PL103490B1 - Sposob wytwarzania estrow kwasow cefemo-3-karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów kwasów cefemo-3-karboksylowych.

Znany jest sposób estryfikowania antybiotyków P-laktamowych w celu zwiekszania absorbcji przy podawaniu doustnym. Zagadnienie estryfikacji an¬ tybiotyków cefalosporynowych opisal Binderup i wspólpracownicy w J. Antibiotics, 24, 767 (1971).

Sól sodowa cefalotyny przeksztalca sie w miesza¬ nine estrów A2 i A8 acetoksymetylowych na dro¬ dze reakcji z octanem chlorometylowym. W celu otrzymania czystego, aktywnego przy podawaniu doustnym estru A3 acetoksymetylowego, miesza¬ nine izomerów utlenia sie kwasem m-chloronad- benzoesowym, przy czym otrzymuje sie ester A3 sulfotlenku. Ester sulfotlenku redukuje sie do siarczanu za pomoca PC13 sposobem opisanym przez Kaisera i wspólpracowników w J. Org.

Chem., 35, 2430 (1970). Mieszanine izomerów es¬ trów A2 i A3 mozna równiez rozdzielic na drodze chromatografii.

Zagadnienie izomeryzacji podwójnego wiazania A2 A3 zostalo dokladnie omówione przez Murp- hy'ego i Webera w „Cephalosporina and Penicy- llins, Chemistry and Biology" E. H. Flynn, Aca- demic Press, New York i Londyn, 1972, strcny 147—151 i strony 172—176.

Istotna cecha znanych sposobów estryfikacji, w których stosuje sie sole kwasu A3 cefalospory- nowego jest obecnosc wzglednie wysokich poczat- - kowych stezen anionu kwasowego. Nadmiar anio- nu powoduje izomeryzacje podwójnego wiazania A3 produktu estrowego. Z tego tez wzgledu po¬ czatkowe etapy dotychczasowych sposobów estry¬ fikacji charakteryzuja sie wysokim stezeniem a- nionu kwasowego i niskim stezeniem estrowego produktu, co stwarza warunki wyjatkowo korzystne do tworzenia podwójnego wiazania A2- JGdynie w pózniejszych etapach estryfikacji stezenie anionu kwasowego jest niskie, lecz do tego czasu znaczna ilosc estru jest przeksztalcana w izomer A2.

Ponadto, Cocker i wspólpracownicy w J. Chem.

Soc, 1142 (1966) wykazali, ze izomeryzacje podwój¬ nego wiazania A3 w kwasach lub estrach cefalo¬ sporynowych powoduje zasada. Dlatego tez obec¬ nosc nadmiaru zasady w mieszaninie estryfika- cyjnej powoduje wytwarzanie izomerycznych est¬ rów, które sa trudne do rozdzielenia.

Morin i wspólpracownicy w J. Am. Chem. Soc^ 91, 1401 (1969) wykazali, ze w srodowisku alka¬ licznym równowaga podwójnych wiazan A2 i A* jest prawdopodobnie odzwierciedleniem róznicy wielkosci podstawników w polozeniu 3 cefalóspo- ryny.

Sposób wedlug wynalazku umozliwia estryfikacje kwasów cefemo-3-karboksylowych prowadzac do wytworzenia estrów A3-cefalosporynowych przy minimalnych lub sladowych ilosciach izomeru Aa Estry A3-cefalosporynowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wymagaja jedynie prostych 103 490103 490 3 metod oczyszczania, poniewaz ilosc zanieczyszczen" jest minimalna.

Estry acyloksymetylowe kwasów cefemo-3-kar- boksylowych otrzymywane tym sposobem sa anty¬ biotykami charakteryzujacymi sie zwiekszona ab- 5 sorpcja przy podawaniu doustnym.

