FI67085C - Foerfarande foer stabilisering av nya halogeneringsfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer stabilisering av nya halogeneringsfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI67085C FI67085C FI800301A FI800301A FI67085C FI 67085 C FI67085 C FI 67085C FI 800301 A FI800301 A FI 800301A FI 800301 A FI800301 A FI 800301A FI 67085 C FI67085 C FI 67085C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- kinetic
- bromine
- product
- compounds
- phosphite
- Prior art date
Links
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 8
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 Lewis acid metal halide Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLEHHKHIHSRTSN-UHFFFAOYSA-N [Br].C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br].C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 LLEHHKHIHSRTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMQBIJIHNRUMC-UHFFFAOYSA-N [Cl].C1=CC(Cl)=CC=C1OP(OC=1C=CC(Cl)=CC=1)OC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound [Cl].C1=CC(Cl)=CC=C1OP(OC=1C=CC(Cl)=CC=1)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JMMQBIJIHNRUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYGOEELRIGAOLY-UHFFFAOYSA-N [Cl].C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl].C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 OYGOEELRIGAOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- AMGMFFUMIJRDGW-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OP(OC=1C=CC(Cl)=CC=1)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AMGMFFUMIJRDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAMTDMNXVSCRU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BBAMTDMNXVSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2-chloroethane Chemical compound ClCC(Br)Br WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZHDRZOQVECPH-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound [CH2]CC[N+]([O-])=O JUZHDRZOQVECPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001149924 Alpheus Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASXAQRRKDORIM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 IASXAQRRKDORIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SSSNXXKHUPCGLC-DCWQJPKNSA-N benzyl (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(COC(C)=O)=C(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SSSNXXKHUPCGLC-DCWQJPKNSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPHQUIPUBYPZLD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC=C1 PPHQUIPUBYPZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDRRFQARLPIBW-UHFFFAOYSA-N tris(2-chlorophenyl) phosphite Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(OC=1C(=CC=CC=1)Cl)OC1=CC=CC=C1Cl KXDRRFQARLPIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLGDNBTDKZORI-UHFFFAOYSA-N tris(3-methylphenyl) phosphite Chemical compound CC1=CC=CC(OP(OC=2C=C(C)C=CC=2)OC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 AZLGDNBTDKZORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAQOERDAAOXQV-UHFFFAOYSA-N tris(4-methoxyphenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OP(OC=1C=CC(OC)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 VDAQOERDAAOXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVFLQDDNUQKRY-UHFFFAOYSA-N tris(4-methylphenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OP(OC=1C=CC(C)=CC=1)OC1=CC=C(C)C=C1 FEVFLQDDNUQKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPCEUYAHKMPDV-UHFFFAOYSA-N tris(4-propan-2-yloxyphenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1OP(OC=1C=CC(OC(C)C)=CC=1)OC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 ONPCEUYAHKMPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAMKFBWYWFBNY-UHFFFAOYSA-N tris(4-tert-butylphenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OP(OC=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SAAMKFBWYWFBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/141—Esters of phosphorous acids
- C07F9/146—Esters of phosphorous acids containing P-halide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
t rftl KUULUTUSjULKAISU
gäA ^ ^1) utlaggningsskiiift 6 7085 (51) KvJiu/i«ta.3 c 07 F 9/06 SUOMI—FINLAND P») r*~*»»k~-**-*~***i 800301 (22) 01.02.80 " * (23) AHup«M—GHtlglMrtalag 01.02.80 (41) TuHet )ofiUwkai — Bllvk αβ·Μ«( 02.08.80 ht«nttl· }a rekisterihallitus rmm ns·......... kMUuNaiM, —
Patent och refisterstyrelsen /mu!.'«λΪΓοΛ28.09.84 (32)(33)(31) s«ollM»-esgW prloritM 01.02.79 USA(US) 8648 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Alpheus Bingham, Jr., Lafayette, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien halogenointi yhdiste iden stabiloimiseksi -Förfarande för stabi1isering av nya halogeneringsföreningar
Keksintö koskee menetelmää uusien halogenointiyhdisteiden stabiloimiseksi.
On havaittu, että annettaessa määrättyjen triaryylifosfiit-tien reagoida kloorin tai bromin kanssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, välituotteina muodostuu kineettisesti kontrolloituja tuotteita, jotka muuttuvat spontaanisti vaihtelevin nopeuksin vastaaviksi termodynaamisesti stabiileiksi isomeereiksi. Näiden kineettisesti kontrolloitujen triaryylifosfiittihalogeeniyhdisteiden on todettu olevan ylivoimaisia halogenointiaineita verrattaessa vastaaviin aikaisemmin tunnettuihin termodynaamisesti stabiileihin tuotteisiin, joita on kuvattu esim. julkaisussa J. Chem. Soc. (1954)2281 ja (1956)3043. Täysi hyöty kineettisesti kontrolloitujen tuotteiden halogenointipotentiaalista on kuitenkin saavutettavissa vain jos niitä käytetään ennen niiden toisiintumista termodynaamisesti stabiilimpaan, reagoimattomampaan muotoon. Tähän on päästy 2 67085 kokeellisesti valmistamalla, kineettisestä kontrolloituja tuotteita alhaisissa lämpötiloissa välittömästi ennen niiden käyttöä seuraa-vissa halogenointireaktioissa. Tyypillisenä menettelynä kineettistä triaryylifosfiittihalogeeni-yhdistettä valmistetaan liuottimessa, joka on valittu käytettäväksi halutussa halogenointireaktiossa; sen jälkeen halogenoitava substraatti yksinkertaisesti lisätään saatuun kineettisen yhdisteen liuokseen.
Keksintö koskee menetelmää halogenointiyhdisteiden stabiloi-miseksi, joiden kaava on \0/-° p-X2 1 * _J3 jossa X on Cl tai Br ja Z on vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, jotka yhdisteet ovat kineettisestä kontrolloituja tuotteita, joita muodostuu, kun ekvivalenttimäärät triaryylifos-fiittia, jonka kaava on \0>-0 p 11 ja klooria tai bromia reagoivat keskenään oleellisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Menetelmälle on tunnusomaista, että halogenointiyhdistettä sekoitetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa stabiloivan määrän kanssa tertiääristä amiini-emästä 3 67085 tai kompleksin muodostavaa ainetta, joka on Lewis-happo-metalliha-logenidi» fosforipentakloridi tai bromi, sillä edellytyksellä, että kun X on Cl, kompleksin muodostava aine ei ole bromi.
