세팔로스포린 항생물질 분야에서 집중적인 연구에 의해 임상적으로 주요한 다수의 세팔로스포린 화합물이 개발되었다. 이 분야에서 최근에 이루어진 성과중 하나는 C-3 위치가 직접 할로겐으로 치환된 세펨 화합물의 발견이다. 여러가지 3-할로-3-세펨이 보고되었다. (chauvette, 미합중국 특허제 3,925,372호 4,064,343호 및 3,962,227호)
이들 강력한 항생물질 화합물은 상응하는 3-하이드록시-3-세펨을 할로겐화 하여 제조한다. 3-하이드록시-3-세펨의 3-클로로 및 3-브로모-3-세펨으로의 할로겐화는 전형적으로 3-하이드록시-3-세펨화합물을 포스겐, 옥살릴 클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 및 포스포러스 할라이드(예, 포스포러스 트리클로라이드 및 포스포러스 트리브로마이드)를 포함한 브롬화 또는 염소화제와 통상으로는 디메틸포름아미드 존재하에 반응시키므로써 이루어진다.
할로겐 및 인 또는 인을 함유하는 화합물로 부터 유도된 여러가지의 할로겐화제가 알려져 왔다. 이 형태의 공지된 염소화 및 브롬화 화합물에는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포릴 브로마이드, 포스포러스 펜타 클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드, 트리페닐포스피트 디클로디클로라이드, 트리페닐포스피트 디브로마이드, 트리페닐포스핀 디클로라이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드, 카데킬 포스포러스 트리브로마이드가 있다.
선행 기술 화합물 중에서 본 발명 화합물과 가장 유사하게 관련된 화합물은 트리페닐 포스파이트 디할라이드인데, 이의 실험식은 본 발명 화합물과 동일하다.
D.G. Coe, S.R. Londauer, H.N. Rydon, J. Chem, Soc, 2021 (1954) and H.N. Rydon and B.L. Tonge, J. Chem, Soc., 3043 (1956).
본 발명에 따른 트리아릴 포스파이트-할로겐 화합물과 선행기술에 따른 트리아릴 포스파이트 디할라이드가 동일한 실험식을 가지며 일반적으로는 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 반응으로부터 유도된다 하지만, 물리적 및 화학적 데이타는 모두 두가지의 구별되는 분자형태, 본 명세서에서 기술되고 청구된 역학적 형태 및 선행 문헌에서 기술된 열역학적으로 안정한 형태가 존재함을 시사한다. 본 발명에 따른 할로겐화제 화합물은 선행문헌에 기술된 트리아릴 포스파이트 디할라이드와 비교해 물리적 특성 및 화학적 반응성 모두 현저한 차이를 나타냄이 밟혀졌다. 가장 중요한 점은 본발명의 트리아릴 포스파이트-할로겐 화합물이 상응하는 선행 기술에 따른 트리아릴 포스파이트 디할라이드에 비해 할로겐화제로 훨씬 탁월하다고 밟혀진 것이다.
본 화합물은 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 반응의 역학적으로 조절된 생성물이며, 선행 문헌에 기술된 화합물은 동일 반응제로부터의 열역학적으로 조절된 생성물이라는 점에서 본 화합물은 선행기술에 다른 트리페닐포스파이트 디할라이드와 구별된다.
본 발명에 따른 할로겐화제 화합물은 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬으로부터 선행기술에 따라 트리아릴 포스파이트 디할라이드를 제조하는데 있어, 이전에는 발견되지 않았던 중간체로써 기술될 수 있다.
본 할로겐화 화합물은 공지된 3-할로-3-세펨 항생물질 화합물의 제조에 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명은, 상세히 말하면, 일반식(Ⅱ)의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 거의 무수상태의 불활성 유기 용매 중에서 당량 반응을 역학적으로 조절하므로써 일반식(I)의 할로겐화 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서 Z는 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고
X는 Cl 또는 Br이다.
Z의 정의에서 "할로"는 클로로, 브로모 또는 요도를 나타낸다. "C1-C4알킬"에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 이소부틸이 포함된다. 대표적인 "C1-C4알콕시"그룹은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, n-부톡시이다.
