SU982545A3 - Способ получени комплексов триарилфосфита с галоидами - Google Patents

Description

HOft и той же реакции триарилфосфита с хлором или бромом, их физические и химические свойства указывают на существование двух различных молекул рных форм: кинетической формы, описанной в данном изобретении, и термодинамически стабильной формы, описанной ранее. Показано, что пред лагаемые соединени  про вл ют заметные отличи , как по своим физическим характеристикам, так и по химической реакционной способности, по сравнению с трифеноксидигалоидфосфоранами . Наиболее важным и значительным обсто тельством  вл етс обнаружение того факта, что предлагаемые комплексы триарилфосфита с галоидс1ми значительно превосходлт как галоидирующие агенты соответствующие трифеноксидигалоидфосфораны, описанные в литературе. Предлагаемые соединени  отличают с  от известных до сих пор трифеноксидигалоидфосфоранов тем, что представл ют собой кинетически конт ролируемые продукты реакции триарилфосфита с хлором или бромом, тогда как соединени , описанные ранее , представл ют собой термодинами чески контролируемые продукты взаимодействи  тех же реагентов, т.е. соединени  формулы (I ) могут быть описаны хак некие промежуточные сое динени , которые ранее не были распознаны , образующиес  при получении известных до сих пор трифеноксидигалоидфасфоранов из соответству ющих триарилфосфитов и хлора или брома. Предлагаемые соединени  формулы (I ) могут быть использованы при пол чении известных антибиотиков р да 3-гс1лоид-3-цефем соединений. Термин кинетически обусловленны или кинетически контролируемый продукт относитс  к разр ду специальны терминов, которы15 будучи использован применительно к реакци м, привод щим к образованию двух (или более ) продуктов, относитс  к продукту , образовавшемус  быстрее, незави симо от его термодинамической стабильности . Если такую реакцию остановить прежде, чем продукты достигнут термодинамического равновеси , то относительно такой реакции можно сказать, что она  вл етс  кинетически контролируемой, поскольку в реакционной смеси будет присут ствовать более быстрообразующийс  продукт, в некоторых случа х, завис щих от скорости образовани  кинетического продукта и скорости установлени  термодинамического равновеси , кинетически контролируемый продукт химической реакции можно получить и использовать до того, ка сколько-нибудь значительное количест«во этого продукта изомеризуетс  в термодинамически стабильный продукт. Обнаружено, что одним из таких случаев  вл етс  реакци  р да специально подобранных триарилфосфитов с хлором или бромом, проводима  в среде инертных органических растворителей . Так быпо найдено, что некоторые триарилфосфиты реагируют с хлором или бромом с образованием кинетически контролируемого продукта, который, хот  и  вл етс  термодинамически нестабильным, все же может быть произведен в достаточном количестве и использован в последующих реакци х. Дл  того, чтобы оптимизировать в максимальной степени продуцирование кинетически контролируемого продукта и повысить в такой же степени его стабильность, услови  проведени  реакции подбирают таким образом, чтобы свести к минимуму потенциал установлени  термодинамического равновеси  первоначального продукта реакции. Наиболее простые услови  кинетического контрол  достигаютс  как путем снижени  температуры реакции и температуры кинетического продукта после его образовани , так и путем сведени  до минимума времени, отпускаемого на дост .ижение термодинамического равновеси , например, путем использовани  6бразовавшегос  кинетического продукта в последующей реакции немедленно после его получени . Если предлагаемые соединени , полученные в результате кинетически контролируемой реакции триарилфосфита -с хлором или бромом в среде практически безводного инертного органического растворител , оставить сто ть в растворе, то они превращаютс  в соответствующую термодинамически стабильную форму, причем это превращение происходит с различной скоростью, завис щей от р да факторов: природы исходного триарилфосфита , природы галогена, природы растворител , в среде которого проводитс  реакци , и температуры раствора. Таким образом, реакци  специально подобранного триарилфосфита с хлором, проводима , например, в среде инертного органического растворител  в специально подобранных услови х, может быть изображена схематически следую .щим образрм. Реакционна  схема 1

кинетический продукт

рсе.

термодинамический продукт.

Экспериментальные данные показывают также, что присутствие галогенводородной кислоты или избытка триарилфосфита способствует повышению скорости превращени  кинетического продукта в термодинамический (термодинамически стабильный ) продукт.

При помощи спектроскопии  дерного магнитного резонанса на  драх Р определен период полураспада (полупериод существовани  ) кинетически контролируемого продукта реакции взаимодействи  трифенилфосфита с хлором в среде метилбнхлорида при комнатной температуре, который равен примерно 8ч. Период полураст пада кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом, полученного в тех же услови х, составл ет примерно

39 ч. Как упоминалось выше, на наблю-, даемый период полураспада (скорость превращени  ) любого описанного кинетического комплекса, существенное вли ние может оказывать природа растворител  и присутствие галогенводородноП кислоты (ИХ ) или избытка триарилфосфита. Так, например, более короткий период полураспада будет наблюдатьс  в том случае, если

0 растворитель дл  получени  кинетичес . кого комплекса не был тщательно вы- сушен, поскольку галогенводрродна  кислота, образующа с  в результате реакции кинетического комплекса с

5 влагой, присутствующей в растворителе , будет способствовать увели- . .чению скорости его превращени  в стабильную форму.