Käyttämällä keksinnön mukaista stabilointimenetelmää voidaan valmistaa ja varastoida muuten epästabiileja halogenointiyhdistei-tä, joita voidaan käyttää valmistettaessa tunnettuja 3-halogeeni- 3-kefem-antibiotteja.
Z:n määrittelyssä termin "halogeeni” puitteisiin sisältyvät kloori, bromi tai jodi. Termin "C^-C^-alkyyli" puitteisiin sisältyvät metyyli, etyyli, isopropyyli, n-propyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli ja isobutyyli. "C^-C1+-alkoksi"-ryhmiä edustavat metok-si, etoksi, isopropoksi, tert-butoksi ja n-butoksi.
Yleiskaavassa olevaa pistettä (·), jota on käytetty kineettisestä kontrolloitujen tuotteiden osoittamiseen, käytetään yksinkertaisesti ilmaisemaan, että halogeenia ja triaryylifosfiittia on yhdistetty kemiallisesti mooliekvivalenttimäärin ja tavalla, joka poikkeaa tavasta, jolla valmistetaan termodynaamisesti stabiileja johdannaisia, jotka ovat olleet alalla tunnettuja ja jotka on tavan mukaan esitetty ilman pistettä /esim. (PhO)3PCl2/. Tässä selostettujen kineettisten triaryylifosfiittihalogeeni-kompleksien tarkkaa molekyylimuotoa ei ole todistettu yksiselitteisesti; fysikaalis-ke-mialliset arvot osoittavat kuitenkin, että kineettinen tuote on tuote, jossa fosfori-keskus on luonteeltaan jossakin määi^in katio-ninen. Tässä yhteydessä termejä "kineettinen yhdiste", "kineettinen kompleksi", "triaryylifosfiitti-halogeenikompleksi (yhdiste)", "kineettisestä kontrolloitu halogenointiyhdiste" ja "kineettisestä kontrolloitu tuote" on käytetty synonyymisestä.
Kineettisestä kontrolloitujen halogenointiyhdisteiden valmistukseen soveltuiva triaryylifosfiitteja ovat trifenyylifosfiitti, tri(p-metoksifenyyli)fosfiitti, tri(o-kloorifenyyli)fosfiitti, tri-(p-kloorifenyyli)fosfiitti, tri(p-tolyyli)fosfiitti, tri(m-bromi-fenyyli)fosfiitti, tri(p-jodifenyylDfosfiitti, tri(p-n-propyyli-fenyyli)fosfiitti, tri(p-tert-butyylifenyyli)fosfiitti, tri(m-tol-yyli)fosfiitti, tri(p-isopropoksifenyyli)fosfiitti ja näiden kaltaiset yhdisteet. Ensisijainen yhdiste on trifenyylifosfiitti.
4 67085
Kineettisesti kontrolloitujen halogenointiyhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää väliaineena mitä tahansa erilaisista inerteistä orgaanisista liuottimista. "Inertillä orgaanisella liuottimena" tarkoitetaan orgaanista liuotinta, joka valmistuksen aikana vallitsevissa reaktio-olosuhteissa ei olennaisesti reagoi reagenssien eikä tuotteiden kanssa.
Koska halogenointiyhdisteet ovat alttiita reagoimaan proottis-ten yhdisteiden kanssa, sellaiset yhdisteet, joita ovat vesi, alkoholit, amiinit (muut kuin tertiääriset), tiolit, orgaaniset hapot ja muut näiden kaltaiset proottiset yhdisteet, on jätettävä pois reaktioväliaineesta.
Ensisijainen on oleellisesti vedetön aproottinen orgaaninen liuotin. Tässä selostuksessa käytetty termi "oleellisesti vedetön" tarkoittaa, että vaikkakin vedettömät orgaaniset liuottimet ovat yleensä suositeltavia, hyvin vähäiset vesimäärät, joita usein on todettavissa teknillisinä saatavissa liuottimissa, ovat siedettävissä. Vaikkakin tässä selostetut kineettiset tuotteet reagoivat kaiken liuotin-väliaineessa olevan veden kanssa, hukan kompensoimiseksi voidaan lisätä helposti enemmän reagensseja.
On suositeltavaa, että käytettävien liuottimien kuivaaminen suoritetaan ja kosteuden pääsy reaktioseoksiin estetään tavanomaista laboratoriotekniikkaa käyttäen.
Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, sekä alifaattiset että aromaattiset, mukaan luettuina pentaani, heksaani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, syklopentaani, bentseeni, tolueeni, o-, m-tai p-ksyleeni, mesityleeni ja näiden kaltaiset liuottimet; eetterit, sykliset ja asykliset kuten dietyylieetteri, butyyli-etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja näiden kaltaiset liuottimet; karboksyylihappoesterit kuten etyyliasetaatti, metyyliformiaatti, metyyliasetaatti, amyyliase-taatti, n-butyyliasetaatti, sek-butyyliasetaatti., metyylipropio-naatti, rnetyylibutyraatti ja näiden kaltaiset liuottimet; nitrii-lit kuten asetonitriili, propionitriili, butyronitriili ja näiden kaltaiset liuottimet; halogenoidut hiilivedyt, sekä aromaattiset että alifaattiset, kuten kloroformi, metyleenikloridi, hiili-tetrakloridi., 1,2-dikloorietaani ( etyleenidikloridi) , 1,1,2-trikloorietaani, 1,1-dibromi-2-kloorietaani, 2-klooripropaani, ( i i 5 67085 1-klooributaani, klooribentseeni, fluoribentseeni, o-, m- tai p-klooritolueeni, o-, m- tai p-bromitolueeni, diklooribentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet; ja nitro-yhdisteet, kuten nitro-metaani, nitroetaani, 1- tai 2-nitropropaani, nitrobentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet.
Tietyllä inertillä orgaanisella liuottimena, jota käytetään väliaineena valmistettaessa kineettisestä kontrolloituja triaryylifosfiittihalogeeniyhdisteitä tai väliaineena käytettäessä näitä halogenointiprosesseissa, ei ole ratkaisevaa merkitystä; sopivinta liuotinta valittaessa on kuitenkin huomioitava sellaiset liuottimet ominaisuudet kuten polaarisuus, sulamis- ja kiehumispisteet ja halogenoitujen tuotteiden eristämisen helppous .
Ensisijaisia kineettisestä kontrolloitujen tuotteiden valmistuksessa käytettäviä liuottimia ovat hiilivedyt, erityisesti aromaattiset hiilivedyt, ja halogenoidut hiilivedyt.