본 화합물의 일반식에서 점(.)은 단순히 당량 관계의 할로겐 및 포스파이트 부분이 화학적으로 선행기술화합물(이는 전행적으로는 점 없이 나타내어진다. 〈예 (pho)3PCl2])과는 구별되는 방법으로 결합되어 있음을 나타내기 위해 사용된다. 본 명세서에서 기술된 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 복합체의 정확한 분자 형태는 명확하게 밟혀지지 않고 있으나, 물리-화학적 데이타는 역학적 생성물의 구조가 인 중심이다 소 양이온성 특성을 띠고 있는 구조임을 시사해 준다. 본 명세서에서 "역학적 화합물", "역학적 복합체", "트리아릴 포스파이트-할로겐 복합체(화합물)", "역학적으로 조절된 할로겐화 화합물" 및 "역학적으로 조절된 생성물(화합물)"은 마찬가지 뜻으로 사용되며 모두 선행 기술의 트리아릴포스파이트 디할라이드와 구별된다.
역학적으로 조절된 생성물이란 용어는, 두가지 (또는 그이상) 생성물을 생성하는 반응에 관해 사용될때, 그의 열역학적 안정성과는 관계없이 보다 빠른 속도로 생성되는 생성물을 나타내는 기술 용어이다. 그런반응을 생성물이 열역학적 평형에 이르기 훨씬 전에 중단시키는 경우, 보다 빠른 속도로 생성되는 생성물의 대부분이 존재할 것이므로 그 반응은 역학적적으로 조절되었다고 한다. 역학적 생성물의 생성 속도 및 열역학적 평형 속도에 따라, 경우에 따라서는, 상당량의 생성물이 열역학적으로 안정한 생성물로 이성화 하기 전에, 화학 반응의 역학적으로 조절된 생성물을 제조하여 이용할 수 있다. 그와 같은 원칙이 선택된 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 불활성 유기용매 중에서의 반응에 해당된다고 밟혀졌다. 즉, 트리아릴 포스파이트는 염소 또는 브롬과 반응하여 역학적으로 조절된 생성물을 제공하며, 이는 열역학적으로는 불안정하나 생성시켜 후속 반응에 유리하게 이용할 수 있음이 밝혀졌다. 역학적으로 조절된 생성물의 생산 및 안정성을 극대화 하기 위해, 반응의 초기 생성물의 열역학적 평형 가능성을 최소화 하기 위한 반응 조건을 선택한다. 역학적 조절을 위한 가장 간단한 방법은 역학적 생성물이 생성된 후에는 반응 온도 및 그의 온도를 낮추고, 예를들어 역학적 생성물이 제조된후 즉시 후속반응에 이용하므로써 열역학적 평형을 위한 시간을 최소화하는 것이다.
거의 무수 상태의 불활성 유기 용매중 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응으로부터 제조된 본 발명 화합물을 용액중에 그대로 방치하면, 무엇보다도 트리아릴 포스파이트의 종류, 할로겐, 용매 및 용액 온도에 따라 상응하는 열역학적으로 안정한 선행 기술 형태로 전환 된다. 즉 선택된 트리아릴 포스파이트와 예를들어 불활성 유기용매 중에서의 반응은 조건하에서, 다음과같이 표시할 수 있다.
[반응도식 I]
Figure kpo00004
실험 자료에 의하면 산(HX) 또는 과량의 트리아릴 포스파이트의 존재가 역학적 생성물의 열역학적 생성물로의 전환 속도를 증가시킴을 알수 있다.
트리페닐포스파이트와 염소의 실온에서의 메틸렌클로라이드중 반응의 역학적-조절 생성물의 반감기는31P 핵자기 공명 스펙트로스코피에 의해 측정할때 약 8시간이다. 동일 조건하에서 트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 복합체의 반감가는 약 39시간이다. 상기 언급한 바와 같이 본 명세서에서 기술된 역학적 복합체의 반감기(전환속도)는 용매에 의해 할로겐화 수소산(HX) 또는 과량의 트리아릴 포스파이트 존재에의해 영향을 받는다. 즉 예를들어 역학적 복합체의 제조를 위한 용매가 완전히 건조되지 않은 경우 반감기가 단축되며, 역학적 생성물과 용매중에 존재하는 수분의 반응으로부터 생성된 할로겐화 수소산은 안정형으로의 전환 속도를 증가시킨다. 다음 표 I은 트리페닐 포스파이트와 염소의 반응의 역학적으로 조절된 생성물과 열역학적으로 조절된 생성물의 몇가지 특성을 요약한 것이다. 열역학적으로 조절된 생성물의31Pnm r시 그날은 상기에서 언급한 선행기술 참고 문헌에 기술된 방법에 따라 제조한 트리페닐 포스파이트 디클로라이드와 동일하다.
다음 표 I는 본 발명의 트리아릴 포스파이트 디할라이드 화합물 몇아가의31P nmr 데이타를 요약한 것이다.