Estry acyloksyloksymetylowe róznych pochod¬ nych penicyliny zostaly opisane przez Daehne i wspólpracowników w J. Med. Chem., 13 607 (1970) oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczo- 10 nych Ameryki nr 2578570, 2650218, 3250679, 3654265, 3679663, 3719668, 3720664 i 3720665. Estry acyloksymetylowe róznych pochodnych cefalospo- ryny przedstawiono w opisach patentowych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3485819, 15 3488729, 3708479 oraz w opisie patentowym RFN nr 2230620 i belgijskim nr 784800.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie estry kwasów cefemo-3-karboksylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe acetylowa, 2-fe- 20 noksyacetylowa, 2-fenylo-acetylowa, N-IIIrz.-BOC- -fenyloglicylowa, 2-/tienylo-2/acetylowa, 2-/1,2,3,4- -tetrazolilo-1/^acetylowa lub grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alka- noilowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom 25 wodoru, grupe acetoksylowa, metylotio/2-Jmetylo- -l,3,4-tiadiazolilo-5/tio lub /l-metylo-l,2,3,4-tetrazo- lilo-5/tio, a R2 oznacza girupe alkilowa o 1—4' ato¬ mach wegla z tym, ze jezeli R oznacza grupy N- -IIIrz.-BOC-fenyloglicylowa, wówczas Rx ma zna- 30 czenie inne niz grupa acetoksylowa, /2-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5/tio lub /l-metylo-l,2,3,4-tetraaolilo- -5/tio.

Sposób wytwarzania estrów kwasów cefemo-3- -karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym 35 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie z estrem chlorowcometylowym kwasu alkanokar- boksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma 40 wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, lub bromu* prowadzonej w obecnosci zasady, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze poni¬ zej 50°C z nastepnym wydzieleniem produktu, po¬ lega wedlug wynalazku na tym, ze do równomolo- 45 wej mieszaniny zawierajacej kwas i ester chlorow¬ cometylowy dodaje sie jeden równowaznik zasady z taka szybkoscia, aby szybkosc tworzenia sie anionu kwasu byla w przyblizeniu równowazna z szybkoscia estryfikacji. .

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Rx oznacza grupe /l-metylc-l,2,3,4-tetoazolUo-5/tio, a R2 ozna- 55 cza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa lub Illrz.-butylowa sa nowymi, korzystnymi zwiazkami.

Okreslenie „grupa N-IIIrz.-BOC-fenylogiicylowa" oznacza grupe a-fenyloglicylowa, w której grupa aminowa jest zabezpieczona grupa IIIrz.-butoksy- w karbonylowa. Po estryfikacji grupe N-IIItz-BOC mozna usunac za pomoca kwasu mrówkowego lub kwasu trójfluorooctowego otrzymujac antybiotycz- nie aktywny ester kwasu 7-/a-fenylo-glieyloami- no/^cefemokarboksylowego. m 50 Okreslenie „chlorowiec" w odniesieniu do estrów chlorowcometylowych oznacza atom chloru lub bromu. Typowym przykladem estrów chlorowco¬ metylowych kwasów alkanokarboksylowych stoso¬ wanych w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku jest ester chlorometylowy kwasu octowego, ester bromometylowy kwasu octowego, ester bromometylowy kwasu n-propionowego, ester jodometylowy kwasu maslowego, ester bromomety¬ lowy kwasu piwalinowego i ester chlorometylowy kwasu piwalinowego. Korzystnie jako chlorowco- metylowe estry kwasów alkanokarboksylowych sto¬ suje sie ester chlorometylowy kwasu octowego, es¬ ter bromometylowy kwasu octowego, ester chloro¬ metylowy kwasu piwalinowego i ester bromomety¬ lowy kwasu piwalinowego.

