CH643855A5

CH643855A5 - Reactifs d'halogenation et leur procede de preparation.

Info

Publication number: CH643855A5
Application number: CH79680A
Authority: CH
Inventors: Lowell Deloss Hatfield; Larry Chris Blaszczak; Jack Wayne Fisher
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1984-06-29
Also published as: IE800189L; MW680A1; EP0015079B1; MA18714A1; EP0015079A1; FR2447928B1; GB2044266B; DE3072025D1; OA06450A; PL221746A1; FR2447928A1; ZM1180A1; GT198061668A; NL192107C; MY8500571A; DK41280A; IE49505B1; SU982545A3; NZ192747A; JPS6328918B2

Description

Cette invention concerne une nouvelle catégorie d'agents d'halogénation qui sont particulièrement utiles pour préparer des 3-halo-3-céphems.

L'invention a pour objet un composé de formule:

35

par régulation cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule:

45

• •_

<o>

• •

P-CU

(III)

•—•

et du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, où, dans les formules précédentes, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en Q-C4, et X est le chlore ou le brome.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthoxy.

5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un atome d'hydrogène.

6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phosphite de triaryle avec le chlore.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on maintient un excès de chlore pendant la réaction du phosphite de triaryle et du chlore.

8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phosphite de triaryle avec le brome.

caractérisé en ce que:

a) il a un signal en résonance magnétique nucléaire 3 'p dans le chiodi) rure de méthylène à — 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide so phosphorique;

b) il a dans le chlorure de méthylène un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible);

55 c) il réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle, et d) il réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.

Cette invention a pour autre objet la préparation de dérivés d'ha-60 logénation très réactifs ayant la formule développée suivante:

P«Xz

(I)

3

643 855

dans laquelle Y est le chlore ou le brome et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C,-C4 ou alcoxy en CrC4, par régulation cinétique de la réaction de quantités équivalentes d'un phosphite de triaryle de formule:

S(A\.

\U/-°

• •

(II)

et du chlore et du brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre.

Un certain nombre d'agents d'halogénation dérivés des halogènes et du phosphore ou des composés phosphorés ont été décrits. Les agents de chloration et de bromation connus de ce type comprennent le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure de phosphoryle, le bromure de phosphoryle, le pentachlo-rure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le dichlorure de phosphite de triphényle, le dibromure de phosphite de triphényle, le dichlorure de triphénylphosphine et le tribromure de catéchylphos-phore.

Parmi ces dérivés de la technique antérieure, ceux qui sont le plus proches des composés de la présente invention sont les dihalogénu-res de phosphite de triphényle qui ont une formule brute identique à celle des composés de la présente invention. Voir par exemple D.G. Coe, S.R. Landauer et H.N. Rydon, «J. Chem. Soc.», 2021 (1954) et H.N. Rydon et B.L. Tonge, «J. Chem. Soc.», 3043 (1956). Bien que les dérivés halogènes de phosphite de triaryle de la présente invention et les dihalogénures de phosphite de triaryle de la technique antérieure aient des formules brutes identiques et proviennent de façon générale de la réaction d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome, les données physiques et chimiques ont démontré de façon univoque l'existence de deux formes moléculaires distinctes: une forme cinétique, décrite et revendiquée ici, et une forme stable au point de vue thermodynamique décrite dans la technique antérieure. Il a été montré que les composés d'halogénation de la présente invention présentent des différences nettes en ce qui concerne les caractéristiques physiques et leur réactivité chimique si on les compare aux dihalogénures de phosphite de triaryle décrits dans le domaine. Plus particulièrement, on a trouvé que les dérivés halo-génés de phosphite de triaryle de la présente invention sont bien supérieurs en tant qu'agents d'halogénation par rapport aux dihalogénures de phosphite de triaryle de la technique antérieure. 4J

Les présents composés se distinguent des dihalogénures de phosphite de triphényle de la technique antérieure en ce que les présents composés sont les produits cinétiques de la réaction d'un phosphite de triaryle et du chlore ou du brome; les composés décrits dans la technique antérieure sont les produits thermodynamiques des mêmes 50 réactifs. En d'autres termes, les présents composés d'halogénation peuvent être décrits comme des intermédiaires, non découverts jusqu'à présent, dans la préparation des dihalogénures de phosphite de triaryle de la technique antérieure à partir des phosphites de triaryle et du chlore ou du brome. SJ

Les présents agents d'halogénation peuvent être utilisés avantageusement dans la préparation de dérivés antibiotiques de 3-halo-3-céphems connus.

35

Le terme halogène dans la définition de Z comprend le chlore, le brome et l'iode. Alkyle en Q-C4 désigne les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et iso-butyle. Des exemples des groupements alcoxy en Cj-Q sont les groupements méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-butoxy.

Le point (•) dans la formule générale des composés de la présente invention est utilisé simplement pour indiquer que des quantités équivalentes d'halogène et de réactif phosphite sont combinées chimiquement et d'une façon qui peut être distinguée de celle existant dans les composés de la technique antérieure qui ont été représentés sans le point [par exemple (Pho)3PCl2], La forme moléculaire exacte des complexes cinétiques d'halogène et de phosphite de triaryle décrits ici n'a pas été établie de façon définitive; cependant, les résultats physico-chimiques indiquent que le produit cinétique est un produit dans lequel le centre phosphore acquiert un certain caractère cationique. Dans la présente description, les expressions composé cinétique, complexe cinétique, complexe (composé), phosphite de tri-aryle/halogène, composé d'halogénation cinétique et produit (composé) cinétique sont utilisées pour désigner la même chose et doivent être distinguées des dihalogénures de phosphite de triaryle de la technique antérieure.