[표 I]
상기 반응도식 I 참조
Figure kpo00005
*p 핵자기공명과 관련 (+)는 고자장 쉬프트 (-)는 저자장 쉬프트
**vs=매우강함 s=강함, m=보통, w=약함 vw=매우 약함.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00006
*CH2Cl2중 H3PO4의31P에 관해
역학적으로 조절된 생성물의 생성을 가능하게 하려면 반응물을 약 30℃ 이하에서 거의 무수상태의 불활성 유기 용매 중에서 반응시킨다. 본 발명의 역학적으로 조절된 생성물은 보다 높은 온도에서 생성되지만 그런 조건은 선행 기술의 열역학적으로 조절된 생성물의 생성에 보다 유리하다. 바람직하게는 본 발명의할로겐화 화합물은 0℃ 또는 그 이하에서 제조한다. 물론, 최저 반응 온도는 제조에 사용된 용매의 빙점에 의해 결정된다. 가장 바람직한 반응 온도는 약-70내지 약 0℃이다.
반응성이 보다 약한 열역학적 생성물로의 평형화 기회를 최소하 하기 위해, 본 발명의 할로겐화제는 바람직하게는 사용하기 직전에 제조한다. 전형적으로는 할로겐화제를 후속 할로겐화 공정을 위해 선택한 용매중에서 제조한다. 기질을 본 발명의 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합체가 생성된 후에 혼합물에 가한다.
트리아릴 포스파이트 자체가 그의 염소 또는 브롬과의 역학적 반응 생성물과 어느 정도 반응하여 상응하는 열역학적 생성물로의 전환 속도를 증가시킴이 밝혀졌다. 따라서, 본 할로겐화 화합물의 생성중에 반응 혼합물 내에 과량의 할로겐이 유지되도록 하는 것이, 필수적은 아니나, 바람직하다. 이는 실제적으로원하는 온도에서, 당량의 할로겐의 용액에 트리아릴 포스파이트를 가하거나 불활성 유기 용매에 할로겐 및트리아릴 포스파이트를 동시에 가하므로써 이루어진다. 작용제를 함께가할 때는, 트리아릴 포스파이트의 마지막 방울에 의해 색이 소실되기 까지 반응 혼합물이 할로겐의 색을 띠도록 하는 속도로 가한다. 또는 아세틸렌 또는 알켄, 디엔, 사이클로알켄, 또는 비사이클로알켄을 포함한 올레핀 같은 공지 할로겐 제거제를 사용하여 과량의 할로겐을 제거할 수 있다. 바람직한 제거제는 C2-C6알켄으로, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 아밀렌을 들수 있다.
단순히 반응 용매를 진공에서 증발시켜 본 할로겐화제를 분리하고자 시도한 결과, 무색 고체를 수득하는데, CH2Cl2에 재용해하여31P nmr에 의해 분석할때 역역학적으로 조절된 생성물 및 열학적으로 조절된 생성물 및 상응하는 트리아릴 포스페이트의 혼합물로 밝혀진다. 실험실에서 공기중에 노출시킬때 자연적으로 트리아릴 포스페이트로 가수분해 된다.
본 발명의 역학적으로 조절된 생성물은, pkb치가 약 6내지 10인 약 3급 아민 염기를 약 10내지 약 100몰% 용액에 가하므로써 안정화시킬수 있다. 예를들어, 트리페닐포스파이트와 염소의 메틸렌 클로라이드 중에서의 반응의 역학적으로 조절된 생성물 용액에 50몰 %의 피리딘을 가하면, 실온에서 장시간이 경과한후에도 단지 미량의 열역학적 평형 생성물이31P nmr로 검출된다. 3급 아민 염기를 새로 제조한 염소화제화합물 용액에 가하거나 임의로는 트리아릴 포스파이트와 할로겐의 반응 혼합물에 사용하여, 본 발명의 역학적 조절 생성물의 안정한 용액을 제조할 수 있다. 물론, 본 역학적 생성물의 안정화를 위해 그러한 방법을 사용하면, 본 발명 생성물의 제조 및 보관에 보다 높은 온도를 사용할 수 있다.
본 할로겐화 화합물의 제조에 적절한 트리아릴 포스파이트로는 트리페닐 포스파이트, 트리 (P-메톡시페닐) 포스파이트, 트리 (0-클로로페닐) 포스파이트, 트리(P-클로로페닐) 포스파이트, 트리(P-톨릴) 포스파이트, 트리(0-톨릴) 포스파이트, 트리(m-브로모페닐) 포스파이트, 트리(P요오도페닐) 포스파이트, 트리(P-n-프로필페닐) 포스파이트, 트리(P-t-부틸페닐) 포스파이트, 트리(m-톨릴) 포스파이트, 트리(P-이소 프로폭시페닐) 포스파이트 등이 있다. 트리페닐 포스파이트가 바람직한데, 일차적으로는, 시판되고 있기 때문이다.