Reakcje estryfikacji prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obec¬ nosci odpowiedniej zasady. Jako obojetne rozpusz¬ czalniki stosuje sie amidy, chlorowcowane weglo¬ wodory, sulfotlenki, etery i ketony. Przykladami obojetnych rozpuszczalników sa takie rozpuszczal¬ niki jak acetonitryl, N,N-dwumetyloforamid (DMF), N,N-dwumetyloacetamid (DMAC), dwuchlorometan, chloroform, dwumetylosulfotlenek (DMSO), dwu- etylosulfotlenek, eter etylowy, dioksan, czterowo- dorofuran (THF), aceton i keton metylowoetylowy.

Rodzaj rozpuszczalnika nie ma zasadniczego zna¬ czenia.

Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie dwu- metyloformamid, aceton i acetonitryl.

Zasade stosuje sie w procesie estryfikacji jako promotor wytwarzania anionu kwasowego i takze jako srodek wiazacy kwas. Rodzaj stosowanej za¬ sady nie ma istotnego znaczenia i moze to byc zarówno zasada organiczna jak i nieorganiczna.

Odpowiednimi zasadami organicznymi sa drugo- i trzeciorzedowe aminy takie jak dwucykloheksylo- amina, N-etyloanilina, morfolina, dwuetyloaniina, N,N-dwuetyloanilina, NTnetylomorfolina, pirydyna i trójetyloamina. Drugorzedowe aminy mozna sto¬ sowac w sposobie wedlug wynalazku, poniewaz reaguja one raczej z kwasem cefalosporynowym a nie z estrem chlorowcometylowym.

Jako nieorganiczne zasady stosuje sie wodoro¬ weglany metali alkalicznych, weglany lub wodo¬ rotlenki, takie jak wodoroweglan sodu, weglan litu i wodorotlenek potasu. Korzystnie, zasady metali alkalicznych rozpuszcza sie w minimalnej ilosci sody, a nastepnie rozciencza rozpuszczalnikiem do otrzymania jednorodnego roztworu.

Korzystnie, w sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie dwucykloheksyloamine, trójetyloamine i pirydyne.

Korzystna iloscia zasady stosowanej w procesie estryfikacji jest jeden równowaznik w odniesieniu do pochodnej kwasu eefalosporynowego. Kwas ce- falosporynowy i ester chlorowcometylowy stosuje sie korzystnie w ilosciach równomolowych. Jednak¬ ze w celu zwiekszenia wydajnosci estryfikacji ester chlorowcometylowy mozna stosowac w nadmiarze.

W warunkach procesu zasada nigdy nie wyste¬ puje w nadmiarze, poniewaz reaguje ona natych¬ miast z kwasem w mieszaninie estryfikacyjnej, tworzac anion kwasowy. O ile przeciwne dodanie103 490 6 zasady w zadany sposób ogranicza obecnosc jej nadmiaru, to gwaltowne dodanie lub dodanie wiek¬ szymi porcjami powoduje tworzenie sie niepozada¬ nie duzej ilosci anionu kwasowego. W celu utrzy¬ mania zadanego niskiego stezenia anionu w mie- 5 szaninie estryfikacyjnej, szybkosc wytwarzania anionu kwasowego powinna byc tego samego rzedu jak szybkosc estryfikacji. Szybkosc wytwarz¥nTa anionu kwasowego zalezy od stezenia zasady i szyb¬ kosci jej dodawania. 10 Szybkosc estryfikacji kwasu zalezy od wielkosci podstawnika w polozeniu 3 kwasu cefalosporyno- wego oraz od reaktywnosci* stosowanego estru. Na przyklad kwasy cefalosporynowe zawierajace w polozeniu 3 grupe metylowa, acetoksymetylowa lub 15 metylotio ulegaja estryfikacji znacznie szybciej niz kwasy z podstawnikami heterocyklicznymi.

Wzgledna reaktywnosc estrów chlorowcometylo- wych zalezy w wiekszym stopniu od elektroujem- nosci podstawnika chlorowcowego niz od reszty 20 estrowej. Estry bromometylowe sa bardziej reak¬ tywne od estrów chlorowych i dlatego sa korzyst¬ niejsze. Wielkosc reszty estrowej ma pewien efekt steryczny, na przyklad w przypadku" estru kwasu piwalinowego. Jednakze mniejsza szybkosc spowo- 25 dowana efektem sterycznym mozna skompensowac przez stosowanie bardziej reaktywnego estru bro- mometylowego kwasu piwalinowego.

