KR950010082B1 - 프리스티나마이신 ⅱ_b 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

프리스티나마이신 ⅡB유도체의 제조 방법

본 발명은 프리스티나마이신 Ⅱ_BS-옥사이드의 제법에 관한 것이다.

유럽특허 출원 제191,662호에는 특히 그 이성체 형태 및 그 혼합물 및 그 산부 가염을 포함하는 하기식(Ⅰ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_BS-옥사이드가 기술되어 있다.

상기식에서 R은 알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 임의로 포함되는 4- -7- 각 질소-함유 헤테로 시클릭 라디칼이거나; 페닐, 고리 탄소원자 3-6을 갖는 N-알킬-N-시클로알킬아미노 또는 시클로알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬카르브 암모일옥시(이들 마지막 두 라디칼들의 알킬 부분들은 임의적으로 결합하여, 그들이 부착된 질소원자와 함께, 알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로 부터 선택된 다른 헤테로 원자를 임으로 포함하는 4- -7- 각 포화 또는 불포화 헤테로사이클를 형성한다)로 부터 선택된 하나 또는 두개의 라이칼로 치환되거나, 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로 부터 선택된 하나 또는 두 개의 다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 하나 또는 그 이상의 4- -7- 각 질소-함유 헤테로사이클에 의해 치환되며, 상기 헤테로사이클은 탄소원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬에 함유된 치환체들중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소-함유 치환체인 탄소수 2-4의 알킬기이거나; [(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸 라디칼이고 ; 상기 알킬라디칼들은 직쇄 또는 측쇄이고 다른 언급이 없는 한 각각 탄소수 1-10을 포함한다.

식(Ⅰ)에서, R이 헤테로시클릭 라디칼일 때, 이 라디칼은 예를들면 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리딜 또는 3- 또는 4-아제피닐로 부터 선택될 수 있다. R이 헤테로시클릴알킬 라이칼일 때, 헤테로 시클릭 라디칼은 예를들면, 상기한 라디칼들, 또는 2-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 2-피페리딜, 2-아제피닐, 피페라지닐, 4-알킬-피페라지닐, 퀴놀린, 이소퀴놀릴 또는 이미다졸릴로 부터 선택될 수 있다. R이, 알킬 잔사들이 결합하여 그들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 디알킬아미노 또는 디알킬카르브암모일옥시 라디칼일때, 헤테로시클릭 고리는 예를 들면 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-아제피닐, 모르폴리노, 설폭사이드 또는 설폰 형태의 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, N-알킬 1-호모피페라지닐 또는 1-이미다졸릴로 부터 선택될 수 있다.

식(Ⅰ)의 생성물은 하기식(Ⅱ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체(또는 그 염 또는 보호된 유도체)를 퍼옥시모노황산 칼륨으로 산화시키고 얻어진 이성체들을 임의적으로 분리함으로써 이롭게 얻을 수 있다.

상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같고, R이 황-함유 헤테로사이클일 때, 황 원자는 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰 형태일 수 있다.

퍼옥시모노황산 칼륨은 미합중국 특허 제2,802,722호에 기술된 바와 같이 생산된, 황산칼륨 및 황산 수소칼륨을 포함하는 혼합물 형태로, 상표 “Oxone”하에 상업적으로 판매되고 있으며 여기서 포옥시모노황산칼륨에 대한 참고는 이 물질에 대한 참고로서 포함되는 것으로 이해한다. 화학양론적으로 약간의 초과량의 퍼옥시모노황산 칼륨은 바람직하게는 출발 물질내의 산화가능한 황 원자의 수와 퍼옥시모노황산 칼륨의 순도를 고려하여 식(Ⅱ)의 출발 물질과 관련지어 사용된다.

반응은 보통 -60℃-+25℃의 온도에서 수성 매체, 예를들면 물 또는/알코올(예를들면 물/메탄올) 또는 물/염소화 용매(예를들면 물/디클로로메탄) 혼합물에서 수행한다.

식(Ⅱ)에서 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체와 염 형태로 사용될 때, 유기 또는 무기산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, 염산 또는 황산으로 또는 황산 수소 칼륨으로 형성된 염을 사용할 수 있다.