В табл. 1 представлены в суммированном виде некоторые свойства кинетически обусловленного продукта и термодинамически обусловленного продукта реакции трифенилфосфита с хлором.

Кинетический

IMP ( ) - 3,7 м.д.

Период полураспада 1/2 примерно 8 ч при комнатной температуре в метиле нхлориде.:

ИК-спектр (в ); 1120-1190 (очень сильна  по интенсивности полоса поглощени ), 1070 (очень сильна  полоса), 1035 (сильна  полоса), 1010 (очень сильна  полоса ) , 990 (оченьV сильна  полоса), 640 (средн   по интенсивности полоса поглощени ), 625 (средн   полоса ), 580 (слаба  полоса), 510 (сильна  полоса поглощени ), 465 (слаба  полоса поглощени ).

Гидролизуетс  с образованием НС1 и (R0).j PC,

Реагируют с w-бутанолам, дава  хлористый водород (НС f) и-бутилхлорид и (PhO)j РО. Относительно сокого пол :;

Сигнал  дерного магнитного резр- нанса на  драх Р ( Р ЯМР-сигнал ) дл  термодинамически обусловленного продукта оказываетс  идентичен сигналу дл  трифёноксидихлорфосфорана, полученного в соответствии с метоТерью динамический

ЛМР (СН:,,) + 22,7 м.д п Стабилен при комнатной температуре.

ИК-спектр Тв ): 1130-1210 Т-эчень сильна  по интенсивности полоса поглощени  ), 1065 (очень сильна  полоса), 1035 (сильна  полоса ), 1010 (очень сильна  полоса ), 980 (очень сильна  полоса ), 625 (очень слаба  по интенсивности полоса поглощени  ), 590 (средн   полоса ), 505 (сильна  полоса поглощени ), 460 (сильна  полоса поглощени  ).

Гидролизуетс , дава  среди продуктов НС1, РНОН (фенол) и(,РЬО)РС1.

Реагируют с Н-бутанолом, дава  хлористый водород, фенол, и-Рутилхлорид и (PhO)oi- (пО)б POClc, где а, б, с 0,1,2 или 3 и а+б+с 3

диками, описанными в известном способе 1 .

В табл 2 представлены данные ЯМР-спектроскопии на  дрс1Х некоторых комплексов триарилфосфит а

с галоидами. Р в (+) указывает на химический сдвиг в область вы (-) указывает на-химический сдвиг в область низкого пол .

Комплекс трифенилфосфита с хлором

Комплекс три(4-метоксифенил )фосфита с хлором

Комплекс три(4хлорфенил )фосфита с хлором

Комплекс трифенилфосфита с бромом Приме.чание. Относит Дл  образовани  кинетически конт . ролируемого продукта реагенты смешивают в практически безводном, инертном органическом растворителе при температуре ниже примерно ЗОС. Хот  кинетически контролируемые про дукты изобретени  образуютс  и при более ВЫ17ОКИХ температурах, такие у лови  в большей степени благопри тствуют образованию известных до сих пор термодинамически контролируемых продуктов. Предпочтительно предлагаемые соединени  формулы (I-) получать при темпера.туре около О с или ниже. Минимальна  температура дл  п ведени  реакции определ етс  температурой замерзани  растворител , ис пользуемого дл  получени  желаемого продукта. Наиболее предпочтитель ные температуры реакции лежат в интервале от -70 до . Дл  того, чтобы свести к миниму му возможность достижени  равновеси  с образованием менее реакционно способного термодинамического продукта , соединени  формулы (I) предпочтительно получать непосредственно перед их использованием. В оптимальном варианте целевые продукты п лучгиот в растворителе, выбранном дл  последующего процесса галоидировани ; после получени  комплекса триарилфосфита с галоидами к реакционной смеси добавл ют вещество, подлежащее галоидированию. Обнаружено, что сам триарилфосфит до некоторой степени реагирует с кинетическим продуктом его реакции с хлором или бромом, эффективно повышсШ тем самым скорость превращени  этого продукта в соответствующий термодинамический продукт.

Таблица .2

22,7

40

23,539 22,4 Р . в ,г Поэтому следует считать предпочтительным , хот  и не об зательным, чтобы в процессе образовани ,комплексов триарилфосфита с галоидами в реакционной смеси поддерживалс  избыток галоида. Это может быть достигнуто на практике путем прибавлени  триарилфосфита к раствору эквивалентного количества галоида или путем одновременного добавлени  галоида и триарилфосфита к определенному количеству инертного органического растворител  при желаемой температуре . Одновременное прибавление реагентов провод т обычно с такой скоростью, чтобы в реакционной смеси сохран лась окраска, свойственна  галоиду, причем такое положение поддерживают до тех пор, пока от прибавлени  последней капли триарилфосфита не произойдет исчезновение или изменение окраски. В альтернативном варианте избыток галоида, создаваемый -в реакционной смеси, можно ликвидировать, использу  известные реагенты-поглотители галоидов , такие как различные производные ацетилена или олефинов, включа  алкены, диены, циклоалкены или бициклоалкены. Предпочтительными акцепторами из быткагалоида  вл ютс  алкены с числом углеродных атомов от 2 до б, такие, например, как этилен, пропилен, бутилен или амилен. Попытку выделить целевые продукты простым упариванием в вакууме растворител , в котором провод т реакцию , привод т к получению бесцветного твердого продукта, который, будучи повторно растворен в метиленхлориде , показывает при исследоваНИИ методом ЯМР-спектроскопии на

 драх что он представл ет со6ofi смесь кинетически и термодинамически контролируемых продуктов и соответствующего триарилфосфита; этот продукт спонтанно гидролизуетс  с образованием триарилфосфата пр контакте с влагой воздуха в лаборатории .