Szybkosc dodawania zasady zalezy od stosowa¬ nego kwasu cefalosporynowego i estiru chlorowe o- 30 metylowego. Zasade dodaje sie z taka szybkoscia, aby szybkosc tworzenia sie anionu kwasowego byla w przyblizeniu równa szybkosci estryfikacji, przy czym szybkosc estryfikacji jest rózna dla róznych kwasów. Szybkosc tworzenia sie anionu kwaso- 35 wego mozna zrównac w przyblizeniu z szybkoscia estryfikacji takimi sposobami jak: (1) zastosowanie duzego rozcienczenia, (2) bardzo mala szybkosc do¬ dawania zasady, 3) dodawanie zasady z szybkoscia w przyblizeniu równa szybkosci wytracania sie 40 soli zasady i (4) zastosowanie jonu bromkowego do zwiekszenia szybkosci estryfikacji mniej reaktyw¬ nych estrów.

Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w warunkach duzego rozcienczenia przy kon- 45 trolowanej szybkosci dodawania zasady. Zasade stosuje sie w malych stezeniach przez rozciencza¬ nie jej obojetnym rozpuszczalnikiem lub miesza¬ nina rozpuszczalników. Chociaz stezenie zasady nie ma istotnego znaczenia, to korzystnie wynosi ono 50 okolo 0,10—1,0 moli w odniesieniu do stosowane¬ go rozcienczalnika. Mozna tez stosowac bardziej rozcienczone roztwory zasady. Ponadto zasada zos¬ taje ponownie rozcienczona po zmieszaniu jej w srodowisku reakcji. Szybkosc dodawania zasady 55 mozna regulowac za pomoca pompy strzykawkowej lub przez dodawanie kroplami.

W przypadku, gdy stosuje sie estry bromomety¬ lowe korzystna szybkosc dodawania zasady wynosi okojo 5—20 kropli na minute. Mniejsze szybkosci dodawania zasady stosuje sie wówczas, gdy rea¬ gentem jesit ester chlorometylowy.

Do mieszaniny estryfikacyjaiej mozna wprowa¬ dzio jon bramkowy w postaci rozpuszczalnej soli 65 w celu zwiekszenia reaiktywnosci estrów chloro¬ metylowyeh.

Ponadto, szybkosc wytracania sie soli zasady z roztworu jest tez czesto posrednia miara szyb¬ kosci estryfikacji i do niej mozna dostosowac szybkosc dodawania zasady. Idealnie, dodawanie zasady powinno miec miejsce w bardzo dlugim okresie czasu. Jednakze w praktyce przeprowadza sie je w ciagu kilku godzin, korzystnie w dwu- metyloformamidzie, przy szybkosci okreslonej na przyklad przez pojawienie sie soli zasady.

W korzystnych warunkach, powolne dodawanie rozcienczonej zasady, w korzystny sposób obniza stezenie anionu kwasowego powstajacego w mie¬ szaninie estryfikacyjnej przez co zmniejsza, sie do minimum izomeracja podwójnego wiazania.

Ogólnie, reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 506C, korzystnie w temperaturze 20—20°C.

Zasadniczo reakcja jest zakonczona po okolo 2—24 godzinach. Najlepsze wyniki osiaga sie podczas przeprowadzania reakcji w ciagu 4—14 godzin. Pro¬ dukt mozna wyodrebnic przez wprowadzenie mie¬ szaniny reakcyjnej do odpowiedniego nie miesza¬ jacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, takiego jak na przyklad octan etylu lub chloro¬ form i przemycie roztworu nadmiarem wody, aby wyplukac z produktu reakcji rozpuszczalnik i sól.