R이 알킬아미노 또는 시클로알킬아미노 치환체일 때, 식(Ⅱ)의 출발물질의 보호된 유도체를 사용할 수 있다. 식(Ⅱ)의 출발물질은 임의의 아민-보호기로 보호될 수 있고, 그 부착 및 제거는 분자의 다른 부분에 영향을 미치지 않는다. 수성용액내에서 중탄산알카리금속(중탄산나트륨 또는 칼륨)으로 처리하는 것을 포함하는 반응에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로 아세틸기가 유익하게 사용될 수 있다.

퍼옥시모노황산 칼륨은 미합중국 특허 제2,802,722호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

식(Ⅱ)의 출발 물질은 유럽 특허 출원 제191,662호에 기술된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명의 공정을 이행하기 위해서, 식(Ⅱ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체를 순수한 형태로 분리하는 것이 절대적으로 필수적인 것은 아니다.

이 방법의 끝에서 얻어진 식(Ⅰ)의 생성물들은 공지 방법, 예를들면 결정화, 크로마토그래피 또는 산 또는 염기성 매체내에서의 계속적인 추출에 의해 정제할 수 있다. 시네르지스틴은 알카리성 매체에 민감하기 때문에, 본 내용에서 “염기성 매체”는 알카리성이 그 산부가염으로 부터 모물질을 방출하기에 충분한 바로 그 지점인 매체, 즉 pH가 8을 넘지 않는 매체를 의미한다.

식(Ⅰ)의 생성물의 이성체는 임의의 공지 방법에 의해 분리할 수 있다. 이것은 유익하게는 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수행한다.

본 발명의 방법에 의해 얻어진 식(Ⅰ)의 생성물들은 그람-양성 세균(스타필로코커스(Staphylococcus), 스트랩토코커스(Streptococcus), 뉴모코커스(Pneumococcus) 및 엔터로코커스(Enterococcus) 유형) 및 그람-음성 세균(헤모필러스(Haemophilus), 고노코커스(Gonococcus) 및 메닌고코커스(Meningococcus)유형)에 대해 항균 활성을 나타낸다. 부가적으로, 이들은 유용한 치료학적 투여체로 일반적으로 염으로 물에 용해될 수 있고 유럽특허 출원 제191,662호에 기술된 바와 같이 프리스티나마이신 Ⅰ_A버기니아마이신 S 또는 이들의 용해성 유도체의 항균적 작용에 상승작용에 의해 증진되는 이점을 갖는다.

덧붙여서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 식(Ⅰ)의 생성물들은 항균제로서 활성이 있고 또한 프리스타나마이신 Ⅰ군의 작용에 상승적 성질을 갖는 하기 일반식(Ⅲ)의, 프리스티나마이신 Ⅱ_B로 부터 유도된, 설폰의 제조시 사용될 수 있다.

상기식에서, R은 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

식(Ⅲ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B로 부터 유도된 설폰은 유럽 특허 출원 제191,662호에 기술된 조건하에서 식(Ⅰ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체를 산화시킴으로 제조할 수 있다.

본 발명의 방법은 쉽게 수행할 수 있고 관련 설폰은 제조하는 계속적인 상에서, 적당한 경우, 처리하기 더욱 쉬운 순수한 생성물의 생성을 용이하게 하고 출발 물질이 파괴될 위험이 특히 식(Ⅰ)의 생성물의 제조를 수행함에 있어서 더욱 적다는 이점을 갖는다.

더욱 특히, 본 발명의 방법은 R이 페닐, 고리원자 5 또는 6을 포함하는 N-알킬-N-시클로알킬아미노 또는 시클로알킬아미노, 탄소수 1-4의 알킬아미노, 디알킬아미노(여기서 각각의 알킬은 탄소원자 1-3을 포함하거나 알킬들은 결합되어 그들이 부착된 질소원자와 함께 고리원자 5 또는 6의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다)로 부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬을 나타내거나 탄소수 1-4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 고리원자 5 또는 6의 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며 상기 알킬 사슬에 함유돈 치환체들중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소-함유 치환체이고 이 사슬에 함유된 라디칼중 적어도 하나는 1 또는 2위치에 있는 식(Ⅰ)의 화합물들을 생산하는 것을 가능하게 한다.