본 발명의 할로겐화 화합물 제조를 위한 매질로써 광범위한 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다. "블활성 유기 용매"란 본 발명의 반응 조건하에서 반응물 및 생성물중 중 어느 것과도 반응을 일으키지 않는 유기 용매를 말한다. 본 할로겐화 화합물을 양자성 화합물과 반응을 일으킬 수 있으므로 물, 알콜, 아민, 티올, 유기산을 포함한 양자성 화합물은 반응매질로부터 제거해야만 한다.
거의 무수상태의 비양자성 유기 용매가 바람직하다. 본 명세서에서 "거의 무수상태"라는 말은 무수 유기 용매가 일반적으로 바람직하나, 시판 용매중에 존재하는 것과 같은 미량의 수분은 무관하다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 기술된 역학적 생성물이 용매중에 존재하는 수분과 반응할 것이나, 추가량의 작용제를 가해 그 손실을 쉽게 보상할 수 있다. 사용되는 용매를 건조하고 반응 혼합무로부터 수분을 구축하는데 통상적인 실험실적 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
적절한 용매에는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 0-, m-또는 P-크실렌, 메시틸렌 등을 포함한 지방족 및 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 부틸 에틸에티르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 같은 사이클릭 및 아사이클릭 에테르, 에틸아세테이트, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, n-부틸아세테이트, 2급-부틸 아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부티레이트 등과 같은 카복실산 에스테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴등과 같은 니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 카본테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, (에틸렌 디클로라이드) 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄, 2-클로로프로판, 1-클로로부탄, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 0-, m-또는 P-클로로톨루엔, 0-, m-또는 P-브로모톨루엔, 디클로로벤젠 등과 같은 방향족 및 지방족 할로겐화 탄화수소, 및 니트로메탄, 니트로 에탄, 1-또는 2-니트로프로판, 니트로벤젠등과 같은 니트로화합물이 있다.
본 트리아릴포스파이트-염소 복합체의 제조를 위한 매질 또는 그의 할로겐화 공정에서의 용도를 위한 매질로 사용되는 불활성 유기 용매가 특별을 중요하진 않으나, 극성과 같은 용매특성(따라서 물질 용해도)및 융점, 및 최종 생성물의 분리 용이성을 고려하여 가장 적절한 용매를 선택한다.
본 화합물의 제조에 바람직한 용매는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소 용매이다.
본 발명의 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합체는 효과적인 할로겐화제이다. 선행 기술에 따른 열역학적으로 안정한 트리아릴 포스파이트디할라이드 화합물과 같이, 본 역학적 복합체는 지방족 알콜과 반응하여 상응하는 알킬할라이드(와 다른 부산물)를 제공한다. 그러나 선행 기술의 트리아릴 포스파이트 디클로라이드와는 달리, 본 화합물은 완화한 조건하에 에놀성 그룹을 상응하는 비닐 할라이드로, 또한 염기 존재하에, 아미도 작용기를 상응하는 이미노 할라이드로 효과적으로 할로겐화 한다.
특히 본 할로겐화 복합체는 상응하는 3-하이드록시세펨 화합물로부터 일반식 (v)의 공지 3-할로-세펨 항생물질을 제조하는데 사용할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 X는 클로로 또는 브로모이며
R2CO는 카복실산에서 유도된 아실 그룹이다. 이 반응은 불활성 유기 용매 중에서 수행되며 전형적으로는 약 30 C이하에서 바람직하게는 0 C 이하에서 본 발명의 할로겐화 화합물 및 3급 아민 염기, 바람직하게는 피리딘을 약 10몰 % 과량씩 사용하여 이루어진다. 바람직하지 못한 부반응을 막기 위해, 2-하이드록시세펨 출발물질의 C-4 카복실산 작용기를 통상적인 카복실산 보호 그룹중 하나로 보호한다. 할로겐화의 진행은 박층 크로마토그래프로 모니터한다. 생성물인 3-할로세펨 화합물은 크로마토그래피, 결정화 및 재결정, 여과 및 연마를 포함한 통상적인 실험실적 기법을 사용하여 분리 및 정할수 있다. C-4 카복실산 보호 그룹 및 C-7 아실아미노 그룹상의 보호그룹은 존재하는 경우, 이를 제거하여 생물학적 활성을 나타내는 3-할로세펨 화합물을 생성한다.