L'expression produit cinétique est un terme utilisé dans la technique qui, quand on l'utilise par rapport aux réactions donnant deux ou plusieurs produits, désigne le produit formé le plus rapidement, indépendamment de sa stabilité thermodynamique. Si une telle réaction est arrêtée bien avant que les produits n'atteignent l'équilibre thermodynamique, on dit que la réaction est réglée de façon cinétique, car davantage du produit formé rapidement sera présent. Dans certains cas, selon la vitesse de formation du produit cinétique et la vitesse de l'équilibre thermodynamique, le produit cinétique d'une réaction chimique peut être préparé et utilisé avant qu'une quantité importante du produit ne s'isomérise en produit stable au point de vue thermodynamique. On a découvert que c'est le cas avec la réaction des phosphites de triaryle sélectionnés et du chlore et du brome dans les solvants organiques inertes. Ainsi, on a trouvé que certains phosphites de triaryle réagissent avec le chlore ou le brome en donnant un produit cinétique qui, bien qu'instable au point de vue thermodynamique, peut être formé et utilisé de façon avantageuse dans des réactions ultérieures. Pour rendre maximales la production et la stabilité du produit cinétique, on choisit les conditions de réaction de façon à minimiser le potentiel de l'équilibre thermodynamique du produit initial de la réaction. Plus simplement, on obtient les conditions pour la régulation cinétique en abaissant la température de réaction et la température du produit cinétique après sa formation, et en minimisant le temps autorisé pour l'équilibre thermodynamique, par exemple en utilisant le produit cinétique dans une réaction ultérieure immédiatement après sa préparation.

Si on laisse un composé de la présente invention, préparé à partir d'une réaction à régulation cinétique d'un phosphite de triaryle et de chlore ou de brome dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre, reposer en solution, il se transforme, en la forme de la technique antérieure thermodynamiquement stable correspondante, à des vitesses variables dépendant, entre autres, de la nature du phosphite de triaryle, de l'halogène, du solvant et de la température de la solution. Ainsi, la réaction d'un phosphite de triaryle déterminé et du chlore, par exemple, dans un solvant organique inerte peut, dans des conditions déterminées, être décrite comme suit:

Séquence réactionnelle I

•rv° •—•

p + eis

/

.•—•.

\

V-.'

;*-o

P*CI 2

\

A /

•o

PCIz produit cinétique produit thermodynamique

643 855

4

Les résultats expérimentaux ont également montré que la présence d'un acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle augmentera la vitesse de transformation du produit cinétique en produit thermodynamique.

En utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de 31p, on détermine que la période (demi-durée de vie) du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène à la température ambiante est d'environ 8 h. On observe une période d'environ 39 h pour le complexe cinétique phosphite de triphényle/brome dans les mêmes conditions.

Comme mentionné précédemment, la période observée (vitesse de transformation) pour un quelconque complexe cinétique donné décrit ici sera modifiée par le solvant et par la présence d'un hydr-acide (HX) ou d'un excès de phosphite de triaryle. Ainsi, par 5 exemple, on observera une période plus courte quand le solvant utilisé pour la préparation du complexe cinétique n'est pas rigoureusement séché; l'hydracide obtenu par réaction du complexe cinétique avec l'eau présente dans le solvant augmentera la vitesse de transformation vers la forme stable. Le tableau I donne un résumé de plu-io sieurs propriétés du produit cinétique et du produit thermodynamique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore.

Tableau I (Voir la séquence réactionnelle I)

Produit cinétique

Produit thermodynamique

1. RMN 31P (CH2C12) -3,7 ppm*

2. t'A — 8 h à la température ambiante dans le chlorure de méthylène

3. IR (CH2C12) 1120-1190 (tf), 1070 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 990 (tf), 640 (m), 625 (m), 580 (fa), 510 (0, 465 (fa)**

4. s'hydrolyse en donnant HCl et (PhO)3PO

5. réagit avec n-BuOH en donnant HCl, n-BuCl et Ph03P0

1. RMN 31P(CH2C12)+22,7 ppm*

2. stable à la température ambiante

3. IR (CH2C12) 1130-1210 (tf), 1065 (tf), 1035 (f), 1010 (tf), 980 (tf), 625 (tfa), 590 (m), 505 (f), 460 (f)**

4. s'hydrolyse en donnant, entre autres, HCl, PhOH (phénol) et (PhO)2PCl

5. réagit avec n-BuOH en donnant HCl, PhOH (phénol), n-BuCl et (PhO)a — (BuO)b POClc où a, b, c = 0,1, 2 ou 3 et a+b+c = 3

* Par rapport à 31P de H3P04, + indique un déplacement vers les champs forts; — indique un déplacement vers les champs faibles. ** tf = très fort; f = fort; m = moyen; fa = faible; tfa = très faible.