Jos halogenointiyhdisteen, jota on saatu kineettisesti kontrolloidussa triaryylifosfiitin ja kloorin tai bromin välisessä reaktiossa, annetaan olla liuoksessa, se muuttuu tai iso-meroituu vastaavaksi termodynaamiseksi yhdisteeksi vaihtelevin nopeuksin riippuen, muun muassa, triaryylifosfiitin lajista, halogeenista, liuottimesta ja liuoksen lämpötilasta. Koearvot ovat myös osoittaneet, että hapon (HX) tai ylimääräisen triaryyli--fosfiitin läsnäolo lisää kineettisen tuotteen konversionopeutta termodynaamiseksi tuotteeksi.
Käyttämällä 31 P-ydinmagneettista resonanssi-spektroskopiaa kineettisesti kontrolloidun tuotteen, jota oli saatu tri-fenyylifosfiitin ja kloorin välisessä reaktiossa metyleeniklo-ridissa huoneen lämpötilassa, puoliintumisajaksi määritettiin noin 8 tuntia. Kineettisen trifenyylifosfiittibromi-kompleksin puoliintumisajaksi samoissa olosuhteissa saatiin noin 39 tuntia. Kuten edellä on mainittu, minkä tahansa tässä selostetun kineettisen kompleksiyhdisteen todettuun puoliintumisaikaan (konversio-nopeuteen) voidaan vaikuttaa liuottimen avulla ja käyttämällä siinä halogeenivetyhappoa (HX) tai ylimäärin triaryylifosfiittia. Täten esimerkiksi puoliintumisaika voidaan todeta lyhyemmäksi kun kineettisen kompleksiyhdisteen valmistuksessa käytettävää liuotinta ei ole kuivattu huolellisesti; halogeenivetyhappo, jota 6 67085 muodostuu kineettisen kompleksiyhdisteen ja liuottimessa olevan kosteuden välisessä reaktiossa, lisää konversionopeutta stabiilin muodon suuntaan. Taulukko I esittää yhteenvetoa useista trifenyy-lifosfiitin ja kloorin välisessä reaktiossa muodostuneiden kineettisen tuotteen ja vastaavan termodynaamisen tuotteen ominaisuuksista .
g ro $ 67085 7
CM H
nö ^ O CM
ra o aa
tij £ 3 ati H
3 ^ 3 -μ /-n E -μ -μ ^ r- s atl ra 0) o rv > G -p o -μ w 3 -μ Ό ω n
> 3 a) Q -H
vr lo e μ 9 Ό o
CM CO E rC
lo co 3 ·Η >v « co F* 'S 5 Λ o « -P x: ·η cti
Iti i—I rv CO >, O TO « *s s - ss s * 3 « ” s d> Pi iti rv v_^ . Q ·η O ·· «ti ’d μ o, h co rv a ·π rl co ati •P > o co E Q &
Bfv P WOOW ip « 3 O CO
« :h σ> G "R «ti (S to til CM 04 O O ·Η rl CO I rj δ cm E i—I « co O O co G " iti ao CM rs .if I—ICC O ^ c + r—I i—ICO rH UJ CU ·» i—I ati •H I > O «M Ä Q O »3
E rv G O vr rv ·!—) —- iq o E
S} cm (Ö co co G ·Η CL, ?» l3 r14) rl O vr «Iti·· rl p
COC rl H 2 -*-1 FC Q Λ · H
S, CM O O LO 3 ·· O g rv CO -H
K 3 rv rl O PK3,So -H
q ö X CM lo -H o CQ «μ 3 n CO
g I—I Λ O rC I PQ
G -H O rv CO CL, c ϋ Iti 3 C rl CM CO rv >, till+lti
En E -H rl « -H +J (ti XI P
5 -H G >5 P «0 Cl ” rv + -P
O v_x lo a ·· bp DG o iti *H
CL, rri CO O Tlrltifox: Q
rl -μ G o σ> >, O <D X! E «ti g
coco ·γΗ rl lo S 3 Ρί O, m/ ·η O
• · · · · rv
rl Cv| CO LO I
M/ M ·£ 9 c ra S.
3-5 & * ja & 3 C 1 «\ •H fti •H £ w -s iti «ti > S g 2 3 li •rH O *r
μ CO
;Q 3 O M
g rv -3 G rv g :m ω co *h + rl > Q P q
Hk «—' « Ό μ, rl ti) iti E C rv O · Q CO rl -n >
Ph® CO o g 3 rv o G ,G
0,<l) >H'-'5Eg.|-»iti §!P
C ^ O vr C ·· rP > r-~ O 1—Icco G E _r ,—l ·· 0) « 3 O (M ΙΟ ·Η M/ Iti Π O, Il μ CO Xl σ> « CO CO Q C03 rl
Q lp rl rv J H Jp (0 CQ OO CO
3 1 iti CO rl CO « rj μ g I
μ -H CO |v_xrv ^ O P ti G G _T
rv μ -H O E rv ·[—> <ΰ M O ••lp
ScMCOOiL^^ra μ «CU st > rl 3 -H r-I CO vr«|nCti)C0 pÄ CO P G rl O O 2 !3 " · ·. «2 Ph ti •r cm o Ho-pS'g'CHx: co > μ aa oo ri rv coh-P,cooe ra μ a m cm « lo -h >, 3 ra . .g
q)vr -Hr|rv« O TQ^CtiJ Iti "H
(U C O CO rv « C0ti)l2P C > G G n <Ö cm > ra o >v-nC34-J 3 >> •HE <u ra ^ > 3 H P a) p x: ^ C cm i—i o w o iti ·η co μ μ 'v.p^v-rO _G ·· o _Q co n} n CL, rl-μ CvOO P) rl bfl "D ·jti 6
sj p S 3 S 3 ί ? I i 2 S S
X s >. > ^ H cm 00 st ^ i< 5< 8 67085
Termi kineettisesti kontrolloitu tuote on alan termi, joka, viitattaessa reaktioihin, joissa muodostuu kahta (tai useampaa) tuotetta, koskee nopeammin muodostunutta tuotetta, sen termodynaamisesta stabilisuudesta riippumatta. Jos sellainen reaktio pysäytetään riittävän aikaisin ennen tuotteiden termodynaamisen tasapainon saavuttamista, reaktion sanotaan olevan kineettisesti kontrolloidun, koska läsnä on enemmän nopeammin muodostunutta tuotetta. Eräissä tapauksissa, mukaan luettuna tri-aryylifosfiittien ja kloorin tai bromin reaktio inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kineettisen tuotteen muodostumisnopeus ja termodynaamisen tasapainon muodostumisnopeus ovat sellaiset, että kineettisesti kontrolloitua tuotetta voidaan valmistaa ja käyttää hyväksi ennen kuin merkittävää määrää kineettisesti kontrolloitua tuotetta isomeroituu termodynaamisesta stabiiliksi tuotteeksi. Kineettisesti kontrolloidun tuotteen muodostumisen ja stabiiliuden maksimoimiseksi reaktio-olosuhteet valitaan sellaisiksi, että reaktion alkutuotteen potentiaali termodynaamisen tasapainon saavuttamiseksi saadaan mahdollisimman pieneksi. Yksinkertaisimmat olosuhteet kineettisen kontrollin saavuttamiseksi tässä tapauksessa saadaan aikaan sekä alentamalla reaktio-lämpötilaa että kineettisen tuotteen lämpötilaa muodostumisensa jälkeen, ja minimoimalla, termodynaamiseen tasapainoittumiseen sallittava aika, kuten käyttämällä kineettistä tuotetta seuraavas-sa reaktiossa kohta sen valmistamisen jälkeen.