또는, 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨을 본 발명의 할로겐화 화합물 약 2 당량과 3급 아민 염기 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 3-할로-3-세펨 이미노 할라이드를 생성한다.
Figure kpo00008
상기식에서 X, R 및 R2는 전기한 바와 같다. 이미노 할라이드를 3-10배 과량의 알콜 또는 디올로 처리하면 일반식(VI)의 7-아미노-3-할로-3-세펨 화합물이 생성되는데,
Figure kpo00009
이를 통상적 방법으로 아실화 시킨뒤 탈 에스테르화하면 공지의 3-할로-3-세펨 화합물이 제공된다.
다른 세팔로스포린류 및 페니실린류의 이미노 할라이드 역시 염기 존재하에 본 할로겐화 화합물을 사용하여 상응하는 7 (또는 6)-아실아미노 유도체로부터 제조할 수 있음을 주목해야 한다.
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하는 것이다.
[실시예 1]
트리페닐포스파이트-보롬 역학적 복합체
30ml의 메틸렌클로라이드에 1.6g의 브롬을 용해한 용액에 5ml의 메틸렌클로라이드에 3.1g의 트리페님포스파이트를 용해한 용액을 가한다. 생성물 용액을 실온으로 가온한 후,31P 핵자기공명 스펙트럼으로 분석한다.31P nmr에 의하면 초기에는 이산31P 공명 시그날에 대해-3.7 ppm 위치에 시그날을 갖는 한가지의 주성분이 탐지된다. 이 시그날은 시간이 경과함에 따라 그 강도가 감소되며 22.4 ppm 위치의 새로운 시그날의 강도가 증가한다.31P nmr 데이타로부터 초기 생성물의 반감기는 약 39시간으로 구해진다.
[실시예 2]
트리페닐포스파이트-염소 역학적 복합체
20.0g의 트리페닐포스파이트를 100ml의 메틸렌클로라이드에 용해한 용액에-15내지-20℃에서 혼합물의 색이 연한 염소색으로 지속될때까지 염소를 가한다. 생성물 용액을 실온으로 가온한후31P nmr로 분석한다.31P nmr 스펙트럼에 의하면 처음에는 인산31Pnmr 공명 시그날에 대해 -3.7 ppm 위치에 시그날을 갖는 한가지 성분이 존재하나 시간이 경과됨에 따라 그 시그날의 강도는 감소되며 22.7 ppm 위치의 새로운 시그날의 강도가 증가된다.31P nmr 데이타로부터 구한 결과 초기 생성물의 반감기는 약 8시간이다.
[실시예 3]
4-니트로벤질-3-페닐아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트
50ml의 메틸렌 클로라이드에 2.89ml(11 밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 용해한 용액에 -15C에서 과량의 염소를 나타내는 황색이 지속될 때까지 염소를 통해준다. 트리페닐포스파이트 2적을 가하면 그 색이 소실된다. 생성된 트리페닐포스파이트-염소 작용제 용액에 4.54g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페님아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트를 가하고, 8ml의 메틸렌클로라이드에0.89ml (11 밀리몰)의 피리딘을 가한 용액을 40분에 걸쳐 적가한다. 피리딘 용액을 가하는 도중에 반응 혼합물의 온도는-15내지-10℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 -15내지-10C에서 60분간 교반한 뒤 냉각조를 치운다. 1ml의 농염산을 혼합물에 가해 생성된 소량의 이미노클로라이드를 가수분해 시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 혼합물을 100ml의 3A 에탄올로 희석하여 15분 교반한뒤, 여과하여 2.67g (54.7%)의 표제 생성물을 백색결정으로 수득한다. 융점 214℃(분해), 여액을 감압하에 약 50ml로 농축시켜 표제 생성물을 2차 수득한다.
표제 생성물 1.52g (31.1%)을 추가 분리한다. 총수율 85.8%
nmr (DMSO d-6) δ 3.62(s, 2), 3.94(ABq, 2, J=18HZ), 5.3(d, 1, J=5HZ), 5.52(s, 2), 5.82(q, 1 J=5 8HZ), 7.2-8.4(ArH).
C22H18N3O6SCl 의 원소분석치
계산치 : C54.16 ; H3.72 ; N8.61 ; Cl 7.27 ; S 6.57.
실측치 : C53.91 ; H3.92 ; N8.44 ; Cl 7.27 ; S 6.55.