Le signal RMN 31p pour le produit thermodynamique est identi- les modes opératoires décrits dans les références de la technique an-que à celui du dichlorure de phosphite de triphényle préparé selon térieure mentionnées précédemment.

Le tableau II résume les résultats de RMN 31p pour plusieurs dihalogénures de phosphite de triaryle de la présente invention.

Tableau II

Composé

RMN 31P cinétique* (ppm)

Période

(h)

RMN 31P thermodynamique (ppm)

Complexe phosphite de triphényle/chlore

-3,7

~8

22,7

Complexe phosphite de tri-(4-méthoxyphényle)/chlore

-2,2

>40

—

Complexe phosphite de tri-(4-chlorophényle)/chlore

-6,8

<1

23,5

Complexe phosphite de triphényle/brome

-3,7

39

22,4

* Par rapport à 31P de H3P04 dans CH2C12.

Pour mieux permettre la formation du produit cinétique, on combine les réactifs dans un solvant organique inerte essentiellement anhydre à une température inférieure à environ 30° C. Bien que les présents produits cinétiques se forment à des températures supérieures, de telles conditions favorisent davantage la formation des produits thermodynamiques de la technique antérieure. De préférence, on prépare les composés d'halogénation de la présente invention à des températures voisines de ou inférieures à environ 0°C. Les températures de réaction minimales seront évidemment déterminées par le point de congélation du solvant utilisé pour la préparation. Les températures de réaction nettement préférées sont comprises entre environ —70 et environ 0°C.

Pour minimiser les risques de formation de l'équilibre vers le produit thermodynamique moins réactif, on prépare de préférence les réactifs d'halogénation de la présente invention immédiatement avant leur utilisation. Typiquement, on prépare l'agent d'halogénation dans le solvant choisi pour le processus d'halogénation ultérieur; le substrat est ensuite simplement ajouté au mélange après formation du complexe phosphite de triaryle/halogène de la présente invention.

On a trouvé que le phosphite de triaryle réagit lui-même à un certain degré avec son produit de réaction cinétique avec le chlore 55 ou le brome, en augmentant effectivement la vitesse de transformation en produit thermodynamique correspondant. On préfère donc, mais cela n'est pas nécessaire, qu'un excès de l'halogène soit maintenu dans le mélange réactionnel pendant la formation des composés d'halogénation. Cela peut être obtenu en pratique en ajoutant le 60 phosphite de triaryle à une solution d'une quantité équivalente de l'halogène ou en ajoutant l'halogène et le phosphite de triaryle simultanément à une certaine quantité d'un solvant organique inerte à la température désirée. L'addition simultanée des réactifs est effectuée à une vitesse telle que la couleur de l'halogène persiste dans le 65 mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite de triaryle fasse disparaître la couleur. Ou bien on peut faire disparaître l'excès d'halogène en utilisant des agents de fixation d'halogène connus comme les acétylènes, ou les oléfines comprenant les

5

643 855

alcènes, les diènes, les cycloalcènes ou les bicycloalcènes. Un agent de fixation préféré est un alcène en C2-C6, par exemple l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'amylène.

Des essais d'isolation des agents d'halogénation de la présente invention, simplement par évaporation sous vide du solvant réactionnel, donnent un solide incolore qui, après redissolution dans le chlorure de méthylène, se révèle, en RMN 31p, être un mélange des produits cinétique et thermodynamique et du phosphate de triaryle correspondant; le produit s'hydrolyse en phosphate de triaryle spontanément quand il est exposé à l'air dans le laboratoire.

Les produits cinétiques de la présente invention peuvent être stabilisés en solution par addition d'environ 10 à environ 100%, en moles, d'une amine tertiaire ayant un pKb d'environ 6 à environ 10. Si, par exemple, on ajoute 50% en moles de pyridine à une solution du produit cinétique de la réaction du phosphite de triphényle et du chlore dans le chlorure de méthylène, on ne peut détecter par RMN 3Ip que des traces du produit d'équilibre thermodynamique, même après des durées prolongées à la température ambiante. L'amine tertiaire peut être ajoutée à une solution du composé de chloration fraîchement préparé, ou bien elle peut éventuellement être utilisée dans le mélange réactionnel de phosphite de triaryle et d'halogène pour produire une solution stabilisée du produit cinétique de la présente invention. Evidemment, l'utilisation de tels moyens de stabilisation des présents produits cinétiques permet l'utilisation de températures supérieures pour la préparation et la conservation des présents produits.

Les phosphites de triaryle appropriés pour la préparation des présents réactifs d'halogénation comprennent le phosphite de triphényle, le phosphite de tri(p-méthoxyphényle), le phosphite de tri(o-chlorophényle), le phosphite de tri(p-chlorophényle), le phosphite de tri(p-tolyle), le phosphite de tri(o-tolyle), le phosphite de tri(m-bromophényle), le phosphite de tri(p-iodophényle), le phosphite de tri(p-n-propylphényle), le phosphite de tri(p-t-butylphén-yle), le phosphite de tri(m-tolyle), le phosphite de tri(p-isopropoxy-phênyle), etc. Le phosphite de triphényle est préféré essentiellement parce qu'il est disponible dans le commerce.