Комплексы триарилфосфита с хлоро или бромом формулы (I) могут быть стабилизированы в растворе путём добавлени  10-100 мол. % третичного амина, имеющего величину рК в диапазоне 6-10. Так, например, если к раствору кинетически контролируемого продукта взаимодействи  трифенилфосфита и хлора в метиленхлриде добавить 50 мол. % пиридина, то даже спуст  продолжительное врем  после выдерживани  такой системы при комнатной температуре в ней удаетс  детектировать (методом ЯИРспектроскопии на  драх р ) лишь следовые количества термодинамическ равновесного продукта. Третичный амин (как органическое основание ) может быть добавлен к раствору свежеприготовленного соединени  формулы (1 ) или же, в некоторых случа х он может быть использован в реакционной смеси триарилфосфита и галоида , с тем, чтобы сразу получить стбилизированный раствор кинетически контролируемого продукта. Использование такого способа стабилизации кинетических целевых продуктов позвол ет примен ть более высокие температуры дп  получени  и хранени  и

В качестве триарил.фосфитов можно использовать трифенилфосфит, три(пметоксифенил )фосфит,, три(о-хлорфенил )фасфит, три(ц-хлорфенил )фосфит, три (г -толил) фосфит,. три (о -толил) фосфит , три (м-бромфенил) фосфит, три(ииодфенил )фосфит, три (ц -м-пропилфенил ) фосфит, три (и -трет -бутилфенил) фосфит , три(м-толил Ъосфит, три(иизопропоксифенил )фосфит. Наиболее предпочтительным триарилфос.фитом из этой группы в первую очередь  в1л етс  трифенилфосфит, поскольку он  вл етс  коммерчески доступным веществом , т.е. производитс  в промышленном масштабе и имеетс  в продаже .

В качестве среды дл  получени  целевых продуктов можно использовать любой из широкого р да инертных органических растворителей. -Под инертным органическим растворителем подразумеваетс  органический растворитель , который в услови х получени  и использовани  целевых продуктов не вступает в реакцию нис одним из реагентов или продуктов взаидействи  триарилфосфита с галоидом. Поскольку целевые продукты чувствительны к взаимодействию с протонными соединени ми, такие соединени , как вода, спирты, амины, тиолы, органические кислоты и другие вещества, содержащие подвижный атом водорода (протон ), должны быть полностью исключены из реакционной среды.

Предпочтени  заслуживают практически безводные апрютонные органические растворители. Термин практически безводный означает, что хот , предпочтительными  вл ютс  органические растворители, совершенно не содержащие воды, т.е. абсолютно безводные растворители, дл  целей изобретени  допускаетс  использование растворителей, содержащий следовые количества воды, т.е. такие количества , которые часто обнаруживаютс  в

коммерчески доступных растворител х . Хот  кинетические целевые продукты будут реагировать с любой влагой , присутствующей в реакционной среде (в растворителе ), в реакционную смесь дл  компенсации этой

потери можно легко добавить дополнительные количества соответствующих реагентов. Предпочтительно, чтобы дл  осушки растворителей, используемых дл  проведени  реакции, и

исключени  влаги из реакционной смеси , примен лись обычные методы, широко используемые в лабораторно й практике.

Список подход щих растворителей,

предназначенных дл  проведени  реакции триарилфосфита с галоидом с целью получени  соединений формулы (1 ), включает углеводороды, как алифатические , так и ароматические,

такие как пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан, циклопантан, бензол, толуол, О-, /и- ип-ксзилол, мезитилен и т.д.} простые эфиры, циклические и ациклические, такие,

как диэтиловый эфир, бутилэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан , и т.д.; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат, метилформиат, метилацетат , амилацетат, н -бутилацетат, бутилацетат , метилпропионат,,метилбутират и т.д.; нитрилы, такие как ацетонитрил/ пропионитрил, бутиронитрил и т.д.; галоидзамещенные углеводороды , как ароматические, так

и алифатические, такие как хлороформ , метиленхлорид, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан (этилендихлорид ), 1,1,2-трихлорэтан, 1,1дибром-2-хлорэтан , 2-хлорпропан,