Nieprzereagowany kwas karboksylowy w fazie or¬ ganicznej mozna wymyc rozcienczona zasada, na przyklad rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu lub wodoroweglanem sodu bez znaczniejszej izomeryzacji produktu estrowego. Produkt estro¬ wy zwykle wydziela sie w postaci stalej i mozna go dalej oczyscic standardowymi metodami, na przyklad przez krystalizacje lub chromatograficz¬ nie.

Kwasy cefalosporynowe o wzorze 2, stosowane jako substraty w sposobie wedlug wynalazku, mozna wytworzyc jedna z wielu metod opisanych szczególowo w opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3516997, 3641021, 3743644 i 3766175.

Estry chlorowcometylowe kwasów alkanokarbok- sylowych o wzorze 3 sa zwiazkami latwo dostep¬ nymi. Na przyklad octan chlorometylowy mozna otrzymac metoda opisana przez M. Descude w Buli.

Soc. Cnie, Francja (3) 27, 867 (1902).

Ponizej podano przyklady kwasów cefalospory- nowych stosowanych w sposobie wedlug wyna¬ lazku: kwas 7-acetamido-3-,metylocefemo-3-karboksylo- wy-4, kwas 7-acetamido-3-acetoksymetylocefemo-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-acetamido-3-metylotiometylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-acetamido-3-/2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-acetamidó-3-/l-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo- -5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenyloacetamido/-3-metylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenyloacetamido/-3-acetoksymetyloce- femo-3-karboksylowy-4,7 103 490 8 kwas 7-/2-fenyloacetamido/-3-metylotiometyloce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenyloacetamido/-3-/2-metylo-l,3,4-tia- diazolilo-S-tiometylo/cefemo-B-karboksylowy^ kwas 7-/2-fenyloacetamido/-3-/l-metyIo-l,2,3,4,- -tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenoksyacetamido/-3-metylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenoksyacetamido/-3-acetoksymetyloce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenoksyacetamido/-3-metylotiometylo- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenoksyacetamido/-3-/2-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5^tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenoksyacetamido/-3-/l-metylo-l,2,3,4- -tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/tienylo-2/aeetamido]-3-metylocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/tienylo-2/acetamido]-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/tienylo-2/acetamido]-3-metylotiomety- locefemo~3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/tienylo-2/acetamido]-3-/2-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/tienylo-2/acetamido]-3-/l-mety 10-1,2,3,. 4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenylohydroksyacetamido-3-metylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenylohydroksyacetamido-3-aeetoksyme- tylocefemo-3-karbqksylowy-4, kwas 7-fenylohydroksyacetamido-3-metylotio- metylocelemo-3-karboksylowy-4, kwas , 7-fenylohydroksyacetamido-3-/2-metylo- -l,3,4-tiadiazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksy- lowy-4* . kwas 7-fenylohydroksyacetamido-3-/l-metylo- -l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-/a-fenylo-N-HIrz.-BOC-glicyloamino/-3- -metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/tf-fenylo-N-IIIrz.-BCX:-glicyloamino7-3- -metylotiometylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7T[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-1/acetamido]-3-me- tylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-1/acetamido]-3-ace- toksymetylqcefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-1/acetamido]-3-me- tylotiometylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-l/acetamido]-3-/2- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tiometylo/cefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-l/acetamido]-3-/l- -metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3- -karbtfksylowy-4, kwas 7-[O-formylo-/fenylohydroksyacetamido/] - -3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[0-formylo-/fenylohydroksyaoetamido/]- -3-metylotiometylocefemo-3^karboksylowy-4, kwas 7-[0-formylo/fenylohydroksyacetamido/]-3- V2Mii»tylo-l,3,4-tiadiaa>Ulo^-tio!metylo/cefeiiio-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[0-formyl -/l-.metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemQ-3- -karboksylowy-4. V Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Do roztworu 4,62 g kwasu 7-D-fenylohydroksyacetamido-3-/l-metylo-l,2,3,4- -tetrazolilo-5-tiametylo/cefemo-3nkarboksylowego- -4, 1,53 g estru chlorometylowego kwasu piwalino- wego i 1,03 g bromku sodu w 25 ml DMF dodaje sie kroplami roztwór 1,81 g dwucykloheksyloaminy w 15 ml DMF. Mieszanine reakcyjna miesza sie w io ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej przesacz do¬ daje sie do 700 ml octanu etylu. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie kolejno wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wodnym roztworem wo^ is doroweglanu sodu, 1 N kwasem solnym i woda. Po osuszeniu roztworu organicznego, rozpuszczalnik oddziela sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 1,6 g krystalicznej pozostalosci. Pozostalosc rekrystalizuje sie ze swiezego octanu etylu otrzy- mujac ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-D-fe- nylohydToksyacetamido-3-/l-metylo-l,2,3,4-tetra-* zolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboiksylawy-4 o tem¬ peraturze topnienia 174—176°C.