On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété de solvants organiques inertes comme milieu de préparation des composés d'halogénation de la présente invention. Par solvant organique inerte, on désigne un solvant organique qui, dans les conditions de réaction de la préparation et des procédés de la présente invention, n'entre pas en réaction appréciable avec les réactifs ou les produits. Comme les présents composés d'halogénation sont susceptibles de réaction avec les composés protoniques, de tels composés, comprenant l'eau, les alcools, les aminés, les thiols, les acides organiques et d'autres produits protoniques similaires, doivent être exclus du milieu réactionnel.

On préfère un solvant organique aprotique essentiellement anhydre. L'expression essentiellement anhydre, telle qu'utilisée dans la présente description, indique que, bien que l'on préfère généralement des solvants organiques anhydres, des traces d'eau, comme celles que l'on trouve souvent dans les solvants disponibles dans le commerce, peuvent être tolérées. Bien que les produits cinétiques décrits ici réagissent avec toute l'eau présente dans le solvant, des quantités supplémentaires de réactifs peuvent facilement être ajoutées pour compenser les pertes. On préfère des techniques de laboratoire classiques pour sécher les solvants utilisés et pour exclure l'eau des mélanges réactionnels.

Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, comprenant le pentane,

l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le cyclopentane, le benzène, le toluène, l'o-, le m- ou le p-xylène, le mésitylène, etc. ; les éthers, cycliques et acycliques, comme l'éther éthylique, l'oxyde de butyle et d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméth-oxyéthane, etc. ; les esters d'acide carboxylique, comme l'acétate d'éthyle, le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de n-butyle, l'acétate de s-butyle, le propionate de méthyle, le butyrate de méthyle, etc.; les nitriles, comme l'acétoni-trile, le propionitrile, le butyronitrile, etc. ; les hydrocarbures halogé-nés, qu'ils soient aromatiques ou aliphatiques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloroéthane (dichlorure d'éthylène), le 1,1,2-trichloroéthane, le l,l-dibromo-2-chloroéthane, le 2-chloropropane, le 1-chlorobutane, le chlorobenzène, le fluorobenzène, l'o-, le m- ou le p-chlorotoluène, l'o-, le m- ou le p-bromotoluène, le dichlorobenzène, etc., et les composés nitrés, comme le nitrométhane, le nitroéthane, le 1- ou 2-nitro-propane, le nitrobenzène, etc.

Le solvant organique inerte particulier utilisé comme milieu de préparation du présent complexe phosphite de triaryle/chlore ou comme milieu permettant son utilisation dans des processus d'halogénation n'est pas déterminant, mais cependant il faut considérer dans le choix d'un solvant approprié les propriétés du solvant comme la polarité (et donc la solubilité du substrat) et le point de fusion, ainsi que la facilité de séparation des produits finals.

Les solvants préférés pour la préparation des présents composés sont les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques, et les solvants hydrocarbonés halogénés.

Les complexes phosphite de triaryle/halogène de la présente invention sont des agents d'halogénation puissants. Comme les dihalogénures de phosphite de triaryle thermodynamiques de la technique antérieure, les présents complexes cinétiques réagissent avec les alcools aliphatiques en donnant les halogénures d'alkyle correspondants (avec différents sous-produits). Au contraire des dichlorures de phosphite de triaryle de la technique antérieure, les présents composés halogènent cependant efficacement, dans des conditions modérées, les groupements énoliques en formant des halogénures de vinyle correspondants et, en présence de base, les fonctions amido en formant les iminohalogénures correspondants.

Plus particulièrement, les présents complexes d'halogénation peuvent être utilisés pour préparer les antibiotiques de 3-halocé-phems connus de formule:

/\

RsCONH-f f f

COOH

dans laquelle X est le chlore ou le brome et R2CO est un groupement acyle dérivé d'un acide carboxylique, à partir des dérivés 3-hydroxycéphems correspondants. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte et on l'effectue typiquement à une température inférieure à environ 30° C, de préférence à 0°C ou en dessous, en utilisant un excès molaire de 10% d'un composé d'halogénation de la présente invention ainsi que d'une amine tertiaire, de préférence la pyridine. Pour empêcher des réactions secondaires indésirables, on protège la fonction acide carboxylique en C-4 des 3-hydr-oxycéphems de départ par l'un des groupements protecteurs du groupement acide carboxylique classique. Le cours de l'halogénation peut être suivi par Chromatographie sur couche mince. Les 3-halo-céphems obtenus peuvent être isolés et purifiés selon des techniques de laboratoire classiques comprenant la Chromatographie, la cristallisation et la recristallisation, la filtration et la trituration. L'élimination du groupement protecteur du groupement acide carboxylique en C-4 et des groupements protecteurs, s'il y en a, sur le groupement acylamino en C-7 fournit les dérivés 3-halocéphems biologiquement actifs.