1-хлорбутан, хлорбензол, фторхбензол, 0-, м- или VI-хлортолуол, о -, И- или и-бромтолуол, дихлорбензол и т.д.; и нитросоединеии , такие как нитрометан , нитроэтан, 1- или 2-нитропрСпан , нитробензол и т.д. Следует отметить, что конкретна  природа и тип инертного органическо го растворител , исЛользуемого в ка честве среды дл  получени  комплексов триарилфосфита с хлором или в качестве среды дл  использовани  та ких комплексов в процессе галоидиро нй , не имеют существенного значени  (не  вл ютс  критическими факто рами при определении реакционных ус ловий ). Однако при выборе наиболее подход щего растворител  можно учит вать такие свойства растворител , как егчэ пол рность (а, следовательн и растворимость субстрата, подлежащего галоидированию ) и температуру плавлени , а также легкость выделени  конечных продуктов. Предпочтительными растворител ми дл  получени  соединений изобретени  вл ютс  углеводороды, в особенноети ароматические углеводороды, и галоидзамещенные углеводородные рас ворители. Комплексы триарилфосфита с галои дами формулы (lO  вл ютс  сильными галоидирукидими агентами. Подобно известным до сих пор термодинамичес ки стабильным трифеноксидигалоидфосфоранам кинетические комплексы изобретени  реагируют с алифатическими спиртами, дава  соответствующи алкилгалогениды (но с различными сопутствующими продуктами ). Однако, в отличие от известньис трифеноксиди лоидфосфоранов, кинетические соединени  изобретени  способны эффектив но Гсшоидировать в м гких услови х как енольные группы (с образованием соответствующих винилгалогенидов ), так и амидные функции (в присутств и основани  ) с образованием соответствующих иминогалогенидов. Конкретно, комплексы триарилфосфита с Гсшоидами могут быть использованы дл  получени  .известных 3-га лоид-цефемных антибиотиков формулы PjCrO/VH-I где X - атом хлора или брома; - ацильна  группа,  вл юща с  остатксэм карбоновой кислоты , из соответствующих 3-окси-цефемных .соединений. Реакцию галоидировани  провод т в среде инертного ) органического растворител , причем ее осуществл ют при температуре ниже , предпочтительно при О С или ниже, использу  примерно 10 мол избыток соединени  формулы (I) и третичного амина в качестве основани , предпочтительно пиридина. Дл  прелотврацени  нежелательных побочных реакций карбоксильную группу в положении С 3-окси-цефемного исходного соединени  блокируют с помощью одной из обычных защитных группировок карбоксильной функции. За ходом реакции галоидировани  модно следить с помощью метода тонкоtслойной хроматографии. Целевой продукт этой реакции (3-галоид-цефемное соединение ) может быть выделено из реакционной смеси и очищено с использованием обычных методов и приемов , примен емых в лабораторной практике, включа  хроматографию, кристаллизацию и перекристаллизацию, фильтрацию и растирание в порошок. Удаление защитной грцппы от €4 карбоксильной функции и других защитных группировок, если таковые имеютс , в частности, от С., ациламиногруппы , приводит к получению биологически активных 3-галоид-цефемных соединений. В альтернативном варианте 7-адиламино-3-окси-З-цефемы подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами соединени  формулы (I ) в среде инертного органического растворител  в присутствии третичного амина в качестве основани , что приводит к образованию соответствующих 3-галоид-3-цефемиминогалогенидов общей формулы «-«. S где X, R и R имеют значени , охарактеризованные выше. При обработке полученных таким образом иминогалогенидов 3-10-кратнь1м избытком спирта или диола получаютс  7-амино- З-галоид-З-цефемные соединени  формулы ИХ Wg/V,, которые можно ацилировать, а затем деэтерифицировать (омылить сложноэфирную группировку) обычными методами с. целью получени  известных 3-галоид-З-цефемных соединений, обладающих антибиотическойактивностью. Следует отметить, что исход  из соответствующих ациламинопроизводных и использу  одно из соединений формулы (I) в присутствии основани , можно получать иминогалогениды других цефалоспоринов и пенициллинов. Пример 1. Получение кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом. К раствору 1,6 г брома в 30 мл метиленхлорида прибавл ют раствор

3,1 г трифенилфосфита в 5 мл метилеихлорида . После того, как {реакционный раствор нагреют до, комнатной температуры, его подвергают исследонию методом  дерного магнитного резонанса на  драх . Первоначально ЯМР-спектр показывает наличие в реакционном растворе одного основного компонента, имеющего сигнал пр -3,7 м.д. относительно резонансного сигнала  дер р фосфорной иислоты. Этот сигнал постепенно уменьшаетс  по интенсивнрсти по мере протекани  времени, тогда как сигнал при 22,4 м.д. одновременно увеличиваетс по интенсивности. Изуча  кинетику этого процесса с помощью данных ЯМР-спектроскопии, определ ют период полураспада (полупериод существовани ) первоначального продукта реакции, который оказываетс  рав ным примерно 39 ч.

Пример 2, Получение кине тического комплекса трифенилфосфита с хлором.

К раствору 20,0 г трифенилфосфита в 100 мл метиленхлорида, охлажденному до температуры от -20с, прибавл ют хлор до тех пор, пока реакционна  смесь сохран ет слабую окраску, свойственную хлору, После того, как реакционный раствор нагрелс  до комнатной температуры , его подвергают исследованию методом ЯМР-спектроскопии на  драх . Первоначально РЯМРспектр реакционного продукта, содержащегос  в растворе, показывает наличие одного основного компонента/ имеющего сигнал при -3,7 м.д. относительно Р, резонансного сигнала фосфорной кислоты. Однако с течением времени этот сигнал постепенно убывает по интенсивности, тогда как одновременно в спектре по вл етс  новый сигнал при 22,7 м. интенсивность которого соответствую Еадм образом возрастает. Оценива  кинетику процесса по этим данным р ЯМР-спектросжопии, определ ют период полураспада; первонач:ального продукта, который оказываетс  равен примерно 8ч.