새로운 방법에 의해 얻어진 식(Ⅰ)의 생성물들은 염으로 전환될 수 있다. 제약학적으로 수용 가능한 적당한 염에는 특히 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산의 부가염, 또는 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 구연산염 및 타르타르산염과 같은 유기산염 또는 이들 화합물의 치환 유도체가 있다.

다음 실시예들로 본 발명을 설명한다. 이 실시예들에 기술된 생성물의 NMR 스펙트럼은 식(Ⅰ)의 생성물 모두에 공통되는 일반적 성질과 치환체에 따라 각각의 생성물에 특징적인 특정성질을 갖는다. 여러 라디칼에 기인된 특정 성질들만 실시예에 기술하였다. 식(Ⅰ)의 생성물에서, 모든 양자들은 하기 식에 나타난 번호에 따라 표시하였다.

다른 언급이 없는 한, 모든 스펙트럼 결정은 듀테로클로로포름내 250MHz에서 수행하고 ; 화학적 옮김은 테트라메틸실란 신호에 대해 ppm으로 표현했다. 하기에 사용된 생략에는 다음과 같다 :

s=단일

d=이중

t=삼중

m=다중

c=복합

dd=이중의 히중

dt=삼중의 이중

ddd=이중의 이중의 이중

dddd=이중의 이중의 이중의 이중

서로 다른 이성체는 NMR 분광분석법에서 관찰된 화학적 이동에 따라 임의적으로 분류된다는 것을 주지한다.

다음 특성들을 갖는 이성체들은 일반식(Ⅰ)의 생성물의 이성체 A₁, 및 이성체 A₂로 부른다. 거의 1.7(s, 33에서 -CH₃) ; 거의 3.8(s, 17에서

〈5(d, -H₂₇) 이성체 A₂또는 〉5(d, -H₂₇) 이성체 A1; 거의 5.50(넓은 d, -H₁₃) ; 거의 6.20(d, -H₁₁) ; 거의 6.6(8에서

≥8(s, -H₂₀).

다음 특성들을 갖는 이성체들은 일반식(Ⅰ)의 생성물의 이성체 B₁및 이성체 B₂로 부른다. 거의 1.5(s, 33에서 -CH₃) ; 거의 3.7 및 3.9(2d,17에서

거의 4.8(m, -H₁₃) ; 〈5(d, -H₂₇) 이성체 B₂또는 〉5(d, -H₂₇) 이성체 B₁; 거의 5.70(제한 AB, -H₁₁및 -H₁₀) ; 거의 7.7(8에서

거의 7.8(s, -H₂₀).

일반식(Ⅰ)의 생성물들의 이성체 A₁, 및 A₂에 대해 상기한 것과 동일한 NMR 스펙트럼을 갖는 이성체는 일반식(Ⅱ)의 생성물의 이성체 A로 부르며 27에서의 H는 4.7(d,J≤1Hz)로 특징지워짐을 주지한다.

일반식(Ⅰ)의 생성물의 이성체 B₁, 및 B₂에 대해 상기한 것과 동일한 NMR 특성을 갖는 이성체는 일반식(Ⅱ)의 생성물의 이성체 B로 부르며 27에서의 H는 4.6(d,J≥2.5Hz)으로 특징지워짐을 주지한다.

[실시예 1]

Oxone

(8.1g) 수용액(40cc)을 0℃에서, 증류수(170cc)에 현탁된 -26-[(2-디에틸아미노에틸)티오] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(13g)에 15분간 첨가한다. 얻은 혼합물을 0℃에서 30분 동안 휘저어 섞고 NORIT SX UI/TRA 목탄(1.3g)과 소량의 티오황산 나트륨의 이 혼합물에 첨가한다. 20℃에서 30분간 휘저어 섞은 후에, 셀라이트(Celite)를 통과시켜 현탁액을 여과한후 증류수(50cc)로 헹군다. 중탄산 나트륨 고형물을 첨가하여 용액의 pH를 7로 저절한후 디클로로메탄(3×100cc)으로 세척한다. 유기상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시켜 26-[(2-디에틸아미노에틸)설피닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂), 이성질체 A₁(10%)과 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(5%)를 함유한 밝은 베이지색 고형물(9.9g)을 얻는다.