[실시예 4]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 3의 방법에 따라-15℃에서 45ml의 메틸렌 클로라이드중 6.31ml의 트리페닐 포스파이트와 염소로 부터 트리페닐포스파이트-염소 작용제를 제조한다. 이 용액에-15내지-10℃에서 5.24g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실 레이트를 가하고 5ml의 메틸렌클로라이드로 씻어낸다. 8ml에 메틸렌클로라이드중 1.01ml(12.5 밀리몰)의 피리딘을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을-10℃에서 2시간 교반한뒤 1ml의 농염산을 가한다. 30분간 더 교반한뒤 반응 혼합물을 매회 100ml의 물로 3회 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 오일을 생성하고, 2B 에탄올 100ml로 부터 결정화시켜 융점이 142.5°내지 146℃인 표제 생성물 4.14g (83.2%)을 수득한다.
nmr(CDCl3)δ3.7(ABq, 2, J=18HZ), 4.60(s, 2), 5.12(d, 1, J=5HZ), 5.4(s, 2), 5.63(q, 1, J=5및 9HZ), 6.8 내지 8.4(ArH).
C22H18N3O7SCl 의 원소분석치 :
계산치 : C52.44 ; H3.60 ; N8.34 ; S6.36 : Cl7.04
실측치 : C252.67 ; H3.73 ; N8.12 ; S6.15 : Cl, 6.95
[실시예 5]
트리-0-톨릴 포스파이트 디클로라이드를 사용한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트의 제조
45ml의 메틸렌클로라이드중에 3.91g (10 밀리몰)의 트리-0-톨릴 포스파이트를 용해한 용액에-10℃에서 황색이 지속될때까지 염소가스를 통해준다. 대략 0.5 밀리몰의 포스파이트를 가해 색을 소실시킨다. 생성된 용액에-10℃에서 5.4g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트를 5ml의 메틸렌클로라이드로 용액중에 씻어가한다. 이어서 1.01ml(12.5 밀리몰)의 피리딘을 가한다. 반응 혼합물을-10°에서 90분간 교반한후 1ml의 농염산을 가한다. 30분간 더 교반한후 반응 혼합물을 매회 25ml의 물로 2회, 25ml의 묽은 염화나트륨 용액으로 계속해 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하여 진공 증발시켜 오일을 생성하고 50ml의 2B 에탄올로 부터 결정화하여 표제 생성물 3.35g(66.5%)을 수득한다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 실시예 4에서 수득한 생성물과 동일하다.
[실시예 6]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-브로모-3-세펨-4-카복실레이., 트리페닐포스파이트-브름 복합체
90ml의 메틸렌 클로라이드에 2.30ml (45 밀리몰)의 브름을 가한 용액에-70℃에서 12.22ml (46.6 밀리몰)의 트리페닐 포스파이트를 가해 브름색을 소실 시킨다. 이 용액에 10.6g (20 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 10ml의 메틸렌 클로라이드로 반응혼합물 중으로 씻어 가한다. 혼합물의 온도를-35내지-30℃로 올리고, 16ml의 메틸렌 클로라이드에 3.64ml (45 밀리몰)의 피리딘을 가한 용액을 35분에 걸쳐 적가한다.
4시간후 50ml의 빙수를 반응 혼합물에 가한다. 생성된 용액을 1/2시간 교반한다. 3개의 층으로 분리된다. 중간층인 메틸렌 클로라이드층을 50ml의 물 및 염수로 세척하고 무수 NO2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시켜 29.7g이 되도록 한다. 150ml의 메탄올을 가해 표제 생성물을 결정화시켜 3.78g을 수득한다.
융점 138 내지 139 C
nmr (DMSO d-6)δ 4.0(ABq, C2-H) 4.65(s, 2, 측쇄 CH2), 5.28(d, 1, J=5HZ), 5.47(s, 2, 에스테르 CH2), 5.8(q, 1, J=5 및 9HZ), 6.9-8.4(ArH).
[실시예 7]
4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이드, 하이드로클라이드
(A) 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터.