Tyypillisenä tapana reagenssit, triaryylifosfiitti ja kloori tai bromi saatetaan toistensa yhteyteen oleellisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa noin 30°C:n alapuolella. Joskin kineettisesti kontrolloituja tuotteita muodostuu korkeammissa lämpötiloissa, sellaiset olosuhteet suosivat enemmän nopeata isomeroitumista termodynaamisesti stabiileiksi tuotteiksi. Halogenointituotteita valmistetaan lähinnä lämpötilojen ollessa noin 30°C tai sen alapuolella. Minimilämpötilat määrätyvät luonnollisesti valmistuksessa käytettävän liuottimen jäätymispisteen perusteella. Suositeltavimmat reaktiolämpötilat ovat rajoissa noin -70°C - 0°C.
, · !'i 9 67085
On havaittu, että triaryylifosfiitti itsekin reagoi jossakin määrin kineettisen kloori- tai bromituotteensa kanssa, lisäten tehokkaasti konversionopeutta vastaavaksi termodynaamiseksi tuotteeksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, ei kuitenkaan välttämätöntä, että halogenointiyhdisteiden muodostamisen ajan reaktioseoksessa on ylimäärin halogeenia. Käytännössä tämä saadaan aikaan lisäämällä triaryylifosfiittia ekvivalenttimäärän halogeenia sisältävän liuokseen xai lisäämällä halogeenia ja triaryylifosfiittia samanaikaisesti haluttuun määrään halutussa lämpötilassa olevaa neutraalia orgaanista liuotinta. Reagenssien samanaikainen lisääminen suoritetaan sellaisella nopeudella, että halogeenin väri säilyy reaktio-seoksessa kunnes viimeinen pisara triaryylifosfiittia poistaa värin. Vaihtoehtoisesti ylimääräinen halogeeni voidaan poistaa käyttämällä tunnettuja halogeenin poistajia kuten asetyleenejä, tai olefiineja, alkeenit, dieenit, sykloalkeenit, tai bisykloalkeenit mukaan luettuina. Ensisijainen halogeenin poistaja on C2~Cg-alkee-ni, esimerkiksi etyleeni, propyleeni, butyleeni tai amyleeni.
Keksinnön mukaisella menetelmällä estetään kaavan I mukaisten kineettisesti kontrolloitujen tuotteiden muuttuminen tai vähennetään niiden muuttumisnopeutta vastaaviksi termodynaamisesti stabiileiksi tuotteiksi, joiden on todettu olevan huonompia halogenoin-tiaineina kineettisesti kontrolloituihin yhdisteisiin verrattuna.
Kineettisesti kontrolloitujen tuotteiden stabilointi suoritetaan sekoittamalla ko. tuotteita inertissä orgaanisessa liuotti-messa stabiloivan määrän kanssa tertiääristä amiiniemästä tai ha-logenidi-kompleksin muodostavaa ainetta.
Sopivia tertiäärisiä amiini-emäksiä ovat amiinit, joiden pK^-arvo on noin 1 - noin 10. Ensisijaisia tertiäärisiä amiiniemäk-siä ovat amiinit, joiden pK^-arvo on noin 6 - noin 10. Esimerkkejä tertiäärisistä amiini-emäksistä, jotka soveltuvat käytettäviksi edellä selostettujen kineettisesti kontrolloitujen yhdisteiden stabilointiin ovat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyliamiini, tri-etyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, etyylidimetyyliamiini, bents-yylidietyyliamiini ja näiden kaltaiset amiinit; 10 67085 dialkyyliaryyliamiinit kuten dimetyylianiliini, dietyylianiliini, N jN-dietyyli-^-metyylianiliini, N-metyyli-N-etyylianiliini, N,N-dimetyylitoluideeni ja näiden kaltaiset amiinit; sykliset ja bi-sykliset tertiääriset amiinit kuten pyridiini, kollidiini, kino-liini, isokinoliini, 2,6-lutidiini, 2,4-lutidiini, trietyleenidi-amini, 1,5-diatsobisykloA,3-0/noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsobisyklo-/5,4,0/undekeeni-5 (DBU), ja näiden kaltaiset aineet; ja polymeeriset tertiääriset amiini-emäkset, kuten divinyylibentseenistä ja vinyylipyridiinistä muodostettu sekapolymeeri, jota ovat selostaneet Halensleben ja Wurm artikkelissa Angew. Chem: Inti. Ed. Engl, 15, 163 (1976). Ensisijaisin tertiäärinen amiini-emäs on pyridiini.
Tämän keksinnön selostuksessa käytettynä sanonta ”halogeni-dikompleksin muodostavat aineet” tarkoittaa yhdisteitä, joiden tiedetään assosioituvan halogenidi-ionien kanssa vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan kompleksisempia anioneja. Huomattavan sellaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat tunnetut Lewis-happo-metallihalogenidit, kuten stannikloridi, antimonipentakloridi tai aluminiumtrikloridi. Samoin fosforipentakloridi on sopiva halogeeni-kompleksin muodostava aine sikäli, että se assosioituu, esim., Cl”:n kanssa, jolloin muodostuu PClg“-anioni. Sen lisäksi, että kineettisestä kontrolloitu tuote, jota saadaan triaryylifos-fiitlsta ja bromista, on stabiloitavissa edellä selostetuilla stabilointiaineilla, se voiaan stabiloida lisäämällä sen liuokseen ylimäärin bromia. Bromi-molekyyli on kompleksin muodostava aine sikäli, että se reagoi Br”:n kanssa, jolloin muodostuu inonia
Br3'·
Yleensä tertiääriset amiini-emäkset ovat tässä menetelmässä ensisijaisia stabiloitaessa edellä yksityiskohtaisesti selostettuja kineettisesti kontrolloituja tuotteita. Itse asiassa tertiäärinen amiini-emäs, jota käytetään stabiloimaan kineettistä tri-aryylifosfiitti-halogeeni-yhdistettä, voi toimia halogeenivedyn poistoaineena seuraavissa halogenointireaktioissa, joissa käytetään stabiloitua reagenssia.