Пример 3. Получение 4-нитробензиловогхэ эфира 7-фенилацвтё1МИдо-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты ..

Через раствор 2,89 мл (11 ммоль) трифенилфосфита в 50 мл цетиленхлорида барботируют при газообразный хлор до по влени  желтоватой окраски (что  вл етс  свидетель вом достижени  в реакционной смеси некоторого избытка ). Дл  устранени  этой окраски к реакционному раствору добавл ют 2 капли трифенил фосфита. К полученному таким образом pacTBot y кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором прибавл ют 4,54 г (10 ммоль) 4-нитробензилового зфира 7-фенилацетамидо-З6кси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и по капл м в течение .40-минутного периода раствор 0,89 мл (11 ммол пиридина в 8 мл метиленхлорида. В процессе прибавлени  раствора пиридина температуру реакционной смеси поддерживают от -15 до . После этого реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до -10°С еще в течение 60 мин, по истечении которых реакционную смесь удал ют из охлаждающей бани. Затем к реакционной смеси добавл ют 1 мл концентрированной сол ной кислоты дл  гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегос  в этих услови х. После перемешивани  реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре ее разбавл ют 100 гдл абсолю.тного этанола, выдержанного над цеолитом марки ЗА, затэм смесь перемешивают в течение 15 мин и после этого фильруют , в результате чего на фильтре получают 2,67 (54,7% от теории) целвого продукта в виде белого кристаллического вещества, имеющего . т.пл. 214С 1с разложением. Вторую порцию кристаллов целевого продукта получают путем концентрировани  фильтрата при пониженном остаточном давлении до объема, равного примерно 50 мл. При этом выдел ют дополнительно 1,52 г (31,1%) целевого 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой сислоты. Обвий выход продукта 85,8%.

ЯМР-спектр сн тый в полностью дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО Д-б) : f3.62 м.д. (синглет, 2) 3,94 (АВа, 2, 3 - 18 Гц), 5,3 м.д. (дублет, 1, Гц), 5,52 м.д. (синглет, 2), 5,82 м.д. (квадруплет 1, 3 5 Гц и 8 Гц)и 7,2-8,4 м.д. (АгН).

Вычислено, %: С 54,16 Н 3,72 N 8,61; С 7,27; S 6,57.

Cj H e feSCI.

Найдено, %: С 53,9; Н 3,92; Н 8, С1 7,27; S 6,55.

Пример 4. Получение 4 -нитробензи ового эфира 7-феноксиацетамидо-3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Следу  методике примера.3, готов т хлорирующий реагент на основе трифенилфосфита и хлора, исход  из 6,31 мл трифенилфосфита и соответствующего количества хлора в 45 мп метилеихлорида при . К этому раствору, температуру которого поддерживают в диапазоне от -15 дэ

, прибавл ют 5,24 г (10 ммоль) 4-гстробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоново кислоты, который смывают в реакционную смесь 5 МП метиленхлорида. Затем к реакционному раствору прибавл ют по капл м в течение 30 мин раствор 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мл метиленхлорида. После перемешивани  реакционной смеси в течение 2 ч при к ней прибавл ют 1 мл концентрированной сол ной кислоты . После дополнительного перемешивани  в течение 30 мин реакционную смесь трижды промывают в делительной воронке 100 мл порци ми воды, органический слой суилат над безводным сульфатом магни  и затем упаривают в вакууме до получени  в остатке маслообразного продукта, который кристаллизуетс  из 100 мл этанола марки 2В. В результате получают 4,19 г (83,2%) целевого продукта , имеющего т.пл. 142,5-146 С.

ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе ) : (Г 3, 7 м. д. (АВ, 2, 3 18 Гц), 4г60 м.д. (синглет, 2) 5,12 М.д. (дублет, 1, 3 .5 Гц), 5,4 м.д. (синглет, 2), 5,93 (квадруплет , 1,3 5Гци9Гц) и6,88 ,4 м.д. (АгН),

Вычислено, %: С 52, Ц Ц; Н. 3,60; N б. S 6,.36; CI 7, Ok,

С.,2,Н,в N.O, SCI .

Найдено, %: С 52,67; Н

3,73; J N 8,12; S 6,15; С1 6,95.

Пример 5. Получение 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании в качестве хлорирующего реагента комплекса три-о-толилфосфита с хлором.