50ml의 메틸렌클로라이드에 2.86ml(11 밀리몰)의 트리페닐 포스핀을 가한 용액에-15C에서 염소 가스를 통해주어 트리페닐포스파이트-염소 작용제 용액을 제조한다. 여기에 5.02g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 0.85ml (11.5 밀리몰)의 피리딘을가한다. 반응 혼합물을-15내지-10℃에서 1시간 교반한후 6.0ml (64.82 밀리몰)의 이소부탄올을 가한다. 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하다. 약 15분 이내에 결정화되기 시작하는 표제 핵 하이드로클로라이드 에스테르를 여과하여, 메틸렌 클로라이드로 세척하고 건조한다. 총 3.55g(92%)의 표제 생성물을 백색 결정으로 수득한다. 융점 18°9C (분해)
(B) 4'-니트로벤질 7-헵타노일아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터
4.61g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-헵타노일아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 기질로 사용하여 A항에 기술된 과정을 반복한다. 총 6.32g (93.8%)의 핵 에스테르 하이드로클로라이드를 백색결정으로 분리 수득한다. 융점 188.5 C (분해)
(C) 테트라하이드로푸란중 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실
레이트로부터
테트라하이드로푸란(THF)중 11 밀리몰의 트리페닐포스파이트 용액에-10℃에서 염소를 통해 주어 트리페닐 포스파이트-염소 작용제 용액을 제조한다. 여기에 4.84g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가한다. 계속해 0.95ml(11 밀리몰)의 피리딘을 가한다. 반응액-10℃에서 1시간 교반한 뒤 실온으로 가온하여 2시간 더 교반한다. 이어서 6.0ml (65 밀리몰)의 이소부탄올을 가한다. 2시간후 반응 혼합물을 여과한다. 이와 같이 하여 수득한 결정성 핵 하이드로 클로라이드 에스테르를 THF로 세척하고 건조하여 3.03g (78.5%)을 수득한다 : 융점 151-153℃(분해)
(D) 아세토니트릴중 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-
카복실레이트로부터
45ml의 아세토니트릴중 약 11 밀리몰의 트리페닐포스파이트의 용액에-10℃에서 염소를 통해주어 트리페닐포스파이트-염소 작용제 용액을 제조한다. 여기에-10℃에서 4.84g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 0.95ml (11 밀리몰)의 피리딘을 차례로가한다. 반응 혼합물을-10℃에서 2시간 동안 교반한뒤 빙욕을 치운다. 다시 2시간후, 6.0ml (65 밀리몰)의 이소부탄올을 반응 혼합물에 가한다. 생성물에 결정핵을 가해 결정화 시키고, 1시간 교반한후, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 건조시킨다. 총 수율 2.55g (66.1%), 융점 184℃(분해)
(E) 에틸 아세테이트중 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터
트리페닐포스파이트-염소 역학적 생성물 생성 및 분해 과정을 위한 용매로 에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 (D)항에서 기술한 대로 반복한다. 총수율 2.48g (64.2%), 융점 177-179℃(분해).
(F) 트리-0-톨릴 포스파이트-염소를 사용한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터의 제조
트리-0-톨릴 포스파이트-염소 작용제 용액을 다음과 같이 제조한다 : 질소 대기하에 3.91g (11 밀리몰)의 트리-0-톨릴 포스파이트를 45ml의 메틸렌 클로라이드에 가하고-10℃로 냉각한다. 용액중에 염소가스를 황색이 지속될때까지 통해준다. 이어서 약 0.5 밀리몰의 트리-0-톨릴 포스파이트를 가해 황색을 소실시킨다. 이 용액에 4.84g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 1.01ml (12.5 밀리몰)의 피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 냉각조로 부터 분리하여 90분간 교반한뒤 5.1ml (55 밀리몰)의 이소부탄을 가한다. HCl 기체를 반응 혼합물에 통해준지 약 5분 뒤에생성물이 결정화되기 시작한다. 90분 후에 반응 혼합물을 여과한다. 생성물을 25ml 의 메틸렌 클로라이드로 세척하여 감압 건조시킨다. 총수율-3.46g (89.6%), 융점 184℃ (분해).
(G) 트리(P-메톡시페닐) 포스파이트-염소 복합체를 사용한 4'-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트로부터의 제조
트리(P-메톡시페닐)포스파이트염소 복합체의 용액을 다음과 같이 제조한다. 약 5ml의 메틸렌 클로라이드에 4.6g (11.5 밀리몰)의 트리 (P-메톡시페닐) 포스파이트를 용해한 용액을 -10 내지-20 C에서 45ml의 메틸렌클로라이드에 가하는데, 이때 동시에 염소를 무색 종말점까지 가한다. 포스파이트 반응체를 다가한후, 추가량의 염소를 가해 연황색을 띠도록 한다. 과량 염소의 색은 포스파이트를 더 가하지 않아도 신속히 소실된다. 생성된 용액에 4.84g (10 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가하는데, 5ml의 메텔렌클로라이드로 반응 혼합물중으로 씻어낸다. 4ml의 메틸렌클로라이드에 1.01ml의 피리딘 (12.5 밀리몰)을 가한 용액을 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을-10°에서 15분간 교반한뒤, 5.1ml의 이소부탄올 (55 밀리몰)을 반응 혼합에 가한다. HCl 가스를반응 혼합물에 통해주고, 잠시후에 냉각조를 치운다. 실온에서 2시간후 반응 혼합물을 여과하여 융점이 173 내지 174℃인 핵 하이드도클로라이드 에스테르 0.89g (23%)을 수득한다.