11 67085 Tämän keksinnön selostuksessa käytettynä termillä "stabiloiva määrä" tarkoitetaan sitä tertiäärisen amiini-emäksen tai halogenidi-kompleksin muodostavan aineen määrää, joka ehkäisee selostettujen kineettisten triaryylifosfiitti-halogeeni-yhdisteiden muuttumisen tai vähentää näiden muuttumisnopeutta vastaaviksi termodynaamisesta stabiileiksi johdannaisikseen. Tässä menetelmässä käytettävän tertiäärisen amiini-emäksen tai haloidi-komplek-sin muodostavan aineen määrä riippuu halutusta stabiloitumisas-teesta. Jo suhteellisesti pienikin määrä, so. pienempi kuin 10 mooli-% (0,1 moolia stabiloivaa ainetta moolia kohden kineettistä yhdistettä), joka on lisätty jonkin edellä selostetun kineettisen tuotteen liuokseen, lisää mitattavasti kineettisen tuotteen puoliintumisaikaa. Tyypillisenä esimerkkinä stabilointiainetta käytetään noin 10 - noin 100 (1 ekvivalentti) mooli-%. Kineettisten trifenyylifosfiitti-halogeenituotteiden osalta, joita on käsitelty liuoksessa noin ekvivalenttimäärillä tertiääristä amiini-emästä tai halogeeni-kompleksin muodostavaa ainetta, ei esiinny muuttumista vastaaviksi termodynaamisesta stabiileiksi tuotteiksi pitkienkään ajanjaksojen kuluttua. Yleensä tertiääri-set amiini-emäkset ovat haloidi-komplekseja muodostavien aineisiin verrattuna tehokkaampia stabilointiaineita sikäli, että määrätyn stabiloitumisasteen saavuttamiseen tertiääristä amiir.i-emästä tarvitaan mooliprosentteina vähemmän. Esimerkiksi on määritetty, että noin 15-20 mooli-% pyridiiniä riittää stabiloimaan kineettisen trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksin pitkäaikaista varastointia varten.
Käytännössä tämän keksinnön menetelmä on suoritettavissa usein tavoin. Esimerkiksi, kineettisesti kontrolloitua tuotetta voidaan valmistaa ensin tässä edellä yksityiskohtaisesti esitettyjen menetelmien mukaisesti ja sen jälkeen suoritetaan stabilointi 67085 lisäämällä sen liuokseen haluttu määrä tertiääristä amiini-emästä tai haloidi-kompleksin muodostavaa ainetta. Vaihtoehtoisesti stabiloiva tertiäärinen amiini tai haloidi-kompleksin muodostava aine voidaan sekoittaa ennen kineettisen tuotteen muodostamista joko triaryylifosfiitin, halogeenin tai neutraalin orgaanisen liuottimen kanssa, jossa kineettinen tuote on tarkoitus valmistaa. Jälkimmäisen menetelmän etuna on se, että stabiloivaa ainetta on läsnä reaktioseoksessa kineettisestä kontrolloidun tuotteen muodostuessa, estäen siten tuotteen muuttumisen vastaavaksi termodynaamiseksi tuotteeksi. Tällä tavalla saadaan suoraan kineettisen triaryylifosfiitti-halogeeni-yhdisteen stabiloitua liuosta, jossa on vähän tai ei ole lainkaan vastaavaa termodynaamista tuotetta. Lisäksi, kineettisestä kontrolloitujen tuotteiden ollessa stabiloituja muodostuessaan, niiden valmistus voidaan suorittaa korkeammissa lämpötiloissa niiden muuttumatta merkittävästi termodynaamisesta stabiileiksi tuotteiksi.
Kineettisestä kontrolloidut tuotteet, joita muodostuu triaryylifosfiitin jonka kaava on
Νχ^Ο^-ο P II
_ 3 ja kloorin tai bromin välisessä reaktiossa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, ovat erittäin tehokkaita halogenointiaineita ja voivat suhteellisen lievissä olosuhteissa halogenoida monia substraatteja moitteettomasti ja hyvin sannoin. Tämä keksintö antaa kemiaa käytännössä toteuttavalle kuvan näiden uusien halogenointiyhdisteiden laajoista sovellutusmahdollisuuksista.
Tämän keksinnön mukaisesti stabiloituja halogenointiyhdis-teitä voidaan käyttää valmistettaessa tunnettuja 3-halogeeni-kefem-antibiootteja, joiden kaava on 67085
A
RaCONH-*—t f IV
AA
COOH
jossa X on kloori tai bromi ja I^CO on karboksyylihaposta saatu asyyliryhmä, vastaavista 3-hydroksi-kefem-yhdisteistä. Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa ja suoritetaan tyypillisesti lämpötilan ollessa noin 30°C:n alapuolella, lähinnä 0°C:ssa tai sen alapuolella, käyttämällä noin 10 mooli-% ylimäärin sekä stabiloitua halogenoitiyhdistettä että tertiääristä amiini-emästä, lähinnä pyridiiniä, jota voi olla läsnä haloge-nointiaineen stabilointiaineena. Ei toivottujen sivureaktioiden estämiseksi 3-hydröksi-kefem-lähtöaineiden C-4-karboksyyli-happo-funktio suojataan jollakin tavallisella karboksyylihapon suojaryhmällä. Halogenoitumisen kulkua voidaan seurata ohutker-roskromatografiaa käyttäen. Valmistetut 3-halogeenikefem-yhdis-teet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaista laboratoriotfek-niikkaa käyttäen, kromatografiointi, kiteytys ja uusintakiteytys, suodatus ja triturointi mukaan lukien. Poistamalla C-^-karboksyy-lihapon suojaryhmä ja C-7-asyyliamino-ryhmän, suojaryhmät, mikäli niitä on, saadaan biologisesti aktiivisia 3-halogeenikefem-yhdisteitä.