26-[(2-디에틸아미노에틸)설피닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B의 결정형은 다음과 같이 작업하여 얻을 수 있다 :

전술한 바와 같이 하여 얻은 고형물의 일부(5g)를 아세토니트릴(13cc)에 집어 넣는다. 가열시킨 상태에서 녹인 후에, 에테르(10cc)를 첨가하고 스크래칭(scratching)시켜 결정화를 시작한다. 결정을 여과시키고 에테르로 세척한후 20℃에서 감압(270pa)하에 건조시킨다. 이로 인해 흰색 결정형의 융점이 대략 116℃인 26-[(2-디에틸아미노에틸)설피닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(3.9g)(이성질제 A₂: 85%, 이성질제 A₁: 15%)를 얻는다.

NMR스펙트럼(이성질체 A₂)

1.03(t, -N(CH₂CH₃)₂)

1.75(s,33에서 -CH₃)

2.05와 2.55(2m,25에서

2.45 내지 2.70(m, -N(CH₂CH₃)₂)

2.75(m,4에서 H)

2.92 내지 3.10(m,15에서

3.22(m,26에서 H)

3.82(s,17에서

4.81(d,27에서 H)

5.5(d,13에서 H)

6.19(d,11에서 H)

6.50(dd,8에서

6.58(dd,5에서 H)

8.12(s,20에서 H)

NMR스펙트럼(이성질체 A₁)

1.04(t, -N(CH₂CH₃)₂

1.69(s,33에서 -CH₃)

2 내지 2.3(m,25에서

2.60(m,

2.7 내지 2.95(m, -S(O)

2.7(m,4에서 H)

2.86과 3.04(2dd, 15에서

3.28(m,26에서 H)

3.78(AB시스템, 17에서

5.25(d,27에서 H)

5.4(d,13에서 H)

6.15(d,11에서 H)

6.60(dd,5에서 H)

6.83(dd,8에서

8.08(s,20에서 H)

26-[(2-디에틸아미노에틸)티오] 프리스티나마이신 Ⅱ_B는 미합중국 특허 제4,590,004호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

[실시예 2]

Oxone

(1.9g) 수용액(10cc)을 -5℃에서, 증류수(30cc)와 에탄올(6cc)의 혼합물에 현탁시킨 26-[(2-디에틸아미노에틸)티오] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(3g)에 10분 동안 첨가한다. 10분 동안 휘저어 섞은 후에, 반응 혼합물을 디클로로페탄(2×20cc)으로 세척한다. 중탄산나트륨 고형물을 첨가하여 수성상을 pH7로 조절한후 디클로로메탄(4×50cc)으로 추출한다. 유기상을 조합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후 감압(2.7kpa)하에 40℃에서 건조상태로 농축한다. 이로인해 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂: 88%, 이성질체 A₁: 6%)와 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(6%)를 함유한 흰색 고형물(2.4g)을 얻는다. 수득한 생성물의 NMR특징은 실시예 1에서의 생성믈 특징과 비슷하다.

[실시예 3]

증류수(32cc)에 녹은 Oxone

(1.65g)을 -30℃에서, 메탄올(48cc)에 녹인 26-｛[(R)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오｝ 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A( : 87%, B : 13%)(3.2g)에 서서히 첨가한다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 유지시킨 다음, -40℃에서 15분간 동안 유지시킨 후에, 증류수(30cc)에 뒤이어 NORIT SX ULTRA 목탄(3g)을 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 휘저어 섞고 셀라이트를 통해 여과시킨후 증류수(50cc)로 헹군다. 수성상을 초산 에틸(2×100cc)로 세척하고 에틸 에테르(50cc)로 세척한후, 중탄산나트륨 고형물을 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음 디클로로메탄(2×250cc)으로 추출했다. 유기상을 증류수(50cc)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후 30℃에서 감압(2.7kpa)하에 건조상태로 농축한다. 매우 밝은 노란색 덩어리(cake)(2.4g)을 얻고, 이것을 펜탄과 디에틸 에테르(50 : 50체적에의함) 혼합물(40cc)속에서 휘저어 섞는다. 여과한후 20℃에서 감압(270pa)하에 건조시킨 후에, 이로 인해서 회색을 띤 흰색의 고형물형의 융점이 대략 140℃인 26-｛[(R)-1-디에틸아미노-2-프로필]설포닐｝프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂: 80%)(2.2g)을 수득한다.