[실시예 8]
2',2',2'-트리클로로에틸 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드, 벤젠중에서
(A) 염소가스 및 3.16ml (12 밀리몰)의 트리페닐포스파이트를 동시에 45ml의 벤젠에 10 내지 15℃에서 가한다. 포스파이트의 마지막 방울이 용액을 투명하게 할때까지 반응 혼합물은 연황색이 지속된다. 이 용액에 4.64g (10 밀리몰)의 2',2',2'-트리클로로에틸 7-페닐아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 가한다. 반응 혼합물을 10내지 15℃에서 5분간 교반한후 8ml의 벤젠에 1.1ml (12.5 밀리몰)의 피리딘을 가한 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 총 45분간 교반한후, 5.1ml(55 밀리몰)의 이소부탄올을 가하고 HCl 가스를 반응 혼합물중에 약 90초 통해준다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하는 동안 표제 생성물이 결정화 한다. 여과하여 융점이 179℃ (분해)인 3.5g (91.6%)의 표제핵 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.
nmr (DMSO d-6)δ 2.27(s, 3), 3.6(ABq, 2, J=16HZ), 5.00(s, 2), 5.12(q, 2, J=4HZ), β-락탐 H).
(B) 제조과정 모두를 10내지 15℃가 아니라 실온 (20내지 25℃)에서 수행하는 점을 제외하고는 실시예(A)항에서 기술한 대로 실시하여 융점이 179℃ (분해)인 3.26g (85.4%)의 표제핵 에스테르 하이드로클로라이드를 분리한다.
[실시예 9]
트리 (P-클로로페닐) 포스파이트-염소 역학적 복합체를 사용한 4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
25ml의 메틸렌클로라이드중 5.17g (12.5 밀리몰)의 트리 (P-클로로페닐) 포스파이트 및 0.27ml (3.28 밀리몰)의 피리딘에-70℃에서 염소가스를 가한다. 아밀렌(0.40ml)을 가해 과량의 염소를 제거한다. 생성된 용액에 4ml의 메틸렌클로라이드중 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (2.42g, 5 밀리몰) 및 피리딘 (0.79ml, 9.22 밀리몰)을 11분에 걸쳐 적가한다. 3시간후 냉각조를 치우고 6.94ml의 이소부탄올을 가한다. 반응 혼합물을 약-10℃로 가온한후, HCl 가스를 혼합물중에 약 1분간 통해준다. 15분후 반응 혼합물을 여과하여 융점이 184내지 185℃ (분해)인 1.86g (96%)의 표제 생성물을 백색고체로 수득한다.
[실시예 10]
트리 (P-클로로페닐) 포스파이트-염소 역학적 복합체를 사용한 4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
50ml의 메틸렌 클로라이드중 10.34g의 트리 (P-클로로페닐) 포스파이트와 0.53ml (6.5 밀리몰)의 피리딘에-70°에서 15ml의 메틸렌 클로라이드중 염소를 가한다. 아밀렌(0.52ml)을 가해 과량의 생성된 트리(P-클로로페닐) 포스파이트-염소 복합체 용액에, 기질을 반응 혼합물중으로 씻어내기 위한 10ml의 메틸렌 클로라이드를 사용해 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트(5.28g)를 가한다. 이어서 9ml의 메틸렌클로라이드중 1.57ml (16.5 밀리몰)의 피리딘을 33분에 걸쳐 적가한다. 2시간후 반응 혼합물을 2℃로 가온한다.
이소부탄올 (6.94ml)을 가하고, HCl가스를 2분간 통해준다. 혼합물을 진공 증발시켜 시럽을 생성하고 여기에 50ml의 에틸에세테이트를 가한다. 고무상 물질을 약 100ml의 메탄올로 연마한다. 백색고체인 트리(P-클로로페닐) 포스페이트르 여과한다. 여액을 진공 증발 건고시킨다. 잔사에 15ml의 1 : 1-톨루엔 1에틸아세이트 및 고무상 잔사를 용해하기에 필요한 메탄올 최소량을 가한다. 약 5분간 정치시키면 용점이 184내지 186℃ (분해)인 0.97g의 표제 생성물이 백색고체로 결정화 된다.

Claims (1)

  1. 거의 무수 상태의 불활성 유기 용매 중에서 일반식(Ⅱ)의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 당량 반응을 역학적으로 조절하여 일반식(I)의 할로겐화 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 Z는 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며, X는 Cl 또는 Br이다.
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