Vaihtoehtoisesti 7-asyyliamino-3-hydroksi-3-kefemit reagoivat noin kahden ekvivalentin kanssa halogenointiyhdisteitä, joka on stabiloitu tämän keksinnön mukaisesti, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen amiini-emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan vastaavia 3-halogeeni-3-kefem-iminohaloideja, joiden kaava on i 14 67085 *)te\ /\ 2 Π r /~"\/\ v
Coor jossa X, R ja R£ ovat edellä määriteltyjä. Käsiteltäessä imino-haloideja 5-10 kertaisella ylimäärällä alkoholia tai diolia, saadaan 7-amino-3-halogeeni-3-kefem-yhdisteitä, joiden kaava on
A
ηχ·ηλ, /
1 t I VI
/ΑΛ
fcooR
jotka voidaan asyloida ja sen jälkeen de-esteröidä tavanomaisin menetelmin, jolloin saadaan tunnettuja 3-halogeeni-3-kefem-yhdis-teitä.
Huomattakoon myös, että muiden kefalosporiinien ja penisilliinien iminohaloideja voidaan valmistaa vastaavista 7(tai 6)-asyyliamino-johdannaisista käyttämällä stabiloituja halogenointi-yhdisteitä emäksen läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen tätä keksintöä. Tarkoituksena ei ole, että mikään näistä esimerkeistä rajoittaisi tämän keksinnön piiriä.
Esimerkki 1
Kineettinen trifenyylifosfiitti-bromi-kompleksi (A) Liuokseen, jossa oli 1,6 g bromia 30 ml:ssa metylee-nikloridia -45°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 3,1 grammaa trifenyylifosfiittia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Kun tuotteen liuos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, sitä tutkittiin 31 31 P-ydinmagneettisen resonanssispektrin (nmr) avulla. P-nmr- spektrissä näkyi alussa 1 pääkomponentti, jonka signaali oli 15 31 67085 kohdalla -3,7 ppm fosforihapon P-resonanssisignaalin suhteen. Tämän signaalin intensiteetti väheni aikaa myöten kohdalla 31 22,4 ppm olevan signaalin intensiteetin kasvaessa. P-nmr-arvoista alkuperäisen tuotteen puoliintumisajaksi (t l/2> määritettiin noin 39 tuntia.
Bromia 10 0 mooli-% ylimäärin (B) Liuokseen, jossa oli 1,6 g bromia 30 ml:ssa metyleeni- kloridia -45°C:ssa, lisättiin 1,55 g trifenyylifosfiittia 5 ml:ssa 31 metyleeniklondia. P-nmr osoitti, että saatu kineettinen tuote oli stabiloitunut kun bromia oli läsnä moolin verran ylimäärin.
9 tunnin kuluttua ei ollut havaittavissa lainkaan muuttumista vastaavaksi termodynaamiseksi tuotteeksi.
Seuraavassa taulukossa on yhteenveto useista kokeista, jotka koskevat kineettisen trifenyylifosfiitti-bromi-yhdisteen stabilointia.
Lisätty reagenssi Likimääräinen puoliintumisaika (tunteja) (A) Kontrolli 39 (B) Ylimäärin HCl:a 2 0 (C) Bromia 100 mooli-% stabiili (D) Pyridiiniä 200 mooli-% stabiili
Esimerkki 2
Kineettinen trifenyylifosfiitti-kloori-kompleksi (A) Klooria ja 20,0 g trifenyylifosfiittia lisättiin samanaikaisesti 100 ml:aan -15 - -20°C:n lämpötilassa olevaa metyleeni-kloridia säilyttämällä heikko kloorin väri koko samanaikaisen lisäyksen ajan. Kun tuotteen liuos oli lämmitetty huoneen lämpöti- 31 laan, sitä tutkittiin P-nmr-spektrin avulla. Tuotteen alkupe- 31 räisestä liuoksesta otetun näytteen P-nmr-spektrissä osoittautui olevan yhtä komponenttia, jolla oli signaali kohdalla -3,7 ppm 31 fosforihapon P-nmr-resonanssisignaalin suhteen. Tuon signaalin intensiteetti heikkeni aikaa myöten, uuden signaalin kohdalla 31 22,7 ppm intensiteetin kasvaessa. P-nmr-arvoista alkuperäisen tuotteen puoliintumisajaksi määritettiin noin 8 tuntia.
Seuraavassa taulukossa on yhteenveto useista kokeista, jotka koskevat kineettisen trifenyylifosfiitti-kloori-yhdisteen stabilointia.
16 67085
Likimääräinen
Lisätty reagenssi puoliintumisaika (tunteja) (A) Kontrolli 8 (B) 10 mooli-% pyridiiniä 60 (G 'i 50 mooli-% pyridiiniä stabiili (D) 100 mooli-% pyridiiniä stabiili (E) 100 mooli-% pyridiiniä stabiili (F) 50 mooli-% pyridiiniä + ylimäärin HCl:a 5 (G) 100 mooli-% PClj. stabiili (H) 100 mooli-% AlCl^ stabiili (I) 100 mooli-% SnCl^ stabiili
Esimerkki 3 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaat-tihydrobromidi
Liuokseen, jossa oli 35,5 ml trifenyylifosfiitti-bromi-komp-leksia, jota oli valmistettu antamalla 6,67 ml (25,4 mmoolia) trifenyylifosfiittia ja 1,30 ml (25,5 mmoolia) bromia reagoida keskenään pyridiinin (2,10 ml, 26 mmoolia) läsnäollessa 100 ml:ssa metyleenikloridia -10 - -15°C:ssa, lisättiin 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (9,67 g, 20 mmoolia) . Reaktio seoksen oltua tunnin ajan -10 - -15°C:ssa, se poistettiin jäähdytyshauteesta. Lisättiin isobutanolia (13,88 ml, 150 mmoolia). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se suodatettiin, jolloin saatiin 4,76 g (55,3 %) otsikon yhdistettä; sp. 179-181°C (hajoten).
Analyysi, laskettu yhdisteelle O^SBr: C, 41,87; H, 3,75; N, 9,77; S, 7,45; Br, 18,57; saatu: C, 42,04; H, 3,57; N, 9,54; S, 7,54; Br, 18,37.
nmr (DMS0 d-6) 2,2 (s^ 3), 3,65 (bs, 2),5,27 (m, 2, <^-laktaa- mi-H) , 5,42 (s, 2), ja 7,6-8,4 (m, 4, ArH).
Esimerkki 4 4'-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti-hydrokloridi käyttämällä kineettistä tri(p-kloori-fenyyli)fosfiitti-kloorikompleksia.