NMR 스펙트럼 :

1.72(s,33에서 -CH₃)

2.01 및 2.55(2m,25에서

2.45 내지 2.70(m, -CH₂-N(CH₂-CH₃)₂및 -N(CH₂-CH₂)₂에서 1H)

2.90(m, -CH₂-N(CH₂CH₃)₂에서 1H)

2.76(m,4에서 H)

2.88 및 3.08(2dd,15에서

3.73(m,26에서 H)

3.80(s,17에서

4.92(넓은 S,27에서 H)

5.42(d,13에서 H)

6.15(d,11에서 H)

6.70(dd,8에서

8.06(s,20에서 H)

26-{[(R)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B는 다음과 같이 얻을 수 있다.

(R)-1-디에틸아미노-2-프로판티올(3.2cc)를 질소분위기 하에 -30℃에서, 메탄올(200cc)에 현탁시킨 프리스티나마이신 Ⅱ_B(10.5g)에 첨가한다. -30℃에서 18시간 동안 휘저어 섞은 후에, 메틸 아크릴레이트(2cc)를 첨가하고 1시간 동안 혼합물을 휘저어 섞는다. 증류수(200cc) 내의 황산 수소 칼륨(-10℃에서 pH를 4로 조절하는데 필요한 양)과 뒤이어 NORIT SX ULTRA 목탄(10g)을 첨가한다. 0℃에서 30분동안 휘저어 섞은 후에, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과시킨 후 증류수(150cc)로 세척한다. 수성상은 초산 에틸(100cc), 이후에 에틸 에테르(100cc)로 세척한후 중탄산나트륨 고형물을 첨가하여 pH를 7로 조절한다. 디클로로메탄(200cc)으로 추출한후, 유기상은 물(100cc)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후 30℃에서 감압(2.7kpa)하에 건조상태로 농축한다. 수득한 고형물을 에틸에테르(100cc)내에서 파쇄하고 신터드(sintered)유리를 통해 여과시킨후 20℃에서 감압(270pa)하에 건조시킨다. 이로인해 밝은 베이지색고형물형의 융점이 대략 130℃인 26-{[(R)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오} 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)85%, 이성질체 B : 15%)를 수득한다.

NMR 스팩트럼(이성질체 A)

1.03(t, -N(CH₂CH₃)₂

1.72(s,33에서 -CH3)

1.88 및 2.10(2m,25에서

2.55(m,-N((CH₂CH₃)₂

2.45 및 2.60(2m,-CH₂-N(CH₂CH₃)₂

2.78(m,4에서 H)

2.92 및 3.10(2dd,15에서

3.52(m,26에서 H)

3.82(s,17에서

4,79(넓은 s,27에서 H)

5.49(d,13에서 H)

6.13(d,11에서 H)

6.32(d,8에서

6.52(s,5에서 H)

8.13(s20에서 H)

(이성질체 B)

1(t,-N(CH₂CH₃)₂)

1.50(s,33에서 CH₃)

2.05 및 2.5(2m,25에서

2.5(m,

2.44 및 2.55(2m,-CH_2-N(CH₂CH₃)₂)

2.62(m,4에서 H)

2.74 및 3.10(2dd,15에서

3.69 및 3.89(2d,17에서

3.74(m,26에서 H)

4.01(d,J=2.5,27에서 H)

4.80(AB 시스템,13에서 H 및 14에서 H)

5.65(d,11에서 H)

6.60(dd,5에서 H)

7.71(m,8에서

7.80(s,20에서 H)