Analiza elementarna dla C^H^NeO^ o ciezarze czasteczkowym 576 w procentach: obliczono: C — 49,99 H — 4,89 N — 14,57 znaleziono: C — 49,72 H — 4,83 N — 14,37.

Widmo NMR /CDCI3/ wykazalo nastepujace war¬ tosci 6: 1,15/s, 9H, -O/CH3/3/, 3,7/d, 2H, C-2H/, 3,95/s, 3H, H-CH3/, 8,70—8,75/d, 1«, N-H/.

Przyklad II. W mieszaninie 50 ml acetonu i 25 ml DMF rozpuszcza sie 4,25 g (9,35 mole) kwasu 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-1/acetamido]-3-/2-me- tylo-l,2,3,4-tiadiazolilo-5-tiometylo/cefemo-3^karbo- ksylowy-4 i 4 ml (6,1.2 g, 40 mole) octanu bromometylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej, dodajac kroplami przez 2 godziny 1,26 ml (0,92 g — 9,2 mole) trój- etyloaminy w 30 ml acetonu. Po podaniu mieszanine 40 reakcyjna miesza sie w ciagu nocy. Mieszanine reak^ cyjna saczy sie, a przesacz odparowuje sie dosoicha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahu¬ je sie 1 litrem octanu etylu w 200 ml porcjach. Po¬ laczone ekstrakty saczy sie i przemywa przesacz 45 kolejno woda, 3N kwasem solnym, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu. Warstwe octanowa suszy sie Na2S04. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha pod cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizuje po 50 odstaniu. Substancje stala rekrystalizuje sie z me¬ tanolu, otrzymujac 0,4 g estru acetoksymetylowego kwasu 7-[2-/l,2,3,4-tetrazolilo-1/acetamido]-3-/2^me- tyJo-l,3,4-tiadiazolilo-5-tiometylo/cefemo-3^karbo- ksylowego-4 o temepraturze topnienia 115—117°C. 55 Produkt daje pojedyncza plamke w chromatografii cienkowarstwowej, a widmo NMR wskazuje, ze jest to tylko A* ester.

Analiza elementarna dla: Ci7H16N8S80<,, ciezar czasteczkowy — 524,56: 60 % C o/0 H % N % S obliczono: 38,93 3,07 21,36 18,34 znaleziono: 38,74 3,29 21,10 18,09.

Przyklad III. Dwa gramy (4,3 mole) kwasu 7-fenylonydroksyacetamido-3-/l-metylotetrazoldlo- 65 -5/tiometylocefemo-3-karboiksylowego-4; i 1,72 ml103 490 (17,2 mole) octanu bromometylowego rozpuszcza sie w mieszaninie $0 ml acetonu i 10 ml DMF.

Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej, dodajac kroplami w ciagu 0,5 godziny ,0,595 ml (4,2' mola) trójetyloamkiy w 30 ml acetonu. 5 Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine saczy sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie do chloro¬ formu i przemywa kolejno woda, nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i na koniec nasyco- 10 nym roztworem chlorku sodu. Warstwe chloro¬ formowa suszy sie Na2S04, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w po¬ staci piany. Surowa pozostalosc chromatografowa- na /zel krzemionkowy, octan etylu/ daje dwie 15 plamki. Po rekrystalizacji surowego produktu z metanolu otrzymuje sie 0,151 g estru acetoksy- metylowego kwasu 7-fenylohydroksyacetamido-3- -/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3- -karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 126— ^ —130°C z rozkladem. Widmo NMR rekrystalizpwa- nego produktu wykazuje obecnosc tylko A* estru.

Analiza elementarna dla: C2iH22N607S2, ciezar czasteczkowy — 534: %C %H %N %S 25 obliczono: 47,18 4,15 15,72 12,00 znaleziono: 47,03 4,11 15,45 12,05.

Widmo NMR /CDC13/ wykazalo nastepujace war¬ tosci 5: 2,05 /s, 3H, CO-CH3/, 3,6 /s, 2H, C-2H/, 3,82 /s, 3H, N-CH8/, 8,05/ Przyklad IV. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I i stosujac zamiast pochodnej 7-fenylohydroksyacetamidowej równo¬ wazna ilosc kwasu 7-[D-2-formyloksy-2-fenyloace- tamido]-3-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/ 35 /cefemo-3-karboksylowego-4, otrzymuje sie po re¬ krystalizacji ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-/D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido/-3-/l-metylo- -l,2,3,4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylo- wego-4 o temperaturze topnienia 155—156°C. 40 Analiza elementarna dla: C25H28N608S2, ciezar czasteczkowy 604: %C %H V* obliczono: 49,66 4,67 13,90 znaleziono: 49,47 4,69 13,73. 45 Widmo NMR /CDCV wykazalo nastepujace war¬ tosci 5: 1,23/s, 9, /CH3/3C-/, 3,74/s, 2, C-2 metylen/, 3,92/s, 3, N-CH3/, 4,25/d, l/J=13/C-3/, 4,47/d, l/J=13/C-3/, 4,97/d, l/J=5/C-6, 5,82/d, 1/J=6, j=0 /C-7/, 5,85/d, l/J=6/OCH*0/, 5,94/d, 1/J=6/ 50 /OCH20/, 6,23/s, 1, aH/, 6,87/d, 1/J=9/7^NH/, 7,38/s, , aromatyczne/, 8,17/s, 1, OCHO/.

Przyklad V. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie III i stosujac zamiast pochodnej 7-fenylohydroksyacetamidowej równowazna ilosc kwasu 7-/D-2-formyloksy-2-fe- nyloacetamido/-3-/1-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5-tio- metylo/cefemo-3-kaTboksylowego-4 otrzymuje sie po rekrystalizacji ester acetoksymetylowy kwasu 7-D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido-3-/l-metylo- -l,2,3,4,-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksy- lowego-4.

Analiza elementarna dla: C&HaNeOgSz, ciezar czasteczkowy —562: 65 55 60 %C %H %N obliczono: 46,97 3,94 14,94 znaleziono: 46,92 4,06 14,72.

Widmo NMR /CDCI3/ wykazalo nastepujace war¬ tosci &: 2,14/s, 3, CHa-CO-CHj/, 3,73/s, 2, C-2/, 3,9/s, 3, N-CH3/, 4,23/d, l/J=13/C-3/, 4,53/d, l/J=13/C-3/, 4,95/d, l/J=5/C-6/, 5,9/m, 3, C-7 i OCH20/, 6,25/s, 1, aCH/, 7,4/s, 5, aromatyczne/, 6,92/d, 1/J=8/7NH/, 8,15/s-, 1, CHO/.

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów kwasów cefe- mo-3-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe acetylowa, 2-fenoksy- acetylowa, 2-fenyloacetylowa, N-IIIrz.-butoksykar- bonylo-fenyloglicylowa, 2-/tienylo-2/acetylowa, 2-/1, 2, 3, 4-tetrazolilo-l/acetylowa lub grupe o wzo¬ rze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Rx oznacza fatom wodoru, grupe acetoksylowa, metylotio, /2-metylo-l, 3, 4-tiadiazolilo-5/tio lub /1-metylo-l, 2, 3, 4-tetrazolilo-5/tio, a R* oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla z tym, ze jezeli R ozna¬ cza grupe N-IIIrz.-butoksykarbonylo-fenyloglicylo- wa, wówczas B.t oznacza atom wodoru lub grupe metylotio, na drodze reakcji kwasu cefalospory- nowego o wzorze ogólnym 2, w którym RiRP maja wyzej podane znaczenie z estrem chlorowco- metylowym kwasu alkanokarboksylowego o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chloru lub bromu, która prowadzi sie w obecnosci zasady, w obojet¬ nym rozpuszczalniku w temperaturze ponizej 50°C, po czym wyodrebnia sie produkt, znamien¬ ny tym, ze do równomolowej mieszaniny kwasu i estru chlorowcometylowego dodaje sie jeden równowaznik zasady z taka szybkoscia, aby szyb¬ kosc tworzenia sie anionu kwasu byla w przybli¬ zeniu równowazna, szybkosci estryfikacji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—4 atomach 'wegla, a Rj oznacza grupe /1-metylo-l, 2, 3, 4-tetrazoli- lo-5/tio, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, vi którym R* oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa, izopropylowa lub Illrz.-butylowa a X oznacza atom chloru lub bromu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie trójetyloamine.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-D-fenylohydroksyacetamido-3-/l-metylo-1, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylo- wy-4 poddaje sie reakcji z estrem chlorometylo- wym kwasu piwalinowego i otrzymuje sie ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-D-fenylohydroksy- acetamido-3-/l-metylo-l, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tio- metylo/cefemo-3-karboksylowego-4.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-D-fenylohydroksyacetamido-3-/l-metylo-l, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylo- wy-4 poddaje sie reakcji z octanem bromometylo- wym i otrzymuje sie ester acetoksymetylowy kwa¬ su 7-D-fenylohydroksyacetamido-3-/l-metylo-l, 2,103 490 11 3, 4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowe- go-4.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-[2-/l, 2, 3, 4-tetrazolilo-l/acetamido]-3-/2- -metylo-1, 3, 4-tiadiazolilo-l-tiometylo/-cefemo-3- -karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z octanem bromometylowym i otrzymuje sie ester acetoksy- metylowy kwasu 7-[2-/1, 2, 3, 4-tetrazolilo-l/aceta- mido]3-/2-metylo-l, 3, 4-tiadiazolilo-5-tiometylo/ce- femo-3-karboksyk>wego-4.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-/D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido/-3-/l- -metylo-1, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tiometylo/cefemo-3- 10 12 -karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z estremchlo-. rometylowym kwasu piwalinowego i otrzymuje sie ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-/D-2-formy- loksy-2-fenyloacetamido/-3-/l-metylo-l, 2, 3, 4-te- trazolilo-5-tiometylo/cefemo-3-karboksylowego-4.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-/D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido/-3-/1- -metylo-1, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tiometylo//cefemo-3- -karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z octanem bromometylowym i otrzymuje sie ester acetoksy- metylowy kwasu 7-/D-2-formyloksy-2-fenyloaceta- mido/-3-/:Umetylo-l, 2, 3, 4-tetrazolilo-5-tiomety- lo/cefemo-3-karboksylowego-4. CH2R, 0 I 0 C0(XHp-C-R2 Wzórl R-NH—i—( 1 COOH Wzór 2 X-CHJ-f Wzór 3 <3-CH 0R3 Wzór U l PZGraf. Koszalin D-405 95 egz. A-4 Cena 45 zl •