Seokseen, jossa oli 5,17 g (12,5 mmoolia) tri(p-kloorife-nyyli)fosfiittia ja 0,27 ml (3,28 mmoolia) pyridiiniä 25 ml:ssa metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin kloorikaasua. Ylimääräisen 17 67085 kloorin poistamiseksi lisättiin amyleeniä (0, *+ 0 ml). Saatuun liuokseen lisättiin 4'-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (2,42 g, S mmoolia) ja pyridiiniä (0,79 ml, 9,22 mmoolia) 4 ml:ssa metyleenikloridia tiputtamalla 11 minuutin kuluessa. 3 tunnin kuluttua jäähdytysbaude poistettiin ja lisättiin 6,94 ml isobutanolia. Kun reaktioseos oli lämmitetty noin -10°C: seen, :iseokseen johdettiin kuplina HCl-kaasua noin minuutin ajan. 15 minuutin kuluttua reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 1,86 g (96 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 184-185°C (hajoten).
Esimerkki 5 N*-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaat-ti-hydrokloridi käyttämällä kineettistä tri(p-kloorife-nyyli)fosfiitti-kloorikompleksia
Seokseen, jossa oli 10,34 g tri(p-kloorifenyyli)fosfiit-tia ja 0,53 ml (6,5 mmoolia) pyridiiniä 50 mlrssa metyleeniklori-. dia -70°:ssa, lisättiin klooria 15 ml:ssa metyleeniklor idia. Ylimääräisen kloorin poistamiseksi lisättiin amyleeniä (0,52 ml). Saatuun tri(p-kloorifenyyli)fosfiitti-kloori-kompleksin liuokseen lisättiin 4’-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattia (5,28 g) käyttämällä 10 ml metyleeniklo-ridia substraatin huuhtelemiseksi reaktios eokseen. Sitten lisättiin tiputtamalla 33 minuutin kuluessa 1,57 ml (19,5 mmoolia) pyridiiniä 9 mlrssa metyleeniklor id ia. 2 tunnin kuluttua reaktio-seoksen annettiin lämmetä 2°C:seen. Lisättiin isobutanolia (6,94 ml), ja seoksen läpi johdettiin kuplina HCl-kaasua 2 minuutin ajan.
Seos haihdutettiin vakuumissa siirapiksi, johon lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Kumimainen hartsi trituroitiin noin 10 0 ml:n kanssa metanolia. Valkea kiinteä aine, tr i(p-kloorif enyyli fosfaatti, suodatettiin erilleen. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 15 ml tolueeni/etyyliasetaatti-seosta(lrl) ja juuri sen verran metanolia kuin kumimaisen hartsi-jäännöksen liuottamiseksi oli tarpeen. Liuoksen oltua paikoillaan noin 5 minuuttia siitä kiteytyi 0,97 g otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 184-186°C (hajoten).
) t 18 67085
Esimerkki 6
Bentsyyli-7-(l-kloori-2-fenyylietylideeni)-7-metoksi-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiitti-dikloridi-kompleksia, jota oli valmistettu kloorista ja 12,3 mmoolista trifenyylifos-fiittia seoksessa, jossa oli läsnä 0,1 ml pyridiiniä 45 ml:ssa metyleenikloridia -15°C:ssa, lisättiin 5,11 g (10 mmoolia) bent-syyli-7-fenyyliasetamido-7-metoksi-3-asetoksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia ja tiputtamalla 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,01 ml(12,5 mmoolia) pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia. Seoksen oltua 50 minuuttia -15 - 10°C:n lämpötilassa, lisättiin 2,1 ml (30 mmoolia) propyleenioksidia. 10 minuutin kuluttua tästä (reaktiolämpötila enintään 0°C) reaktioseos pestiin 25 ml :11a jäävettä, kuivattiin CaC^illa ja haihdutettiin vakuumissa 11 g:ksi siirappia. Tuotetta trituroitiin 3 kertaa hiilitetrakloridin alla ja sen jälkeen se liuotettiin 50 ml:aan eetteriä. Eetteri-liuos dekantoitiin 0,5 g:n suuruisen sakan päältä ja haihdutettiin sitten vakuumissa noin 2 5 ml:ksi. Kun saatu eetteriliuos laimennettiin 25 ml:11a heksaania, saatiin öljymäistä tuotetta, öljy pestiin kaksi kertaa heksaani/eetteri-seoksella (1:1) ja sen jälkeen haihdutettiin vakuumissa vaahtomaiseksi aineeksi, kaksi kertaa hiilitetrakloridiliuoksista, jolloin saatiin 2,5 g otsikon tuotetta; ir (CKCl^) 1780 ja 1730 cm nmr (CDCl^, pyridiini d-5), 1,96 (s, 3), 3,3 (Agq), 3,43 (s, 2), 3,93 (s, 2), 4,86 (ABq), 4,93 (s, 1), 5,25 (s, 1) ja 7,3 (ArH).
