NO793271L - Fremgangsmaate til fremstilling av 3-eksometylencefamsulfoksyder - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 3-eksometylencefam sulfoksyder.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og fremstilling av 3-eksometylencefam sulfoksydestere. Mer bestemt vedrører den en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en 3-eksometylencefam sulfoksydestere fra en 2-klorsulfinylazet-idin-4-on.

Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omsettes

et 2-klorsjlfinylazetidinon i et inert organisk oppløsnings-middel med tinnklorid i nærvær av en oksoligandforbindelse for å tilveiebringe et uoppløselig kompleks dannet med klorsulfinyl-azetidinonet, tinnkloridet og oskoligandforbindelsen. Cyklering av 2-klorsulfinylazetidinon finner sted under heterogene betingelser og det synes som om det kan foregå i fast tilstand ved vanlige temperaturer. Ved dekomponering av komplekset med en forbindelse som inneholder hydroksy, fraskilles 3-eksometylencefam sulfoksydesteren fra komplekset medrudmérket utbytte. Ved forbedringen etter oppfinnelsen omfatter bruk av visse oksoligang-dannende forbindelser, såsom etere og ketoner i cykleringen av 2-klorsulfinylazetidinon med Friedel-Craft-katalysatoren tinnklorid. Oksoligandforbindelsene gir et mer stabilt kompleks fremstilt med tinnkloridet og 2-klorsulfinylazetidinon .

DEn forbedrede fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen ut-føres fortrinnsvis i forbindelse med fremstillingen av 2-klorsulf inylazetidinon med en penicillin "sulfoksydester og, uten isolering av 2-klorsulfinylazetidinon ved å gå direkte videre til dannelsen av tinnkloridkomplekset i cykleringen til 3-ekso-etylencefam sulfoksydestere.

Cyklering av 2-klorsulfinylazetidinoner med Lewis syretype Friedel-Craft-katalysatorer, en Bronsted proton syretype Friedel-Craft katalysator, eller et metatetisk cation- dannende middel er beskrevet i Kukolja i US patent nr. 4.052 387. Cykleringen fører til dannelsen av en 3-eksometylencefam-sulfoksydester. Prosessen er nyttig i en generell 2-trinns prosess for å omdanne penicillin sulfoksydestere til 3- eksometylencefam sulfoksyder som går gjennom mellomtrinnet 2-klorsulf inylazetidinoner . To-trinns prosessen er gjengitt i følgende reaksjonsskjerna:

Fremstillingen av 2-klorsulfinylazetidinoner og deres bruk i 2-trinns prosessen er beskrevet av Chou i US patent nr. 4 075 203. I US patent ansøkning nr. 960 347 av 13. november 1978 og US patent ansøkning nr. 49 266 av 18. juni 1979, er det beskrevet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 2-klorsulf inylacetidinon mellomstoffer som omfatter bruk av en uopp-løslig polyvinylpyridin kryssfornettet ko-polymer som hydrogenklorid-bindende middel, snarere enn epoksyd eller epoksyd-kalsiumoskyd kombinasjoner som beskrevet i US patent nr. 4 0 75 203.

2-korsulfinylacetidinon er anvendt som mellomstoff

i den Friedel-Craft katalyserte cyklering til 3-é3csometylen-cefamsulfoksyd som vist ovenfor.

Følgelig representerer den ovenfor beskrevne 2-trinns metoden en fremgangsmåte for å fremstille en sefalosporin-type forbindelse fra en penicillin -type forbindelse som adskiller seg fra fremgangsmåten beskrevet av Morin & Jackson i US patent nr. 3 275 626 hvor den syrekatalyserte varmeomgruppering av penicillin sulfoskyd ester til desacetoksycefalosporin ester er beskrevet.

Ifølge fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse omsettes et 2-klorsulfinylacetidin-4-one med formelen:

hvor R er resten av en karboksyl syre og R, er en karboksyl syre beskyttelsesgruppe i et inert organisk oppløsningsmiddel under stort sett vannfrie betingelser med tinnklorid i nærvær av en oksoligang forbindelse for å danne et oppløslig kompleks som består av to klorsulfinylacetidinon, tinnklorid og okso-ligand forbindelse. Komplekset kan deretter omrøres i mellom 3 og 24 timer og under dette tidsrom finner cykleringen av 2-klorsulfinylacetidinon til 3-eksometylencefam sulfoksyd ester sted i fast tilstand. Komplekset'skilles-deretter fra det organiske oppløsningsmiddel, for eksempel ved filtrering, sentrifugering, dekantering eller andre kjente metoder og behandles deretter med en forbindelse som inneholder hydroksy såsom en lavere alkohol for å tilveiebringe dekomponering av komplekset og gir 3-eks-metylencefam sulfoksyd ester med den generelle formel:

Fremgangmåten ifølge oppfinnelsen omfatter bruk av

en okso ligang dannende forbindelse under fremstillingen av tinnklorid-2-klorsulf inylacetidinon komplekset. Okso forbind-." eisen tjener som en donor av et elektron par for å danne en kovalent koordinasjonsbinding med et tinnatom og utgjør således en del av komplekset. Okso forbindelser som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er lavere alkyl eter,cykloalkyl eter, lavere alkyl ketoner, cykloalyl ketoner, tri-lavere alkyl oksyder, tricykloalkyl fosfin oksyder og triaryl-fosfin oksyder. Okso forbindelser som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har følgende strukturelle formler:

Cykloalkyl ketoner Fosfinoksyder forøvrig som det står hvor i de ovennevnte formler der R2er uavhengig en rett eller forgrenet C1~C4alkyl kjede; er uavhengig en rett eller forgrenet C1~C4alkyl kjede, en C5eller Cg cykloalkyl gruppe, fenyl eller fenyl substituert med C1~C4 alk^1'Cl~C4alkoksYeller halogen; Z er (CH2^m''-CH2-CH2-0-CH2-CH2- eller CH2-0-CH2-CH2-CH2~, m er 4 eller 5; og Z<1>

hvor hver er R2 er hydrogen eller C^- C^

alkyl og n er et helt tall fra 3-6.

Illustrerende for de lavere alkyl etere med formel a er dimetyl eter, dietyl eter, di-n-propyl eter, di-iso-propyl eter, di-n-butyl eter, metyletyl eter, metyl-n-propyl eter, metyl-sek-butyl eter og lignende. Representative for cykloalkyl etere med formel a<1>er tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioksan og 1,3 dioksan. Illustrerende for lavere alkyl ketoner i formelen b er aceton, metylety/i:'keton, dietyl keton, di-n-propyl keton, di-iso-propyl keton, metyl-iso-propyl keton, di-n-butyl keton, di-sek-butyl keton, metyl-iso butyl keton og lignende lavere alkyl ketoner. Illustrerende for cykloalkyl ketoner med formelen b<1>er cyklobutanon, cykloheksanon, cyklo-heptanon, 3-metylcykloheksanon, 3,4-dietylcyklopentanon, 3*. 5-diemetylcykloheksanon, 4-t-butylcykloheksanon og lignende cykloalkyl og substituerte cykloalkyl ketoner. Illustrerende for lavere alkyl, cykloalkyl, fenyl og substituerte fenylfosfin oksyder med formelen c er trimetylfosfin oksyd, trietylfosfin oksyd-?tri-n-bixt<y>lf osf in oksyd, tri=n^<p>ro<py>lfosf in oksyd, tricykloheksyl-fosfin oksyd, trifenylfosfin oksyd og substituerte trifenylfosfin oksyder såsom tri-(p-tolyl)fosfin oksyd, tri-(p-klorfenyl) fosfin oksyd, tri-(p-bromfeny1)fosfin oksyd og lignende lavere alkyl, cykloalkyl, fenyl og substituerte fenylfosfin oksyder.

Okso-forbindelsen beskrevet ovenfor synes å tjene

to funksjoner i freiagangsmåten ifølge oppfinnelsen. For det første koordinerer de via elektronparet på oksygen atomet med tinnaåtométr.i:;tihnkloriden til å redusere reaktiviteten i tinn-haliden og for 2-klorsulfinylacetidinon og for det annet danner de en ligand med tinnklorid-2-klorsulfinylacetidinon komplekset, noe som gjør komplekset mer stabilt. Åpenbart koordinerer okso-liganden via en kovalent binding med det sentrale tinn atom i komplekset og hindrer således de negative virkninger av spor av fuktighet i reaksjonsmediet som kan føre til ødeleggelse av komplekset før cykleringen. Okso-forbindelsen gjør det således mulig at det dannes et mer stabilt kompleks hvor cykleringen av 2-klorsulfinyl acetidihon til 3-eksometylencefam-sulfoksyd finner sted.

I utføringen av fremgangsmåten iifølge oppfinnelsen, kan også forbindelsen tilføres oppløsning av 2rikloracetidinon før tilsats av tinnklorid, eller eventuelt, kan tinnklorid og okso-forbindelsen blandes sammen i den inerte organiske opp-løsningsmiddel og sammen tilsettes oppløsningen av 2-klorace-tidinon. Det er foretrukket i utførelsen av oppfinnelsen å tilsette okso-forbindelsen til oppløsningen av 2-klorsulfinylacetidinon før tilsatsen av tinnklorid.

Foretrukne okso-forbindelser som benyttes i oppfinnelsen er dietyl eter, aceton og dietyl keton.

Strukturen av tinnklorid 2-klorsulfinylacetidinon-okso ligand komplekser er ikke fastlagt. Det synes imidlertid som om tinnkloridet og oksygen atomet i sulfinylklorid-gruppen i acetidinon er kovalent koordinerende bundet og at 1-okso-forbindelsen danner en enkel kovalent koordinerende binding med det sentrale tinnatom. Det er imidlertid andre muligheter for binding, f.eks. kan oksygen atomet i acylamido-gruppen i 3-stilling i acetidinon også danne en kovalent koordinerende binding med tinn atomet. Likeledes kan oksygen atomet i ester-gruppen eventuelt danne en kovalent koordinerende binding med tinn atomet.

Inerteorganiske oppløsningsmidler som kan benyttes i cykleringsreaksjon ifølge oppfinnelsen, er de oppløsningsmidler hvor 2-klorsulfinylacetidinon og okso-forbindelsen er oppløslige og hvor tinnklorid er minst delvist oppløslig. De inerte organiske oppløsningsmidler er stort sett ikke polare og er for-.:::;. trinnsvis aromatiske oppløsningsmidler såsom benzen, klorbenzen, anisol, toluen, klortoluen, exylener og tetralin; cykloalkyler, hydrokarbon oppløsningsmidler såsom cyklopentan, cykloheksan og lignende hydrokarbon oppløsningsmidler. Før bruk i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tørkes oppløsningsmidlet på kjent måte, f.eks. ved azeotrop destillasjon (binær-destillasjon) eller ved tørkning med molekylsikt eller med en av de kjente tørkemidler såsom kalsiumklorid, kalsiumsulfat,natriumsulfat og lignende. Fortrinnsvis anvendes oppløsningsmidler som er analytiske rene.

Dannelsen av komplekset som er beskrevet her, kan utføres ved en temperatur mellom -15°C og ca. 45°C. Fortrinnsvis og mest hensiktsmessig dannes komplekset ved en temperatur på mellom 0°C og ca. 20°C.

I en utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, tilsettes det til en oppløsning av 2-klorsulfinylacetidinon i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen eller toluen under omrøring mellom 1 og 1,5 mol okso-forbindelse pr. mol sulfinylklorid. Deretter tilsettes mellom 2 og da. 3 mol tinnklorid pr. mol sulfinylklorid til blandingen. Vanligvis finner kompleksdanningen sted raskt. Generelt er komplekser som dannes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fargede fra lyst oransje til rød-oransje til brunt. Det utfelte kompleks om-røres i reaksjonskaret i mellom 3 og 24 timer og i dette tidsrom avsluttes avsluttes cykleringsreaksjonen. Selv om cykleringen vanligvis er avsluttet etter ca. 3 timer, omrøresokom-plekset lenger slik at man kan få større utbytte. Mens cykler-ingsreaks j onen finner sted, er det ingen synbar forandring i komplekset. Etter omrøring, kan komplekset skilles fra opp-løsningsmidlet f.eks. ved filtrering eller sentrifugering eller oppløsningsmidlet kan dekanteres fra komplekset og komplekset vaskes deretter fortrinnsvis med passende oppløsningsmiddel såsom petrol eter, cykloheksan, toluen, dietyl eter eller med aceton. Det vaskede kompleks kan lagres i en passelig beholder eller det komponeres fortrinnsvis for å gi 3-eksometylencefam ester sulfoksyd produktet.

De-omponeringen av det dannede kompleks i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres ved at komplekset tilsettes til en forbindelse som inneholder hydroksy, f.eks. en lavere alkohol såsom metylalkohol eller etyl alkohol. Komplekset kan likeledes dekomponeres med vann eller med en syre såsom eddiksyre eller fortynnet saltsyre, men med disse midler resul-terer dekomponeringen i at det dannes et hydrogenklorid som kan føre til uønskede reaksjoner med produktet. Fortrinnsvis tilsettes komplekset til en lavere alkohol såsom metyl alkohol. Komplekset dekomponeres raskt, noe som fører til den opp-slemming eller suspensjon, vanligvis med hvit eller hvitaktig farge av 3- eksometylencefam ester sulfoksyd.

2-klorsylfinylacetidinin-4-en forbindelse ved den overnevnte struktur eller formel, er tidligere beskrevet og kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet av Kukolja i US patent nr. 4 081 440 av 28. mars 1978 og av

Chou i US patent nr. 4 075 203 av 21. februar 1978.

Som nevnt tidligere, er R i den overnevnte formel 1 resten av en karboksylsyre. Foretrukne utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er representert med den ovennevnte formel 1 hvor R er hydrogen, C^-C^alkyl, cyanometyl, benzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, t-butyloksy, 2,2,2-trikloretoksy, 4-metoksybenzyloksy; eller R er gruppen R' hvor R<1>er fenyl eller fenyl substituert med en eller to hallogen, ,. beskyttede hydroksy, nitro, cyano, trifluormety1, C^~C4alkyl eller C^-C^alkoksy; eller R er en gruppe med formel R' '-(CO^-CI^-hvor R'<1>har den samme betydning som R' som er definert ovenfor, 1,4-cykloheksadinyl, 2-tienyl eller 3-tienyl; m er 0 eller 1 med den begrensning at når m er 1, har R<1>' den samme betydning som R<1>; eller R er en gruppe med formelen R'*<->CH(W) - hvor R'' har den samme betydning som definert ovenfor og W er beskyttet hydroksy eller beskyttet amino.

Forbindelsene med overnevnte formel 1 gjengis her

av hensiktesmessighetsgrunner 2-klorsulfinylazetidin-4-oner. Formelt benevnes de imidlertid som estere av 1-azetidin substituert buteonsyre. F.eks. vil den forbindelse som har formelen 1 hvor R er benzyl og R^er t-butyl, benevnes t-butyl 3-metyl-2-

;(2-klorsulf inyl-4-okso-3-f enylacetamido-l-acetidinyl) -3-butenoat.

Illustrerende for utgangsmaterialet med formelen 1 som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er: t-butyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3feny1-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

t-butyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

benzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfiny1-4-okso-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

p-metoksybenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-cyanoacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

benzydryl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-butyra-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2- ,{2-klorsulfinyl-4-okso-3-(4-klorofenoksyacetamido)-1-azetidinyIJ - 3- butenoat,

2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-2- {2-klorosulfinyl-4-okso-3-(2'-tienylacetamido)- 1-azetidiny lj -3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2- {2-klorsulf inyl-4-okso-3-(2'-tienylacetamido)-1-azetidiny]^ -3-butenoat,

benzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-benzamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrofenyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-f eny lacetamido-l-aze tidinyl-)—3-butenoat,

fenacyl 3-mety.l-2- (2-klorsulf inyl-4-okso-3r (p-kloro-benzamido)-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Phtalimidomety1 3-metyl-2-(2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenoksyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2- (2-klorsulfiny1-4-okso-3-(p-nitrofenylacetamido)-1-azetidiny^ -3-butenoat,

2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-2-(2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenylacetamido-1-azetidiny1)-3-butenoat,

p-nitrobenzyl 3-metyl-2- ^2-klorsulfinyl-4-okso-3-(a-benzhydryloksyfenylacetamido)-1-azetidiny]^- 3-butenoat, og

p-nitrobenzyl 3-metyl-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-(a-t-butyloksykarbonylamidofenylacetamido)-1-azetidinyp -3-butenoat.

En foretrukket gruppe 2-klorsulfinylazetidinoner

som kan benyttes ifølge oppfinnelsen representeres med formelen 1 hvor R er 2-tienylmetyl, benzyl eller fenoksymety1. De foretrukne utgangsmaterialer er estere av 3-metyl-2-(2klorsulfinyl-4-okso-3-fenylacetamido-1-azetidinyl)-3 butonsyre, 3-mety1-2-2-klorsulfinyl-4-okso-3-(2'-tienylacetamido)-1-azetidinyl -3-butonsyre, og 3-mety1-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksyacetami-do-l-azetidinyl)-3-butonsyre. Disse er foretrukne utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen siden de gir 3-eksometylenecefam sulfoksyd estere som er spesielt nyttige mellomstoffer ved fremstillingen av antibiotika.

2-klorsulfinylazetidin-4-one ester forbindelser som kan benyttes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent nr. 4 075 203 eller fortrinnsvis ved den forbedrede fremgangsmåte som er beskrevet i US patentansøking 9 60 3 47 av 13. november 1978 og i US patentansøking serie nummer 49 266 av 18 juni 19 79. Fortrinnsvis utføres den forbedrede fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen som det annet trinn i totrinnsprosessen hvor penicillin sulfoksyd ester først omdannes til 2 - klorsulfiny1-azetidinon som, uten isolering, anvendes ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som beskrevet for å danne 3reksometylencefam sulfoksyd ester. Følgelig omfatter en foretrukken utførelse av oppfinnelsen at man utfører cykleringen av uisolert 2-klorsulfinylazetidinon fremstilt med en pencillin sulfoksyd ester og et N-kloreringsmiddel i nærvær av et kryssfornettet polyvinylpyridin som beskrevet i den US ansøkning som er gjengitt ovenfor.

I en foretrukken utførelse, omsettes p-nitrobenzyl-6-fenoksyacetamido-2,2-dimentylpenam-3-karboksylat-l-oksyd i vannfri toluen med ca. 1,1 mol ekvivalenter N-klorftalimid i nærvær av mellom 1 og ca. 3 gram pr. gram penicillin sulfoksid ac poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen kryssfornettet til mellom 2 og ca. 5%. Reaksjonen utføres ved tilbakeløpstemperatur i ca.. 100 minutter, reaksjonssuspensjonen filtreres for å fjerne uopp-løslig kopolymer og ftalimid og filtratet som inneholder p-nitrobenzyl 3-mety1-2-(2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenoksoacetamido-aze-todinyl);-3-butenoat avkjøles til en temperatur på mellom 0 og 10°C. Ca. 1 mol ekvivalent av dietyl eter tilsettes til det kalde filtrat fulgt av tilsatser mellom 2 og 2,5 mol ekvivalenter tinnklorid. Med tilsats av tinnklorid, utfelles sylfinylklorid, tinnklorid og soligandkomplekset fra det kolde filtrat og om-gjøres i oppløsningsmidlet i mellom 3 og ca. 24 timer for å

sikre fullstendig kompleksdannelse. Deretter filtreres komplekset, vaskes på filteret med passende oppløsningsmiddel så som hydrokarbon oppløsningsmiddel, f.eks. pentan eller heksan, og tilsettes deretter langsomt til metyl alkohol for å få dekomponering av komplekset med dannelse av p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-l-oksyd. Suspensjonen av produktet omrøres i mellom 2 og 4 timer og filtreres. Det filtrerte produkt vaskes på filteret og tørkes.

Produktet ifølge fremgangsmåten etter oppfinnelsen tilveiebringes vanligvis i en slik kvalitet at ytterligere rensing ikke er nødvendig for det benyttes til fremstilling av antibiotika. Produktet kan eventuelt krystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel for å øke renheten hvis det er behov for dette.

Den foran nevnte foretrukne utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er illustrert med følgende reaksjonsskjema.

1/Poly (4-vinylpyridinMivenylbenzene med ca. 2% kryssfornetning. Den følgende tabell 1 gir utbyttene av 3-eksometylencefam sulfoksyd tilveiebragt med representative oksoforbindelser tilstede i den tinnklorid katalyserte cyklering av et foretrukket 2-klorsulfinylazetidinon. I hvert tilfelle blir 50 gram p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karboksylat-loksyd omdannet til en korresponderende 2-klorsulfinylazetidinon p-nitrobenzyl ester med N-klorphtalimid i toluen ved tilbakeløpstempera-b tur i nærvær av poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen som inneholder ca. 2% kryssfornetning. Produket i reaksjonen var 3-mety1-2-(2-klorsulf inyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3butenoat. Den uoppløslige polymer phtalimid ble frafiltrert fra reaksjonsmediet og 2-klorsulfinylazetidinon ester (45,4 gram) ble cyklert med tinnklorid i nærvær av ca. 1 mol oksoforbindelse pr. mol 2-klorsulfinyl forbindelse. I hvert tilfelle ble det kompleks som var dannet fraskilt, vasket og dekomponert med metyl alkohol. Kolonne 3 i tabell 1 gir kvaliteten på komplekset i hvert til-.-* felle. Smeltepunktet av produktet p-nitrobenzyl 7-fenoksyace-tamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd er i hvert tilfelle gjengitt i kolonne 4 i tabellen.

3-eksometylencef am sulfoksyd estere ifølge f remgangs-..-måten er nyttige mellomstoffer i fremstillingen av cefalosporin antibiotika. For eksempel kan produktet omsettes med ozon og gir 3-hydroksy-3-cefem sulfoksyd ester, og den sistnenvte er reduser-bar til sulfid from ved kjente fremgangsmåter og 3-hydroksy-3-cefem esteren som tilveiebringes kan omsettes enten med diazometan eller med f osf ortriklorid i nærvær av dimety lf ormamid og gi hen.-," a holdsvis en 3-metoksy-3-cefem ester eller en 3-klor-3-cefem ester. Deestrifiseringen av esterne gir henholdsvis 3-metoksy-3-cefem antibiotika som er beskrevet av Chauvette i US patent nr. 3 917

587 og 3 917 588 eller 3-klor-3-cefem antibiotika som er beskrevet av Chauvette i US patent nr. 3 925 372 og 3 962 227.

I følgende eksempel illustreres oppfinnelsen videre.

Følgende er et eksempel på fremstilling av 2-klorsulf inylazetidin-r4-one ester i nærvær av kryss f ornettet ponly( 4-viny-l-pyridin)-divinylbenzen og cyklering av dennemed tinnklorid uten tilsats av en oksoforbindelse ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

To liter rent toluen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer under en Dean-Stark vannfelle inntil 200 ml. væske var samlet opp fra fellen og kastet. Varmen ble tatt bort fra des-tilleringen og 25,0 gram poly (4-vinylpyridin)-divinylbenzen

(ca. 2% kryssfornettet), 50,2 gram p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylfenam-3-karboksylat-l-oksyd og 20 gram N-klorftalimid ble tilsatt. Suspensjonen ble raskt varmet opp til tilbakeløps-temperatur og tilbakeløpet ble fortsatt under omrøring i ca.

100 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 10°C og ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Suspensjonen ble deretter filtrert for å fjerne kopolymer og ftalimid og det kalde filtrat

som inneholdt 3-mety1-2-(2-klorsulfinyl-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenotat (39 gram) ble tilsatt under kald opp-løsning av 25 ml. av tinnklorid i 25 ml. toluen. Det lyst rød-orange kompleks som ble dannet ble omrørt ved isbadstemperatur

i en time og ca. 16 timer ved værelsetemperatur. Fargen på komplekset hadde forandret seg til lys brun. Komplekset ble filtrert og vasket med 200 ml. pentan og tørket. Komplekset ble langsomt tilsatt 300 ml. metyl alkohol under dannelse av en suspensjon av produktet p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-eksomety-

lencefam-4-karboksylat-l-oksyd. Suspensjonen ble omrørt ved isbadstemperatur i 7 timer og filtrert. Produktet blir vasket ved 50 ml. metyl alkohol, 50 ml. dietyl eter og tørket i vakuum og gav 29^ 7 gram (59,5% utbytte) som smeltet ved 187-188,5°C.

Det følgende eksempel er en gjentagelse av det forangående eksempel bortsett fra at penicillin sulfoksyd ble anvendt med dobbel konsentrasjon.

E ksempel 2

Toliter renset toluen ble tørket ved tilbakeløp under en Dean-Stark vannfelle inntil 200 ml. væske var samlet opp fra vannfellen og kastet. Varmen ble fjernet fra destillasjonen og 50 gram poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen kopolymer (ca. 2% kryssfornetning), 38,4 gram N-klorftalimid og 100,3 gram p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylfenam-3-karboksylat-l-oksyd blir tilsatt til den varme toluen. Suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 100 minutter og så avkjølt til 10°C. Etter omrøring i 10 minutter ble suspensjonen (som inneholder 3-mety1-2-X2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat (69 gram)) ble filtrert over i en kald oppløsning av 50 ml. tinnklorid i 50 ml. tolueri. Det lyst organge kompleks som ble dannet ble omrørt i en time ved isbadstemperatur iog i ca. 16 timer ved værelsetemperatur. Komplekset ble deretter filtrert, vasket med pentan, og delvis tørket på filteret. Komplekset ble langsomt tilsatt 600 ml. metyl alkohol under dannelse av en suspensjon av produktet p-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-l-oksyd. Suspesnsjonen

ble omrørt ved isbadstemperatur i 7 timer og filtrert slik at man fikk 54,0 gram (54,1% utbytte) av produktet med smeltepunkt 193 ,5-194°C.

Eksempel 3

Dette eksempel er en utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med de samme konsentrasjoner av utgangsmaterialet som i eksempel 2 (1 gram/18 ml. toluen), og hvor dietyl eter ble anvendt som oksoforbindelsen under cyklerings-trinnet.

Rent toluen, 1800 ml, ble tørket som beskrevet i

i de forangående eksempler mens toluenen var varm, ble 100,3

gram p-nitrobenzyl 6-fenoksyacetamido-2,2-dimetylpenam-3-karbok-sylat-l-oksyd, 50 gram poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen kopolymer (ca. 2% kryssfornetning) og 38,4 gram N-klorftalimid tilsatt. Reaksjonssuspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen

i 100 minutter og deretter avkjølt til 10°C og omrørt i 10 minutter. Reaksjonen ble fult med NMR, noe som viste dannelse av sulfinyl klorid i et utbytte på ca. 90%. Reaksjonssuspensjonen ble filtrert og filtratet som inneholdt sulfinylklorid ble av-kjølt i et isbad.

Nærvær av sulfinyl klorid: p-nitrobenzy1-3-metyl-2-,(2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat ble bekreftet med en NMR data

NMR (CDC13) : 61,93 (s, 3H, vinyl metyl)

64,33 (s, 2H, sidekjede -CH2~)

65,03-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-

65,30 (s, 2H, ester metylen)

65,57 (d, 1H, J=4,5 eps, C-2H på-B-lactam) 66.30 (q, 1H, J=4 eps og 9,0 cps,C-3H på

,B-lactam)

66,8-7,0 (m, 5H sidekjede aromat) 67,20-8,23 (2d, 4H, J=9,0 eps, ester aromat) 67,82 (bs, 1H, NH)

Den kalde suspensjonen ble filtrert for å fjerne ko-polymer ogftalimid og filtratet som inneholdt 2-klorsulfiny1-azetidin-4-one ester ble avkjølt i isbad. Først ble 18,28 ml. dieteyl eter tilsatt det kalde filtrakt fulgt av tilsats av 50 ml. tinnklorid. The lys orange-røde kompleks som ble dannet, ble omrørt i 30 minutter ved isbadstemperatur og deretter i ca. 16 timer ved værelsetemperatur. Liten fargeforandring fant sted i komplekset.

Komplekset ble filtrert, vasket på filteret med 400 ml. heksan og tørket i luften. Komplekset ble langsomt tilsatt under omrøring til 600 ml. metyl alkohol under dannelse av en suspensjon av p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-l-oksyd.

Suspensjonen ble omrørt i 4 timer ved 0°C og filtrert for å samle opp produktet. Produktet ble vasket med 100 ml. metyl alkohol og tørket i vakuum og gav 76,15 gram.(76,2% utbytte).ved smeltepunkt på 194,5 til 195°C.

Eksempel 4

Ved å anvende den samme penicillin sulfoksyd ester, kloreringsmiddel og kopolymer i samme mengder og ved å benytte det samme volum toluen som i det forangående eksempel, ble 12,9 ml. aceton satt inn istedet for detyl eter, noe som gav 72,63 gram (72,7% utbytte) av p-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-ekso-mety lencef am-4-karboksy lat- 1-oksyd med smeltepunkt på ca. 195°C.

Eksempel 5

p-nitrobenzyl 7-f enylacetamido-3-eksomety lencef-am-4-karboksylat-1-oksyd.

Ren toluen, 300 ml., ble desillert under en Dean-Stark vannfelle og etter fjerning av 30 ml. væske fra fellen ble varmen fjernet og 2,5 gram poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzen (ca. 2% kryssfornetning) ble tilsatt.

Suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i noen minutter for å fjerne eventuelt vann som måtte være tilstede i polymer-en. Varmen blegjenfjernet og 7,28 gram p-nitrobenzyl 6-fenylacet-amido-2,2-dimetylfenam-3-karboksylat-1-oksyd og 2,88 gram N-klorftalimid tilsatt mens suspensjonen var varm. Blandingen ble deretter.. oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 100 minutter. Den. mørke suspensjon ble avkjølt til 10°C og filtrert for å fjerne uoppløslig polymer og ftalimid. Produktet fra reaksjonen var p-nitrobenzyl 3-mety 1-2- (2-klorsulfiny 1-4-okso-3-fenylacetar-mido-l-azetidinyl)-3-butenoat i et utbytte på ca. 78%. Identi-teten av sulfinylklorid ble bestemt med NMR data.

NMR £CDC13) : 61,80'(s, 3H, vinyl metyl)

63,57 (s, 2H, sidekjede CH2)

65,0-513 (m, 3H, CH2=C-CH-)

55,20 (s, 2H, ester CH2)

65,43 (d, 1H, J=4,5 eps C-2H på B-lactam) 66,42 (q, 1H, J=4,5 og 9 eps C-3H på B-lactam) 67,13 (s, 5H, sidekjede aromat)

67,4 og 8,18 (2d, 4H, J-8 eps, ester aromat).

Dietyl eter, 1,37 ml. (0,013M) og tinnklorid, 3,75 ml. 0,32M ble tilsatt til reaksjonsblandingen og gav et brunt uopp-løslig kompleks. Komplekset ble omrørt ved isbadstemperatur i 30 minutter og deretter i værelsetemperatur i ca. 16 timer. Det sjokoladebrune kompleks ble filtrert, vasket med 60 ml heksan og deretter langsomt tilsatt til 45 ml. metyl alkohol og gav en suspensjon av produktet, p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd. Suspensjonen av produktet bleomrørt ved isbadstemperatur i 4 timer, ble filtrert, vasket med 15 ml. metyl alkohol og tørket under vakuum til 4,3 gram (."

(59,3% utbytte) av et tørket produkt som smaltet ved ca. 20 8°C til ca. 208,5°C etter rekrystalliseringen fra aceton.

Eksempel 6

2,2,2-triklorety1 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencef am-4-karboksylat-1-oksyd.

Toluen, 800 ml. ble binært desillert under en Dean-Stark vannfelle ved å fjerne 80 ml. væske fra fellen. Varmen ble tatt bort og 6,68 gram poly(4-vinylpyridin)divinylbenzen som inneholdt ca. 2% kryssfornetning, 20 gran 2,2,2-triklorety 1.'6-fenoksyacetamido-2 ,2-dimetylpenam-3-karboksylat- 1-oksyd og 7å74 gram N-klorftalimid ble tilsatt den varme toluen. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturer ca. 100 minutter og ble deretter avkjølt i et isbad i ca. 20 minutter. Den kalde suspensjon ble filtrert for å fjerne kopolymer og ftalimid, og filtratet ble avkjølt på et isbad. Produksjon av sulfinylklorid 2,2,2-triklorety1 3-mety1-2-(2-klorsulfiny1-4-okso-3-fenoksyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat med et utbytte på ca. 83% ble demonstrert ved hjelp av NMR data.

NMR (CDC13): 61,95 (s, 3H, vinyl metyl)

6 4 ,52 (s, 2H, ØOCH2-)

64,66- (d, 2H, J=2 eps, -CH2CC13)

6 5,0-7-5,3 3 (m, 3H, CH2=C-CH-)

65,53 (d, 1H, J=4,5 eps, C-2H på B-lactam) 66,28 (q, 1H, J=4,5 og 10 eps, C-3H på

3-lactam)

66,83-7,47 (m, 5H, CgH^O-)

68,06 (1H, d, J=10 eps NH)

Dietyleter, 3,66 ml. ble tilsatt til det kalde filtrat og under omrøring ble 10 ml. tinnklorid tilsatt. Etter om-røring i ca. 1 time begynte komplekset å falle ut. Suspensjonen av det mørke kompleks ble omrørt over natten ved værelsetemperatur og filtrert og vasket med 80 ml. heksan. Det resulterende brune, sandlignende kompleks ble tilsatt til 120 ml. metyl'alkohol og blandingen avkjølt i et isbad. Etter omrøring i ca. 4 timer var ikke noe produkt felt ut, og volumet metyl alkohol ble redusert til 1/3 av sitt opprinnelige volum ved fordamping. Konsentraktet ble oppløst i etyl acetat og oppløsningen vasket to ganger med 5% vannfiig natrium bikarbonat og vann og ble deretter tørket over magnesi im sulfat. Den tørkede oppløsning ble fordampet til tørrhet noe som gav 15,62 gram urenset produkt 2,2,2-trikloretyl 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylat-1-oksyd som et brunt skum.

Produktet ble suspendert i 60 ml. metyl alkohol og suspensjonen ble oppvarmet til ca. 50°C for å få en oppløsning. Ved avkjøling til værelsestemperatur krystalliserte produktet ut. Den krystallinske utfelling ble filtrert og tørket noe som gav 1,9 gram produkt som smeltet ved ca. 143,5-144°C.

NMR(CDC13): 3,75 (q,2H, J=4 and 18 eps, C2H)

4,58 (s, 2H, sidekjede CH2)

4,83 (d, 2H, J=l,5 eps,trikloretyl ester CH2) 4,95 (d, 1H, J=4,5 eps, CgH)

6,06 (q, 1H, J=4,5eps og 11 eps, C7H)

5,53 (s, 1H, C4H)

5,42 og 5,87 (2s, =CH2)

8,16 (d, 1H, J=ll eps, NH) og 6,83-7,50 (m, 5H,aromat H) delta.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en 3-eksometylencef am sulfoksyd ester med formelen 2:

hvor R er resten av en karboksylsyre og R^ er en karboksylsyre beskyttelsesgruppe, karakterisert ved at mana) blander under vannfrie betingelser i et inert, organisk oppløsningsmiddel et 2-klorsulfinylazetidin-:4-one med formelen 1:

med tinnklorid i nærvær av en oksoforbindelse valgt fra gruppen som består av

hvor i de ovennevnte formeler er R2 er uavhengig C^ -C4 alkyl; hver er uavhengig c^~c4 alkyl, C_ til Cg cykloalkyl, fenyl eller fenyl substituert med cj~ c/^ alkyl, C -C4 alkoksy eller halogen; Z er —(r CH24^j -,-CH2 -CH2 -0-CH2 -CH2 , eller -CH2 -0-CH2 -CH2 -CH2 ; m er 4 eller 5; og Z <1> er

hvor hver av R° er hydrogen eller C^ -C4 alkyl, og n er 3 til 6 slik at det dannes et kompleks og ved at man b) fraskiller komplekset og dekomponerer det slik at det dannes en forbindelse med formelen 2.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oksoforbindelsen er en oksoforbindelse med formelen R2~0-R2 eller

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oksoforbindelsen er dietyl eter.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oksoforbindelsen er aceton eller dietyl keton.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1- 4, karakterisert ved at det inerte organiske oppløsningsmiddel er toluen.

6. En 3-oksometylencefam sulfoksyd ester med formelen 2, karakterisert ved at den er fremstilt med fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1-5.