Les 7-acylamino-3-hydroxy-3-céphems réagissent également avec environ 2 Eq d'un composé d'halogénation de la présente invention dans un solvant organique inerte en présence d'une amine tertiaire en donnant les iminohalogénures de 3-halo-3-céphems correspondants de formule:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 855

6

HX«H

2

ï

VII

. late de 4'-nitrobenzyle et, goutte à goutte en 40 min, une solution de 0,89 ml (11 mmol) de pyridine dans 8 ml de chlorure de méthylène. Pendant l'addition de la solution de pyridine, on maintient à une VI valeur de —15 à — 10°C la température du mélange réactionnel. 5 Puis on agite le mélange réactionnel à cette même température pendant 60 min supplémentaires, après quoi on enlève du bain de refroidissement le mélange réactionnel. Puis on ajoute au mélange 1 ml d'acide chlorhydrique concentré pour effectuer l'hydrolyse de la petite quantité d'iminochlorure qui s'est formé. Après agitation du dans laquelle X, R et R2 sont tels que définis précédemment. Quand io mélange réactionnel pendant 30 min à la température ambiante, on on traite les iminohalogénures par un excès de 3 à 10 fois d'un alcool dilue le mélange avec 100 ml d'éthanol 3A, on agite 15 min, puis on ou d'un diol, on obtient les 7-amino-3-halo-3-céphems de formule: filtre pour obtenir 2,67 g (54,7%) du produit cité en titre, sous forme iL de cristaux blancs, p.f. 214°C avec décomposition. On obtient une

2 \ \ seconde récolte du produit cité en titre en concentrant le filtrat sous

15 pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 ml. On isole ainsi 1,52 g (31,1%) du produit cité en titre. Rendement total: 85,8%. J RMN(DMSO d-6) 5 3,62(s, 2), 3,94(ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d,

U \ 7 A 1, J = 5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J = 5 et 8 Hz) et 7,2-8,4 (H aroma tiques)

'°°R 20 Analyse pour C22HlaN306SCI:

que l'on peut acyler et ensuite désestérifier par des modes opératoi- Calculé- C5416 H 3 72 N 8 61 Cl 7 27 S 6 57%

res classiques pour obtenir les 3-halo-3-céphems connus. m , ' ' , ',, ''

On notera que les iminohalogénures d'autres céphalosporines et rouve. , , , , , o pénicillines peuvent être préparés à partir des dérivés 7 (ou 6)-acyl- Exemple 4:

amino correspondants, en utilisant les présents composés d'halogé- 25 , „ , , , , , i: .

nation en présence d'une base. 7-Phenoxyacetamido-3-chloro-3-cephem-4-carboxylate de 4 -nitro-

Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la pré- benzyle sente invention. Il ne faut pas considérer que l'invention soit limitée En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare le par l'un quelconque de ces exemples. réactif phosphite de triphényle/chlore à partir de 6,31 ml de phos-

30 phite de triphényle et de chlore dans 45 ml de chlorure de méthylène

Exemple 1: à — 15°C. A cette solution maintenue à une température de —15 à

Complexe cinétique phosphite de triphèny le/brome — 10°C on ajoute 5,24 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydr-

A une solution de 1,6 g de brome dans 30 ml de chlorure de oxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et on lave pour les méthylène on ajoute une solution de 3,1 g de phosphite de triphényle «traduire dans le melange reactionnel avec 5 ml de chlorure de dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après réchauffement de la solu- 35 Puls on1fJoute g°utte? S°f <^ s°lutl0nf 30

tion de produit à la température ambiante, on l'étudié par I'01ml (f2'5 mn|o1) Pyrldrae dans 8,ml de chl™ de

RMN 3ip. Le spectre RMN "p indique initialement un composant APres Ration du melange reactionnel pendant 2 h a -10 C, on principal ayant un signal à -3,7 ppm par rapport au signal de réso- aJ0Ute 1 d'acide chlorhydrique concentre. Apres 30 min supple-

nance en 3*p de l'acide phosphorique. Ce signal diminue en intensité mentaires d agitation, on ave le melange reactionnel avec trois por-

, c 4. > _ , . ï > on a ~ +Ä 40 tions de 100 ml a eau, on le seche sur sulfate de magnesium et on avec le temps au fur et a mesure qu un signal a 22,4 ppm augmente ,, ., . , .

d'intensité. D'après les données en RMN "p, on détermine que la 1 sapore sous vide jusqu a une huile que on cristallise ensuite dans période du produit initial est d'environ 39 h. 100 ml d ethano12B' ce 1U1 donne 4'19 « (83'2 %> du Prodult clte en

F titre, p.f. 142,5-146 C.

Exemple 2: RMN (CDC13) 5 3,7 (ABq, 2, J= 18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1,

Complexe cinétique phosphite de triphényle!chlore 45 J=5Hz)' 5'4 & 2>' 5'93 & J=5 et 9 Hz) « 6,8-8,4 (H aromatiques).

On ajoute du chlore à une solution de 20,0 g de phosphite de tri-

phényle dans 100 ml de chlorure de méthylène à une température de na ^se Pour 22 18 3 7

— 15 à — 20° C jusqu'à ce qu'une couleur de chlore faible persiste Calculé: C 52,44 H 2,60 N 8,34 S 6,36 Cl 7,04%

dans le mélange. Après réchauffement de la solution de produit à la 50 Trouvé: C 52,67 H 3,73 N 8,12 S 6,15 Cl 6,95% température ambiante, on l'étudié par RMN 31p. Le spectre

RMN 31p de la solution de produit indique initialement un compo- Exemple 5:

sant ayant un signal à —3,7 ppm par rapport au signal de résonance Préparation du 7-phénoxyacétamido-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate en RMN 31p de l'acide phosphorique. Ce signal diminue d'intensité de 4'-nitrobenzyle en utilisant le dichlorure de phosphite de tri-o-tolyle avec le temps et un nouveau signal à 22,7 ppm augmente d intensité. 55 Qn faj^ barboter du chlore gazeux dans une solution de 3,91 g

D après les résultats en RMN 31p, on détermine que la période du (jo mmol) de phosphite de tri-o-tolyle dans 45 ml du chlorure de produit initial est d environ 8 h. méthylène à — 10°C jusqu'à persistance d'une couleur jaune. On

Exemple 3 ■ élimine la couleur par addition d'environ 0,5 mmol de phosphite. A

la solution résultante, à — 10°C, on ajoute 5,4 g (10 mmol) de 7-

7-Phénylacétamido-3-chloro-3-cëphem-4-carboxylate de 4-nitrobenz- 60 phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-

y^e benzyle qu'on lave dans la solution avec 5 ml de chlorure de méthyl-

On fait barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml ène. Puis on ajoute 1,01 ml (12,5 mmol) de pyridine. Après avoir

(11 mmol) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 90 min à

méthylène à — 15°C jusqu'à ce qu'une couleur jaune indiquant un — 10°C, on ajoute au mélange réactionnel 1 ml d'acide chlorhydri-

excès de chlore persiste. Puis on fait disparaître la couleur par addi- 65 que concentré. Après 30 min supplémentaires d'agitation, on lave le tion de deux gouttes de phosphite de triphényle. A la solution résul- mélange réactionnel successivement avec deux portions de 25 ml tante de réactif phosphite de triphényle/chlore, on ajoute 4,54 g d'eau puis 25 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium, on le

(10 mmol) de 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy- sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide jusqu'à une

7

643 855

huile que l'on cristallise dans 50 ml d'éthanol 2B, ce qui donne 3,35 g (66,5%) du produit cité en titre. Le spectre RMN du produit est identique à celui du produit obtenu dans l'exemple 4.

Exemple 6:

7-Phénoxyacétamido-3-bromo-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle obtenu en utilisant le complexe phosphite de triphényle/brome

A une solution de 2,30 ml (4,5 mmol) de brome dans 90 ml de chlorure de méthylène à — 70°C, on ajoute 12,22 ml (46,6 mmol) de phosphite de triphényle pour enlever la couleur du brome. A cette solution, on ajoute 10,6 g (20 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on lave dans le mélange réactionnel avec 10 ml de chlorure de méthylène. On réchauffe le mélange à une température de —35 à —30°C et on ajoute goutte à goutte en 35 min une solution de 3,64 ml (45 mmol) de pyridine dans 16 ml de chlorure de méthylène. Après 4 h, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau glacée. On agite la solution résultante pendant 'A h. On note trois couches. On lave la couche intermédiaire, c'est-à-dire la couche de chlorure de méthylène, avec 50 ml d'eau et de saumure, pui on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous vide jusqu'à un poids de 29,7 g. L'addition de 150 ml de méthanol provoque la cristallisation du produit cité en titre (3,78 g), p.f. 138-139°C.

RMN (DMSO d-6) S 4,0 (ABq, C2-H), 4,65 (s, 2, CH2 de la chaîne latérale), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, CH2 de l'ester), 5,8 (q, 1, J = 5 et 8 Hz) et 6,9-8,4 (H aromatiques).

Exemple 7:

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

A) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle

On prépare une solution du réactif phosphite de triphényle/ chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 2,89 ml (11 mmol) de phosphite de triphényle dans 50 ml de chlorure de méthylène à —15° C. A cette solution, on ajoute 5,02 g (10 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle et 0,85 ml (11,5 mmol) de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à une température de —15 à —10° C, après quoi on ajoute 6,0 ml (64,8 mmol) d'isobutanol. On enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 h. On filtre le chlorhydrate cité en titre, qui commence à cristalliser en environ 15 min, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. On obtient un total de 3,55 g (92%) du produit cité en titre sous forme de cristaux blancs, p.f. 189°C avec décomposition.

B) A partir du 7-heptanoylamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle

On répète le mode opératoire décrit dans le paragraphe A ci-dessus, en utilisant 4,61 g (10 mmol) de 7-heptanoylamido-3-méth-yl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle comme substrat. On isole un total de 6,32 g (93,8%) du chlorhydrate sous forme de cristaux blanc neige; p.f. 188,5°C avec décomposition.

C) A partir du 7-phênoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle dans le tétrahydrofuranne

On prépare une solution du réactif phosphite de triphényle/ chlore en faisant barboter du chlore dans une solution de 11 mmol de phosphite de triphényle dans le tétrahydrofuranne (THF) à -10° C. A la solution on ajoute 4,84 g (10 mmol) de 7-phénoxyacét-amido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Puis on ajoute 0,95 ml (11 mmol) de pyridine au mélange réactionnel. Puis on laisse ce mélange sous agitation à — 10°C pendant 1 h, après quoi on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. Puis on ajoute 6,0 ml (65 mmol) d'isobutanol. Après 2 h, on filtre le mélange réactionnel. On lave avec du THF le chlorhydrate de l'ester cristallin ainsi obtenu et on le sèche, ce qui donne 3,03 g (78,5%); p.f. 151-153°C avec décomposition.

D) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-mèthyl-3-céphem-4-carboxy-5 late de 4'-nitrobenzyle dans l'acétonitrile

On prépare une solution du réactif phosphite de triphényle/ chlore en faisant barboter du chlore dans une solution d'environ 11 mmol de phosphite de triphényle dans 45 ml d'acétonitrile à 10 — 10°C. A cette solution, on ajoute 4,84 g (10 mmol) de 7-phénoxy-acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, puis 0,95 ml (11 mmol) de pyridine à —10° C. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 h à —10° C, on enlève le bain de glace. Après 2 h supplémentaires, on ajoute au mélange 15 réactionnel 6,0 ml (65 mmol) d'isobutanol. Après ensemencement, le produit cristallise et, après 1 h d'agitation, on le filtre, on le lave avec de l'acétonitrile et on le sèche. On obtient au total 2,55 g (66,1%); p.f. 184° C avec décomposition.

E) A partir du 7-phénoxyacètamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-20 late de 4'-nitrobenzyle dans l'acétate d'éthyle

On suit le même mode opératoire que celui décrit dans le paragraphe D ci-dessus, mais on utilise de l'acétate d'éthyle comme solvant pour la formation du produit Cinétique phosphite de triphényle/chlore et pour le procédé de coupure. On obtient au total 25 2,84 g (64,2%); p.f. 177-179° C avec décomposition.

F) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri-o-tol-ylejchlore

30 On prépare une solution du réactif phosphite de tri-o-tolyle/ chlore comme suit: on ajoute 3,91 g (11 mmol) de phosphite de tri-o-tolyle à 45 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à — 10°C sous atmosphère d'azote. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution jusqu'à persistance de la couleur jaune. Puis on ajoute 35 environ 0,5 mol de phosphite de tri-o-tolyle pour éliminer la couleur jaune. A la solution on ajoute 4,84 g (10 mmol) de 7-phénoxyacét-amido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 1,01 ml (12,5 mmol) de pyridine. On enlève le mélange réactionnel du bain de refroidissement et on l'agite pendant 90 min, après quoi 40 on ajoute 5,1 ml (55 mmol) d'isobutanol. Le produit commence à cristalliser environ 5 min après que l'on a fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel. Après 90 min, on filtre ce mélange réactionnel. On lave le produit avec 25 ml de chlorure de méthylène et on le sèche sous pression réduite. On obtient au total 45 3,46 g (89,6%); p.f. 184°C avec décomposition.

G) A partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy-late de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe phosphite de tri-p-méthoxyphényle/ chlore so On prépare comme suit une solution du complexe phosphite de tri-p-méthoxyphényle/chlore: on ajoute goutte à goutte une solution de 4,6 g (11,5 mmol) de phosphite de tri-p-méthoxyphényle dans environ 5 ml de chlorure de méthylène à 45 ml de chlorure de méthylène à une température de —10 à — 20° C en ajoutant simultané-55 ment du chlore jusqu'à un point final incolore. Après l'addition de tout le réactif phosphite, on ajoute un peu de chlore supplémentaire pour obtenir une couleur jaune clair; la couleur de l'excès de chlore se dissipe rapidement sans addition de davantage de phosphite. A la solution résultante, on ajoute 4,84 g (10 mmol) de 7-phénoxyacét-60 amido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qu'on introduit dans le mélange réactionnel avec lavage avec 5 ml de chlorure de méthylène. Puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en 15 min une solution de 1,01 ml de pyridine (12,5 mmol) dans 4 ml de chlorure de méthylène. Après agitation du mélange 65 réactionnel pendant 15 min à —10° C, on ajoute au mélange réactionnel 5,1 ml d'isobutanol (55 mmol). On fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel et on enlève peu après le bain de refroidissement. Après 2 h à la température ambiante, on

643 855

8

filtre le mélange réactionnel et l'on obtient 0,89 g (23%) du chlorhydrate de l'ester; p.f. 173-174°C.

Exemple 8:

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloroéthyle, dans le benzène

A) On ajoute simultanément du chlore gazeux et 3,16 ml

(12 mmol) de phosphite de triphényle à 45 ml de benzène à 10-15° C. Une couleur jaune clair se maintient dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que la dernière goutte de phosphite ajoutée éclaircisse la solution. A cette solution, on ajoute 4,64 g (10 mmol) de 7-phényl-acétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 2',2',2'-trichloro-éthyle. Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 min à 10-15° C, on ajoute en 15 min une solution de 1,1 ml (12,5 mmol) de pyridine dans 8 ml de benzène. Après agitation du mélange réactionnel pendant un total de 45 min, on ajoute 5,1 ml (55 mmol) d'isobutanol et on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans le mélange réactionnel pendant environ 90 s. Le produit cité en titre cristallise pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 h. Une filtration donne 3,5 g (91,6%) du chlorhydrate de l'ester cité en titre; p.f. 179°C avec décomposition.

RMN (DMSO d-6) 5 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2 , J = 16 Hz), 5,00 (s, 2) et 5,12 (q, 2, J=4 Hz, H du ß-lactame).

B) On suit le même mode opératoire que celui du paragraphe A de l'exemple 8, mais on effectue toutes les préparations à la température ambiante (20-25°C) au lieu de 10-15°C. On isole un total de 3,26 g (85,4%) du chlorhydrate de l'ester cité en titre; p.f. 179°C avec décomposition.

Exemple 9:

Chlorhydrate du 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri-p-chlo-rophénylej chlore

A 5,17 g (12,5 mmol) de phosphite de tri-p-chlorophényle et 0,27 ml (3,28 mmol) de pyridine dans 25 ml de chlorure de méthylène à — 70° C, on ajoute du chlore gazeux. On ajoute 0,40 ml d'amylène pour éliminer l'excès de chlore. A la solution résultante, on ajoute 2,42 g (5 mmol) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et 0,79 ml (9,22 mmol) de pyridine dans 4 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en 5 11 min. Après 3 h, on enlève le bain de refroidissement et on ajoute 6,94 ml d'isobutanol. Après réchauffement du mélange réactionnel à environ — 10°C, on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant environ 1 min. Après 15 min, on filtre le mélange réactionnel pour obtenir 1,86 g (96%) du produit cité en titre sous la io forme d'un solide blanc, p.f. 184-185° C avec décomposition.

Exemple 10:

Chlorhydrate du 7-amino-3-chloro-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant le complexe cinétique phosphite de tri-p-chlo-15 rophényle/chlore

A 10,34 g de phosphite de tri-p-chlorophényle et 0,53 ml (6,5 mmol) de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à —70° C on ajoute du chlore dans 15 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,52 ml d'amylène pour éliminer l'excès de chlore. A la solution résultante du complexe phosphite de tri-p-chlorophényle/ chlore on ajoute 5,28 g de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle en utilisant 10 ml de chlorure de méthylène pour laver le substrat dans le mélange réactionnel. Puis on ajoute goutte à goutte en 33 min 1,57 ml (19,5 mmol) de pyridine dans 9 ml de chlorure de méthylène. Après 2 h, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 2°C. On ajoute 6,94 ml d'isobutanol et l'on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 2 min. On évapore le mélange sous vide jusqu'à un sirop 3o auquel on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On triture la gomme avec environ 100 ml de méthanol. On filtre un solide blanc, le phosphate de tri-p-chlorophényle. On évapore le filtrat sous vide à siccité. Au résidu, on ajoute 15 ml d'un mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle et suffisamment de méthanol pour dissoudre le résidu gommeux. Par repos pendant environ 5 min, 0,97 g du produit cité en titre cristallise sous la forme d'un solide blanc, p.f. 184-186°C avec décomposition.

R

Claims

643 855

REVENDICATIONS 1. Composé de formule:

<o>°

caractérisé en ce que:

a) il a un signal en résonance magnétique nucléaire 31p dans le chlorure de méthylène à —3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique;

il a dans le chlorure de méthylène un spectre infrarouge qui présente les absorptions caractéristiques suivantes: 1120-1190 (très fort), 1070 (très fort), 1035 (fort), 1010 (très fort), 990 (très fort), 640 (moyen), 625 (moyen), 580 (faible), 510 (fort) et 465 (faible); il réagit avec l'eau en donnant de l'acide chlorhydrique et du phosphate de triphényle, et d) il réagit avec le n-butanol en donnant de l'acide chlorhydrique, du chlorure de n-butyle et du phosphate de triphényle.
2. Composé ayant la formule brute:

b)

c)
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on maintient un excès de brome pendant la réaction du phosphite de triaryle et du brome.
10. Procédé selon l'une des revendications 3 à 9, caractérisé en ce 5 que le phosphite de triaryle est le phosphite de triphényle.
11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le P • CI 2 (HI) phosphite de triaryle est le phosphite de tri-o-tolyle.
12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de tri-p-méthoxyphényle.

i° 13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le phosphite de triaryle est le phosphite de tri-p-chlorophényle.
14. Procédé selon l'une des revendications 3 à 13, caractérisé en ce que le solvant est un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halogéné.
15. Procédé selon l'une des revendications 3 à 13, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre —70 et 0°C.

<o>

P'Qrz

(IV)

caractérisé en ce qu'il a un signal de résonance magnétique nucléaire 31p dans le chlorure de méthylène à — 3,7 ppm par rapport à celui de l'acide phosphorique.
3. Procédé de préparation d'un composé d'halogénation de formule générale:

*5,

»

\

:*-o

P-Xz a)

20 Un effort de recherche important dans le domaine des antibiotiques de type céphalosporine a produit un certain nombre de dérivés de céphalosporine importants sur le plan clinique. L'un des développements les plus récents dans ce domaine a été la découverte des dérivés céphems directement substitués par des halogènes en posi-25 tion Ç-3. Un certain nombre de dérivés 3-halo-3-céphems ont été décrits dans les brevets des E.U.A. Nos 3925372, 4064343 et 3962227. Ces dérivés antibiotiques puissants sont préparés par halo-génation des 3-hydroxy-3-céphems correspondants. L'halogénation des 3-hydroxy-3-cêphems pour obtenir des 3-chloro- et 3-bromo-3-30 céphems a typiquement été effectuée par réaction des dérivés 3-hydr-oxy-3-céphems avec des agents de bromation ou de chloration comprenant le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle et les halogénures de phosphore comme le tri-chlorure de phosphore et le tribromure de phosphore, généralement en présence de diméthylformamide.