1 ..I.,,·
Claims (7)
1. Menetelmä halogenointiyhdisteiden stabiloimiseksi, joiden kaava on *\Ö)^ P-X2 — # J3 jossa X on Cl tai Br ja Z on vety, halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi, jotka yhdisteet ovat kineettisestä kontrolloituja tuotteita, joita muodostuu, kun ekvivalenttimäärät triaryylifosti it t ia, jonka kaava on \Ö)-° p 11 L _J3 ja klooria tai bromia reagoivat keskenään oleellisesti vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, tunnettu siitä, että halogenointiyhdistettä sekoitetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa stabiloivan määrän kanssa tertiääristä amiini-emästä tai kompleksin muodostavaa ainetta, joka on Lewis-happo-metalliha-logenidi, fosforipentakloridi tai bromi, sillä edellytyksellä, että kun X on Cl, kompleksin muodostava aine ei ole bromi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen stabiloimiseksi, jonka kaava on 20 67085 /W\ \U/-° P-C12 111 L 3 ja jolla on seuraavat ominaisuudet: 31 . . ... (a) sillä on P-ydmmagneettxnen resonanssisignaali metyl- eenikloridissä kohdalla -3,7 ppm fosforihapon vastaavan signaalin suhteen, (b) sillä on metyleenikloridissa infrapunaspektri, jossa on seuraavat ominaiset absorptiokohdat: 1120-1190 (hyvin vahva), 1070 (hyvin vahva), 1035 (vahva), 1010 (hyvin vahva), 990 (hyvin vahva), 640 (keskivahva), 625 (keskivahva), 580 (heikko), 510 (vahva) ja 465 (heikko), (c) se reagoi veden kanssa muodostaen HCl:a ja trifenyylifos-faattia, ja (d) se reagoi n-butanolin kanssa muodostaen HCl:a, n-butyyli-kloridia ja trifenyylifosfaattia, tunnettu siitä, että yhdistettä sekoitetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa stabiloivan määrän kanssa tertiääristä amiiniemästä tai kloridikompleksin muodostavaa ainetta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärisen amiiniemäksen pK^-arvo on noin 6 - 10.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 10 - 100 mooli-% tertiääristä amiiniemästä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärinen amiiniemäs on pyridiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Lewis-happometallihalogenidi-kompleksi on aluminium-trikloridi, antimonipentakloridi tai stannikloridi.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin on aromaattinen hiilivety tai halogenoitu hiilivety. 21 67085
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US864879 | 1979-02-01 | ||
| US06/008,648 US4240988A (en) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | Method of stabilization of kinetically controlled triaryl phosphite-halogen compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800301A7 FI800301A7 (fi) | 1980-08-02 |
| FI67085B FI67085B (fi) | 1984-09-28 |
| FI67085C true FI67085C (fi) | 1985-01-10 |
Family
ID=21732847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800301A FI67085C (fi) | 1979-02-01 | 1980-02-01 | Foerfarande foer stabilisering av nya halogeneringsfoereningar |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4240988A (fi) |
| EP (1) | EP0015080B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55104290A (fi) |
| KR (1) | KR840000281B1 (fi) |
| AT (1) | AT376686B (fi) |
| AU (1) | AU533041B2 (fi) |
| BE (1) | BE881427A (fi) |
| BG (1) | BG34759A3 (fi) |
| CA (1) | CA1132597A (fi) |
| CH (1) | CH643856A5 (fi) |
| CS (1) | CS214695B2 (fi) |
| DD (1) | DD151171A5 (fi) |
| DE (1) | DE3064068D1 (fi) |
| DK (1) | DK146130C (fi) |
| EG (1) | EG14942A (fi) |
| ES (1) | ES8101615A1 (fi) |
| FI (1) | FI67085C (fi) |
| FR (1) | FR2447929A1 (fi) |
| GB (1) | GB2041939B (fi) |
| GR (1) | GR71612B (fi) |
| IE (1) | IE49504B1 (fi) |
| IL (1) | IL59268A (fi) |
| IT (1) | IT1130241B (fi) |
| LU (1) | LU82122A1 (fi) |
| MA (1) | MA18716A1 (fi) |
| MW (1) | MW780A1 (fi) |
| MX (1) | MX6641E (fi) |
| NL (1) | NL192110C (fi) |
| NO (1) | NO159726C (fi) |
| NZ (1) | NZ192748A (fi) |
| OA (1) | OA06452A (fi) |
| PH (1) | PH16214A (fi) |
| PL (1) | PL120815B1 (fi) |
| PT (1) | PT70745A (fi) |
| RO (1) | RO79330A (fi) |
| SU (1) | SU999976A3 (fi) |
| YU (1) | YU22380A (fi) |
| ZA (1) | ZA80524B (fi) |
| ZM (1) | ZM1380A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0526551U (ja) * | 1991-09-26 | 1993-04-06 | 西川化成株式会社 | 車輌用内装パネルの位置決めピン |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2114866A (en) * | 1936-02-08 | 1938-04-19 | Carbide & Carbon Chem Corp | Purification of esters of inorganic acids |
| US3553298A (en) * | 1967-10-20 | 1971-01-05 | Hooker Chemical Corp | Hydrolytic stabilized phosphite esters |
-
1979
- 1979-02-01 US US06/008,648 patent/US4240988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-29 GR GR61065A patent/GR71612B/el unknown
- 1980-01-29 EG EG55/80A patent/EG14942A/xx active
- 1980-01-29 ZA ZA00800524A patent/ZA80524B/xx unknown
- 1980-01-29 YU YU00223/80A patent/YU22380A/xx unknown
- 1980-01-29 PT PT70745A patent/PT70745A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 NL NL8000543A patent/NL192110C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 NZ NZ192748A patent/NZ192748A/xx unknown
- 1980-01-29 AU AU55028/80A patent/AU533041B2/en not_active Expired
- 1980-01-29 IL IL59268A patent/IL59268A/xx unknown
- 1980-01-29 MA MA18913A patent/MA18716A1/fr unknown
- 1980-01-30 FR FR8001970A patent/FR2447929A1/fr active Granted
- 1980-01-30 BE BE1/9703A patent/BE881427A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CA CA344,680A patent/CA1132597A/en not_active Expired
- 1980-01-30 BG BG046411A patent/BG34759A3/xx unknown
- 1980-01-31 JP JP1196480A patent/JPS55104290A/ja active Granted
- 1980-01-31 NO NO800249A patent/NO159726C/no unknown
- 1980-01-31 EP EP80300285A patent/EP0015080B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 GB GB8003291A patent/GB2041939B/en not_active Expired
- 1980-01-31 DK DK41380A patent/DK146130C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 CH CH79780A patent/CH643856A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 AT AT0050180A patent/AT376686B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 DE DE8080300285T patent/DE3064068D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 CS CS80661A patent/CS214695B2/cs unknown
- 1980-01-31 IE IE188/80A patent/IE49504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 IT IT19611/80A patent/IT1130241B/it active
- 1980-01-31 LU LU82122A patent/LU82122A1/fr unknown
- 1980-02-01 OA OA57012A patent/OA06452A/xx unknown
- 1980-02-01 ZM ZM13/80A patent/ZM1380A1/xx unknown
- 1980-02-01 KR KR1019800000401A patent/KR840000281B1/ko not_active Expired
- 1980-02-01 MW MW7/80A patent/MW780A1/xx unknown
- 1980-02-01 SU SU802877703A patent/SU999976A3/ru active
- 1980-02-01 PH PH23578A patent/PH16214A/en unknown
- 1980-02-01 RO RO80100059A patent/RO79330A/ro unknown
- 1980-02-01 ES ES488235A patent/ES8101615A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 FI FI800301A patent/FI67085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 DD DD80218814A patent/DD151171A5/de unknown
- 1980-02-01 MX MX808622U patent/MX6641E/es unknown
- 1980-02-01 PL PL1980221747A patent/PL120815B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67085C (fi) | Foerfarande foer stabilisering av nya halogeneringsfoereningar | |
| US4223133A (en) | Cephalosporin reduction process | |
| FI72728B (fi) | Halogeneringsmedel innehaollande ett triarylfosfit/halogenkomplex och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| EP0014566B1 (en) | Halogenated beta-lactam compounds and process for their preparation | |
| FI74968B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider. | |
| US4978808A (en) | Method of producing 2,2-bis(3-nitro-4-hydroxyphenyl)hexafluoropropane | |
| KR830001904B1 (ko) | 세팔로스포린의 환원 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |