JPS61225170A - ジスルフイド型ビタミンｂ↓１またはその誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明はジスルフィド型ビタミンＢ１またはその誘導体
の新規な製法に関する。

（従来技術） 従来、ジスルフィド型ビタミン８１類の製法としては下
記の方法が知られている。

（１）チオール塩型ビタミンＢ１またはその誘導体にメ
ルカプト化剤を作用させる（特公昭３５−１４２２６号
公報） （２）チオシアン酸エステル型ビタミンＢ＋　またはそ
の誘導体にメルカプト化剤を作用させる（特公昭３５−
１３０２３号公報） （３）チオール塩型ビタミンＢ１塩に予めスルボン酸ハ
ライドを反応させた後メルカプタン類を作用させる（特
公昭３９−１４２５０号公報） （４）チオール塩型ビタミンＢ１またはその誘導体にア
ルデヒド類共存下でメルカプト化剤を作用させる（特公
昭４２−１８６３３号公報）（５）チオール又はチオー
ル塩型ビタミンＢ＋　またはその誘導体にスルフェンフ
タルイミド又はサクシミド型メルカプト化剤を作用させ
る（特公昭４９−６９１１号公報） （６）チオール塩型ビタミンＢ＋　にチオシアン酸型メ
ルカプト化剤を作用さける（特公昭４４−１８８１号公
報） （従来技術の問題点） 上記従来法のうち（１）、（４）の方法を除く仙の方法
は原料であるチオール塩型ビタミン８１類やメルカプト
化剤を更に他の試薬と反応さけるという工程上の繁雑さ
があり、しかもそれら試薬は毒↑１の強い臭化シアン（
（２）及び（６）の方法）、スルホン酸ハライド（（３
）の方法）、ハロゲン（（５）の方法）であり、このた
めこれらの方法は作業環境上の問題を含んでいた。

上記（１）及び（４）の方法は最も経済的で実用的な方
法と考えられているが、これらの方法においても、目的
どするジスルフィド型ビタミンＢ＋　またはその誘導体
を収率よく製造するにはクロロホルムやアルデヒド類を
反応系に共存させねばならなかった。これは下記反応式
で示されるように、チオール塩型ビタミンＢ１またはそ
の誘導体（ＩＩ）とメルカプト化剤（１）との反応が数
段階の可逆反応から成立っていて、この際副生する亜硫
酸塩Ｍ２　ＳＯ３による原料化合物（Ｉ）と目的化合物
（Ｉ［ｌ）の分解反応が速いためである。これを抑える
ため（１）の方法では目的化合物（ＩＩＩ）を有機溶剤
（クロロホルム等）抽出で反応系外へ取出すか、（４）
の方法のようにアルデヒド共存下で反応を行なっでいる
ものである。

１３＋　ＳＳＢ＋　　＋　Ｍ２８０３ （■〉 但し、上式中Ｂ＋　は ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２０Ｒ２ を示す。又上式中Ｒ１、Ｒ２及びＭは後記するＲ１　、
Ｒ２及びＭと同一である。

上記（１）及び（４）の方法、即ち原料化合物（Ｉｆ）
に原料化合物（Ｉ）を加える手法においては、有機溶媒
あるいはアルデヒド類を反応系に加えることは不可欠の
条件であり、これを欠くときは後記比較例１で示すよう
に目的化合物（Ｉｎ）の収率の低下は著しい。

（発明の目的） 本発明者らは、昨今の公害規制の厳しい条件下で前記発
癌性のあるクロロホルム等の有機溶媒や水溶性の高いア
ルデヒド類を用いることは好ましくないと考え、これら
物質を用いることなく目的化合物（ＩＩＩ）を高収率で
製造することを目的として種々検討を重ねてきた。

その結束、意外にも反応を水溶媒系で行ない、そして原
料の添加を従来の方法とは全く逆の方法、即ち原料化合
物（Ｉ）に強力な撹拌下で原料化合物（ＴＩ）を徐々に
添加することで目的化合物（ＩＩＩ）が結晶体となって
高収率に析出生成することが見出されたのである。

（発明の構成） 本発明は、一般式 ％式％（） （式（Ｉ）において、Ｒ１はアルキル基又はアラルキル
基であり、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
ある） Ｃ示されるメルカプ１〜化剤の水溶液に、撹拌下で一般
式 ％式％ （式（］Ｔ）において、Ｒ２は水素、アルキル及びアラ
ルキルから選ばれる基であるか又は置換基を有していて
もよい低級脂肪酸残基、置換Ａキシカルホニル及び無（
幾酸エステル残基から選ばれるエステル残基であり、Ｍ
はアルカリ金属またはアルカリ土類金属である）で示さ
れるチオール塩型ビタミンＢ１またはその誘導体を徐々
に加えジスルフィド型ビタミンＢ１またはその誘導体を
結晶体として分離することを特徴とするジスルフィド型
ビタミンＢ１またはその誘導体の製法である。

本発明に用いられる一般式（Ｉ）のメルカプ１〜化剤に
おいて、Ｒ１はアルキル基又はアラルキル基であり、ア
ルキル基としてはプロピル。

イソブチル、アリル、シクロアルキルなどが挙げられる
。これらアルキル基は置換基を有していてもよく、この
ような置換基としては、例えばヒドロキシル、エトキシ
、イソプロポキシなどのアルコキシ基；プロピオニルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、Ｏ〜アセｌ〜キシベンゾイル
オキシ、二］ヂノイルオキシ、フルフロイルオキシなど
のアシルオキシ基；ヒドロキシカルボニル。

メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル オ、プロビルヂオ，フェニルチオなどのアルキルチオ基
やアリールチオ基；アセチルチオ、プロピオニルチオな
どのアシルチオ基；アミノ。

メチルアミノ，ジエチルアミノなどのアルキルアミノ基
；ベンジルアミノなどのアラルキルアミノ基；アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ。

ベンゾイルアミノ、アラニルアミノなどのアシフール アミノ キシカルボニルアミノ、オクチルオキシカルボニルアミ
ノなどのアルコキシカルボニルアミノ基；ウレイド基、
グアニジノ基など、さらにはテトラヒドロフラン、チア
ゾール、ピラゾール。

イミダゾール、キサンチン核，ピリジン核，ジアゼピン
核を有する複素環基などが挙げられる。

このような置換基を有するアルキル基の代表的な例とし
ては、２−テトラヒドロフリルメチル、　７−メドキシ
カルボニルー オヘプチルが挙げられる。

またアラルキル基の例としては、例えばベンジル、ｐ−
ニド［１フエニルメチル、フェネチル。

２−ピリジルメチルなどが挙げられる。

本発明に用いられる一般式（Ｉ）のチオール塩型ビタミ
ンＢ１またはその誘導体において、Ｒ２は水素又は−ト
記Ｒ１と同様なアルキル基もしくはアラルキル基、ある
いは置換基を有していてもよい低級脂肪酸残基、エトキ
シカルボニルなどの置換オキシカルボニル基、リン酸，
硫−８＝ 酸などの無機酸エステル残基から選ばれる基である。

一般式（Ｉ）及び（Ｈ）におけるＭとしては、ナトリウ
ム、カリウムなどりアルカリ金属又はマグネシウム、カ
ルシウムなどのアルカリ土類金属が挙げられる。

本発明は、水溶媒系で従来の方法どは全く逆の原料の添
加方法で反応を行なうことによって目的化合物を高収率
に得ることができるものであるが、この理由は必ずしも
明らかではないがその理由の一つとしては、原料メルカ
プ１〜化剤（Ｉ）の中に原料化合物（ＩＩ）を加えてい
くため亜硫Ｎ！ｉ塩Ｍ２ｓＯｓが副生しても、水溶液中
の化合物（Ｉ）が直ちに化合物（Ｉ）によって消費され
るので化合物（Ｉｆ）のＭ２ＳＯ３による分解反応が抑
制されるためと考えられる。

本発明の実施において、反応は原料化合物（Ｉ＞の水溶
液中に原料化合物（Ｉ）を撹拌下に徐々に加えていくこ
とによって目的化合物（Ｉ［Ｉ）のジスルフィド型ビタ
ミンＢ１　またはその誘導体の結晶が析出生成する。

反応を円滑に行なわせるためには撹拌を充分に行なうこ
とが望ましい。撹拌が十分でないと目的化合物（Ｉｒｌ
）は更に反応して６７ｉ記反応式で示したにうな化合物
（Ｖｌ）及び（ｖ■）の副生物が増加する。

撹拌の方法としては、機械的撹拌、気体吹込みによる撹
拌、振どう、超音波による撹拌など公知の方法が採用さ
れる。

原料化合物（Ｉ）の水溶液に添加する原料化合物（ＴＩ
）は水溶液あるいは固体状、例えば粉粒体をそのまま加
えてもよい。

反応は中性ないしアルカリ性領域で行なうことが望まし
く、特にｐ＋−＋ｇ〜１２の範囲がよい。

反応温度は５〜３５℃程度の室温付近で一１分であるが
、場合によっては反応を更に促進させるために高温で行
なうこともあり、あるいは目的物の性状が不安定である
場合には５℃以下の低湿で行なうことも可能である。

原料化合物の割合は（Ｉ＞／（ＩＴ）のモル比で１〜２
の範囲がよく、特に１．２〜１．５の範囲が好適である
。

反応によって１１１られた目的化合物（Ｉｆｔ）は水溶
媒系で結晶化しており濾過によって分離することができ
る。必要な場合にはそれ自体公知の塩析、１Ｉｉｌ縮、
抽出などの分離手段を用いることもできる。

（発明の効果） 本発明の方法は反応の際有害な有機溶媒を用いないので
公害対策上また作業環境上の問題が生じないこと、更に
１バッチ当りの生産量を倍増できること、目的物が結晶
として析出するので生産管理が容易であることなどＴ業
的に極めて有利な方法である。

（実施例） 実施例１ 塩酸チアミン５１．２４１１（０，１５２モル）を含む
水７５ｍ１溶液中に苛性ソーダ１７．９８１３を含む水
７５ｍ　ｌ溶液を１０°Ｃで１０分間撹拌下で滴下し、
更に１時間撹拌を続【ってビタミンＢ１のチオナトリウ
ム塩水溶液を得た。

一方、テトラヒドロフルフリルブロマイド４１．４６（
ｌとチオ硫酸す１〜リウムの５水和物６３．９２（］を
水６３ｎ＋ｌとメタノール６３ｍ１との混合液中で８時
間撹拌下に加熱速流し、チオ硫酸す１ヘリウムの消費率
を０．７Ｎヨード液で滴定し、１８．２％までチオ硫酸
す１−リウムが減少した時点で反応を停止し、反応液を
減圧下にメタノールを留去して相当するメルカプｌ−化
剤０．２１１モルを含む水溶液（以下プント塩水溶液と
いう）を得た。

得られたプント塩水溶液中に上記ビタミンＢ１のチオナ
トリウム塩水溶液を６°Ｃでモーター撹拌機を用いて強
力な撹拌下に５０分間かけて滴下し、更に３０分間撹拌
を続（プだ。反応液中の析出ジスルフィドの白色結晶を
吸引濾過し、水洗後アセトンで洗浄して真空乾燥により
目的とするデアミンチトラヒドロフルフリルジスルフィ
ド５２．８５０（０，１３３モル）を得た。融点１３９
〜１４０℃、塩酸チアミンからの収率８１，５％。

１２一 実施例２ 臭化プロパン６１．５（］　　（００，５モルとチオ硫
酸す］〜リウムの５水和物１２７．７０　　（０，５１
モル）を水２５０１どメタノール２５０ｍ　ｌ巾に加え
、撹拌下に４時間加熱速流した後、メタノールを減圧留
去してプロピルチオ硫酸ナトリウム０．４６９モルを含
む水溶液を得た。

一方、塩酸チアミン１０９，１（１（０，３２３モル）
を含む水１２７ｍ１溶液に撹拌下２４重量％苛性ソーダ
水溶液１５９ｇを滴下し、１時間撹拌してビタミンＢ＋
のチオール塩水溶液を得た。

得られたビタミンＢ１のチオール塩水溶液を上記プロピ
ルチオ硫酸ナトリウム水溶液中に実施例１と同じ撹拌機
を用いて強力な撹拌下で反応温度２℃で２０分間かけて
滴下し、更に２０分間撹拌を継続した。反応後反応液中
の析出結晶を濾取し、水洗及びアセトン洗浄後真空乾燥
してチアミンプロビルジスルフィド８４．２（１（０，
２３７モル）を得た。融点１３０．５〜１３１℃、塩酸
チアミンからの収率７３．２％。

実施例３ 塩イヒベンジル３１．７９０とチオ硫酸ナトリウムの５
）水和物６３．９２ｇを水６３ｍ１とメタノール６３ｍ
１との混合液中で４時間加熱連流した後、メタノールを
減圧除去して相当するプント塩水溶液を得た。

プント塩水溶液中に実施例１と同じビタミンＢ１のヂオ
ナＩ〜リウム塩水溶液の同量を１５°Ｃで実施例１と同
様な撹拌下で３０分間か（ブーＣ滴下し、更に３０分間
１■拌反応させた。反応後反応液を吸引濾過し水洗、ア
セトン洗浄後真空乾燥して目的とする白色結晶ベンジル
ジスルフィド４７．５８ｑ（０，１２２モル）を得た。

融点１５０〜１５２℃、塩酸チアミンからの収率８０．
２％。

比較例１ 実施例１と同じ原料を用いて原料の添加を実施例１と逆
にして反応を行なった。即ち、ビタミンＢ１のチオナト
リウム塩水溶液中にプント塩水溶液を３°Ｃで実施例１
と同様な撹拌下に２０分間か（Ｊて滴下し、更に　１時
間撹拌を続【プた。

反応後反応液中には目的物の結晶が極めてわずかしか析
出していなかった。目的物を塩析するため食ｆｉ２０．
８６ｏを加えたところ黄色結晶を生じた。これを濾取し
、更に濾液は一昼夜放置し析イ）１− 出した結晶を吸引濾取し、両者を伴わせて水洗、アセト
ン洗浄後真空乾燥してチアミンテトラヒドロフルフリル
ジスルフィド１４．Ｏｇを得た。融点１３５〜１３８°
Ｃ１塩酸チアミンからの収率２７．３％。

比較例２ 実施例１と同じ原料を用い、同じ添加方法で、但しホル
マリンを反応系に添加して行なった。

即ち、プント塩水溶液中に３７重量１％ホルマリンを６
０．４ｍｌ加え、実施例１と同様な条件下でビタミンＢ
１のチオナトリウム塩水溶液を４０分間かけて滴下し、
更に３０分間攪拌した。反応液は二層に分離し、目的物
は黄色の油状物質として上層に分離した。この油状物質
からの目的物チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフ
ィドの精製は著しく困難であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式（ I ）において、Ｒ＾１はアルキル基又はアラル
   キル基であり、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金
   属である） で示されるメルカプト化剤の水溶液に、撹拌下で一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式（II）において、Ｒ＾２は水素、アルキル及びアラ
   ルキルから選ばれる基であるか又は置換基を有していて
   もよい低級脂肪酸残基、置換オキシカルボニル及び無機
   酸エステル残基から選ばれるエステル残基であり、Ｍは
   アルカリ金属またはアルカリ土類金属である） で示されるチオール塩型ビタミンＢ＿１またはその誘導
   体を徐々に加えジスルフィド型ビタミンＢ＿１またはそ
   の誘導体を結晶体として分離することを特徴とするジス
   ルフィド型ビタミンＢ＿１またはその誘導体の製法。