Газообразный хлор барботируют в раствор 3,91 г(10 ммоль) три-отолилфосфита в 45 мл метиленхлорида при -10°С до по влени  неисчезающей желтоватой окраски, свойственной хлору. Дл  обесцвечивани  реакционного раствора к нему прибавл ют приблизительно 0,5 ммоль исходного фосфита. Затем к полученному раствору , температуру которого поддер;хивают на уровне , прибавл ют 5,4 г (10 ммоль) 4 -нитробеизилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционный раствор 5 мл метиленхлорида. Далее к этому реакционному раствору прибалв ют 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. После перемешивани  реакционной смеси в течение 90 мин при к ней прибавл ют 1 мл концентрированной сол ной кислоты . После дополнительного перемешивани  в течение 30 мин реакционную смесь последовательно промывают двум  25 мл порци ми воды и 25 мл

разбавленного водного раствора хлористого натри . Органический слой сушат над безводным сульфатом натри и затем упаривают в вакууме до получени  в остатке маслообразного продукта, который кристаллизуют из 50 мл этанола марки 2В. В результате получают 3,35 г (66,5% от теори.и целевого продукта. По своему ЯМРспектру полученный продукт идентичен продукту, синтезированному в прмере 4.

Пример 6. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-бром-З-цефем-4-карбоновой килоты при использовании в качестве бромирующего агента комплекса трифенилфосфита с бромом.

К раствору 2,30 /ш (4,5 ммоль) брома в 90 мл метиленхлорида, охлажденному до , прибавл ют 12,22 мл (46,6 ммоль) трифенилфосфита до исчезновени  окраски брома. К этому раствору прибавл ют 10,6 г (20 ммоль) 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 10 мл метиленхлорида. Затем температуру реакционной смеси повьшают до уровн , лежащего в интервале от -35 до , И прибавл ют к ней по капл м при перемешивании в течение 35 мин раствор 3,64 мл (45 ммоль) пиридина в 16 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 0,5 ч. При этом отмечают образовани трех несмешивающихс  слоев. Метиленхлоридный слой,  вл ющийс  средним , промывают в делительной воронке 50 мл вода, затем насыщенным расвором хлористого натри  и сушат над безводным сульфатом натри . После этого растворитель упаривают в вакууме , получают в остатке 29,7 г маслообразного продукта. Прибавлени к этому продукту 150 мл метанола . способствует кристаллизации целевого продукта, в результате чего выдел ют 3,78 г кристаллического вещества с т.пл. 138-139°С.

ЯМР-спектр (ДМСО Д-6): сГ4,0 м.д. (АВп, ), 4,65 м.д. (синглет, 2, протоны боковой цепи Clij.) , 5,28 .м.д ( дублет, 1, 3 5 ГцТ, 5,47 м.д. (синглет, 2, сложноэфирна  группа CKi), 5,8 м.д. (квадруплет, 1, И 5 Гц и 8 Гц) и 6,9-8,4 м.д. (АгН).

П р и ме р 7. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-амино-З-метил-цефем-4-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида.

а) Из 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефём4-карбоновой кислоты

Дл  приготовлени  раствора хлорирующего реагента на основе трифснилфосфита rf хлора через раствор 2,89 мл (11 ммоль)трифенилфосфита в 50 мл метиленхлорида барботируют, при газообразный хлор. К полученному раствору прибавл ют 5,02 (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З- , цефем-4-карбоновой кислоты и О,85 м ( 11,5 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре в диапазоне от -15 до , после чего прибавл ют к ней 6,0 мл. (64,8 ммоль) изобутанола. Охлаждающую баню убирают и реакционной сме си дают возможность нагретьс  до ко натйой температуры, что занимает 2 Целевой гидрохлорид 4-нитробензило вого эфира 7-амино-3-метил-З-цефем .4-карбоновой кислоты, который начинает кристаллизоватьс  из этого раствора, спуст  примерно 15 мин, фильтруют, про дывают метиленхлоридо и сушат до. посто нного веса. Получают 3,55 г (52% от теоретически возможного выхода) целевого продукта в виде белых кристаллов с т.пл. (с разложением). в) Из 4-нитробензилового эфира 7-гептаноиламидо-3-метил-З-цефем-4карбоновой кислоты. Методику, описанную в примере 7а повтор ют во йсех детёш х, использу 4,61 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-гептаноил-З-метил-З-цв фем-4-карбоновой кислоты в качестве субстрата. В итоге выдел ют в общей сложности 6,32 г (93,8% от теоретически возможного выхода) целево го гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4к .арбоновой кислоты в виде снежно-бе лого кристаллического вещества с т, пл. 188j, (с рг1зложением). с) Из 4-нитробензилового эфира 7-феиоксиацета лидо-3-метил-3-це- . фем-4-ткарбоновой кислоты в тетрагидрофуране . Барботкру  газообразный хлор в раствор 11 ммоль трифенилфосфита в тетрагидрофуране прч получают раствор комплекса трифенилфосфита с хлором. К этому раствору прибавл ют 4,84 г (10 ммюль) 4 -нитробензилового 7-феноксиацетамкрр- 3-метил- З -цефем- 4-карбоновой кислоты. Затем крёакционной смеси добавл ют при перемешивании 0,95 мп (11 ммоль) пиридина. Эту реакционную смесь оставл ют перемешиватьс  при на срок, равный 1 ч, пос ле чего охлатсдающую баню убирают и смеси дают возможность нагретьс  до комнатной температуры за период, равный 2 ч. Затем к этой смеси доба л ют 6,0 мл (65 ммоль) изобутанола. Спуст  2 ч реакционную смесь фильтруют . После высушивани  отфильтрова ного и npONHToro тетрагидрофураном кристашлического продукта получают 3,03 г (78,5% от теоретически; . возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 151153 С (с разложением). д) Из 4 -нитробензилового эфира 7.-феноксиацетамидо-3-метил-3-иефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле . Барботиру  газообразный хлор в раствор примерно 11 ммоль трифенил- . фосфита в 45 мл ацетонитрила при , готов т раствор комплекса. трифенилфосфита с хлором, предназначенного дл  «использований в качестве хлорирующего агента. К этому раствору прибавл ют 4,84 г ( 10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, а затем 0,95 мл (11 ммоль) пиридина при . После перемешивани  peaKiuiонной смеси в течение 2 ч при охлаждакицую баню убирают и спуст  еще 2 ч к реакционной смеси добавл ют 6,0 мл (65 ююль) изобутанола. ПосЛе внесени  в эту реакционную смесь затравки дл  кристаллизации « целевого продукта смесь перемешивают в течение 1ч, по истечение которого кристаллический продукт, выпавший в осс1док, отдел ют фйльтрованием , промывают на фильтре ацетонитрилом и в вакууме до посто нного веса. Получают 2-,55 г (66,1% от теоретически возможного вьосода) целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты в, виде кристаллического вещества с т. пл 184с (с разложением)., е). Из 4-иитробенэилового эфира 7-феноксиацетамидр-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате . Методику, описанную в примере 7д, повтор ют с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана в качестве растворител  кинетического комплекса , используемого в качестве хлорирующего реагента, и среды дл  проведени  последующего процесса расщеплени , используют этилацетат. 2,48 г (64,2%) целевого гидрохлорида 4 -н итробен 3 ило во го э фира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в вгсде кристаллического вещества, имеющего т.пл. 177179 С (с разложением).. : ф). Из 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо 3-метил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании комплекса три-о-толилфосфита с хлором. Раствор кинетического комплекса три-о-толилфосфита с хлором получают в соответствии со следующей мето дикой: 3,91 г (11 ) три-о-толи фосфита прибавл ют к 45 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до -Ю в атмосфере азота. Затем в этот рас вор барботируюТ газообразный хлор д по влени  неисчезак цей желтой окрас ки, обусловленной созданием в реакционной смеси некоторого избытка хлора. Затем к реакционному раствору дл  его обесцвечивани  добавл ют примерно 0,5 ммоль три-о-толилфосфита . Далее, к полученному раствору прибавл ют 4,84 г (10 ммол 4 -нитробензилового эфира 7-феноксис1цетамидо-3-метил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. Затем колбу с реакционной смесью извлекают из охлаждающей бани и смесь перемешива ют в течение 90 мин, после чего добавл ют к ней 5,1 мл (55 ммоль) изо бутанола. Продукт начинает кристалл зоватьс - спуст  примерно 5 мин после барботировани  в реакционную сме газообразного хлористого водорода. После 90-минутной выдержки реакционную смесь фильтруют. Отфильтрован ный продукт промывают на фильтре 25 МП метиленхлорида и сушат при по ниженном давлении до посто нного веса. Общий выход целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-а лино- 3-метил- 3-цефём- 4-карбоновой кислоты 3,46 г (89,6%), причем полученный продукт имеет т. пл. 184с (с разложением). ж). Из 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты при исполь . эовании кинетического комплекса три(и-метоксифенил)-фосфита с хлором . Раствор кинетического комплекса три (и-метоксифенил)-фосфита с хлоро „предназначенный дл  использовани  в качестве хлорирующего агента, получают в соответствии со следукадей методикой: раствор 4,6 г (11,5 ммол ри(к -метоксифенил)-фосфита в 5 мл метиленхлорида прибавл ют по капл м к 45 мл метиленхлорида при температуре в интервгше от -10 до - с одновременным добавлени ем хлора до достижени  обесцвечивани  реакционного раствора в конечно точке. После добавлени  всего количества фоофитного реагента к реакционному раствору добавл ют дополнительное количество хлора до по  влени  бледн9-желтой окраски; этот цвет, обусловленный созданием избытка хлора в реакционной смеси быстро исчезает без добавлени , дополнительного количества фосфита. К полученному таким образом раствору прибавл ют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, которьдй смывают в реакционную смесь 5 мл метиленхлорида. После этого к реакционной смеси прибавл ют по капл м в течение 15-минутного периода раствор 1,01 мл пиридина (12,5 №«эль) в 4 мл метиленхлорида . После перемешивани  реакционной смеси в течение 15 мин при к ней добавл ют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола. Далее в реакционную смесь барботир.уют газообразный хлористый водородИ через короткое врем  после этого убирают охлаждаь-адую баню. После 2-часОвого выдерживани  при комнатной температуре реакционную смесь подвергают фильт-. рованию с целью выделени  образовавшегос  осадка кристаллического гидрохлорида 4 -нитробенэилового эфира 7-а етно-3-метил-З-цефем-4-карбоновойкислоты . Т. пл. полученного продукта 173-174°с. I Пример 8. Получение гидрохлорида 2,2,2 -трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании бензола в качестве растворител . а). К 45 мл бензола одновременно прибавл ют барботированием газообразный хлор и 3,16 мл (12 ммоль) трифенилфосФита при температуре 10-15с. Реакционна  смесь сохран ет при этом бледно-желтую окраску до тех пор, пока последн   добавленна  капл  трифенилфосфитач не вызывает обесцвечивание раствора. К полученному таким образом раствору прибавл ют 4,64 г (10 ммоль) 2 ,2,2-трихлорэтилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. После перемешивани  реакционной смеси в течение 5 мин при температуре lO-lS C к ней в течение 15-минутного периода прибавл ют по капл м раствор 1,1 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мл бензола. После перемешивани  реакционной смеси в общей сложности в течение 45 мин к ней добавл ют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола и атем в течение примерно 90 с барботируют через нее газообразный хлористый водород. При- дальнейшем перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч происходит самопроизвольна  кристаллизаци  из растворацелевого продукта . Последующее фильтрование реакционной смеси приводит к полу (ению 3,5 г (91,6% от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 2 ,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т.пл. (с разложением).

ЯМР-спектр (в дасо Д-6): (/2,27м. (синглет, 3), 3,6 м.д. {АВ, 2,

3 16 Гц), 5,00 м.д. (синглет, 2), 5,12 м.д. (квадруплет, 2, Э 4 Гц, протон/%-лактама).

в). Использу  методику, описанную в примере 8 а, за исключением того, что все операции провод т при комнатной температуре, а не при , 10-15с, получают 3,26 г (85,4% от TeopeTU4edKK возможного выхода) целевого гидрохлорида 2 ,2,2-трихлорзтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. (с разложением ) .

Пример 9. Получение гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефеМ-4-карбоновой кислоты при использовании кинетического комплекса три(И-хлорфенил )-фосфита с хлором. I

К 5,17 г (12,5 ммоль) три(И-хлорфенил )-фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль пиридина в 25 МП метиленхлорида прибавл ют при путём барббтиро вани  газообразный хлоръ

Дл  нейтрашизации избытка хлора к реакционному раствору прибавл ют 0,40 мл амилена. Затем к полученному раствору добавл ют 2,42 г (5 ммол

4-нитробензилового эфира 7-фeнoкcиёlцeтиaмидa-3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoновой кислоты и 0,79 мл (9,22 ммоль) пиридина в 4.мл метиленхлорида, причем прибавление осуществл ют из капельной воронки в течение 11 мин. После перемешивани  реакционной смеси в течение 3 ч охлаждак цую баню уб рают и к раствору добавл ют 6,94 мл изобутанола. После того, как реакционна  смесь самопроизвольно нагрелась примерно до , в нее пропусксиот в течение 1 мин ток газообразного хлористого водорода. Спуст 

15 мин после прекращени  барботировани  хлористого водорода реакционную смесь фильтруют и получают на фильтре 1,86 г (96% от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, в виде твердого продукта белого цвета, имеющего т, пл. 184185С (с разложением).

Призер 10. Получение гидрохлорида 4-нитробеизилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании кинетического комплекса три(и-хлорфенил )-фосфита с хлором.

К раствору 10,34 г три(1-хлорфенил )-фосфита и 0,53 мл (6,5 ммоль) пиридина в 50 мл метиленхлорида прибавл ют при -70с раствор хлора в

15 мл метиленхлориде. Дл  нейтрализации избытка хлора к реакционной смеси дрбавл 1)т 0,52 мл амилена. Затем к полученному раствору кинетического комплекса три(и-хлорфенил) фосфита с хлором прибавл ют 5,28 г 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо- 3-окси- 3-цефе1Л- 4-карбоноврй кислоты, использу  10 мл метиленхлорида дл  смывки указанного субстрата в реакционную смесь. После этого к реакционной смеси прибавл ют по капл к в течение 33 мин раствор 1,57 МП (19,5 ммоль) пиридина в 9 мл метиленхлорида. Спуст  2 ч после этого реакционной смеси дают нагретьс  до . Далее смесь упаривают в вакууме до образовани  сиропа , к которому добавл ют 50 мл этилацетата. Образовашау эс  при . этом смолу подвергают затиранию 100 МП . Образовавшеес  в результате твердое белое вещество, представл ющее собой три (и-хлорфенил )-фосфат, отдел ют от маточного раствора фильтрованием. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавл ют 15 мл смеси толуолэтилацетат (1:1) и такое количество метанола, чтобы полностью растворилс  сглэлообразный остаток. При выдерживании этого раствора примерно через 5 мин начинаетс  кристаллизаци  целевого продукта в виде твердого белого вещества. Выдел ют 0,97 гидрохлорида 4-нитробенз илового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. 18418Бс (с разложением).

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   ; Способ получени  комплексов триарилфосфита с галоидами общей формулы

   Р-Х.

   где Z - водород, галоид, апкил или низша  rpytina; X - хлор или бром,

   заключающийс  в том, что фосфит общей формулы

   где Z имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с хлором или бромом в среде безводного орга , 2398254524

   нического апротонного растворител  1. Rydon H.N. and Tonqe B.L.

   при температуре от -70 до ,The natur of the compounds of tri

   Источники информации,aryl Phosphites and the halogens.

   прин тые BO внимание при экспертизеJ.Chem. S6c., 1956, p. 3043-3056.