(R)-1-디에틸아미노-2-프로판티올은 다음과 같이 제조할 수 있다 :

에틸에테르(500cc) 내에 녹인(R)-N,N-디에틸-2-메르캅토프로피오나미드(135.7g)을, 에틸 에테르(1600cc)내의 수소화 알루미늄 리튬(34.2g) 현탁액에 1시간 20분동안 적가한다. 이후 반응혼합물을 2시간 30분동안 환류하면서 유지시킨후 0℃ 정도의 온도까지 냉각시킨다. 이후 반응물의 온도가 20℃를 넘지않도록 증류수(40cc)를 첨가하고 5N의 수산화 나트륨(29.4cc)을, 뒤이어 증류수(133cc)를 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 초산(70cc)을 첨가하여 여액의 pH를 8로 조절한다. 수득한 혼합물을 다시 여과하고 에틸에테르(3×300cc)로 헹구고 여액을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kpa)하에 건조상태로 농축시킨다. 노란색 오일을 수득하고, 이것을 감압(1.3kPa)하에 증류시켜 정제한다. 이로인해 무색 오일형의(R)-1-디에틸아미노-2-프로판티올(101g)[비점 1.3kPa=55-56℃ ; [α]_D ²⁰=-37.1°(C=4.8 ; CH₃OH)]을 얻는다.

(R)-N,N-디에틸-2-메르캅토프로피오나미드는 다음과 같이 제조할 수 있다 ;

에틸 에테르(600cc) 내의 (R)-N,N-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드(105g)을, 20℃에서 유지시킨 5N의 수산화나트륨 용액(517cc)에 30분동안 첨가한다. 반응혼합물은 20℃ 정도의 온도에서 2시간 30분동안 휘저어 섞는다. 수성상은 가만히 기울여 따라 분리한다.

이후 수성상의 pH는 초산(140cc)을 천천히 첨가하여 pH=5-6으로 조절한다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄(300cc)으로 추출한후 디클로르메탄(200cc)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 자주빛을 띤 청색 오일형[[α]_D ²⁰=-21.1°(C=3.8 ; CH₃OH)]으로 (R)-N,N-디에틸-2-메르캅토프로피오나미드(78.6g)을 얻는다.

(R)-N,N-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드는 다음과 같이 제조할 수 있다 ;

에탄올(150cc) 내에 녹인(S)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드(88.3g)을, 에탄올(300cc) 내의 티오아세트산의 칼륨염(72.6g) 현탁액에 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 60℃ 정도의 온도에서 2시간동안 가열한 후 여과시켜 50℃정도의 온도에서 감압(130Pa)하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄(500cc) 내에 집어 넣고 휘저어 섞은 후 증류수(300cc), 10%중탄산 칼륨 수용액(300cc)으로 이후 증류수(300cc)로 세척한다. 유기상을 가만히 기울여 따르고, 황산 나트륨으로 건조시키고 목탄 3S(1g)로 여과시킨후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물을 감압(17Pa)하에서 증류시킨다. 이로인해 약하게 노란색을 띤 오일 형[비점 17 Pa=105-107℃ ; [α]_D ²⁰=+156°(C=18.1 ; CHCl₃)]의 (R)-N,N-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드(105.5g)를 얻는다.

(S)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드는 다음과 같이 얻을 수 있다 ;

디에틸아민(480cc)을, 0℃에서 유지시킨 클로로포름(900cc) 내의 (S)-2-클로로프로피오닐클로라이드(175.2g) 용액에 1시간 동안 첨가한다. 증류수(400cc)와 디클로로메탄(300cc)을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 가만히 기울여 따른후 2N의 염산 수용액(300cc)으로 세척하고 나서 증류수(400cc)로 세척한다. 유기상은 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 수득한 잔류물은 감압(17Pa)하에서 증류한다. 이로인해 무색 오일형[비점 17Pa=83-85℃ : [[α]_D ²⁰=+39.7°(C=10.4 ; CHCl₃)]의 (S)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드(161.9g)을 수득한다.

(R)- 및 (S)-2-클로로프로피오닐 클로라이드는 S-C.J.FU, S. M. 번바움과 J.P. 그린스테인의 [J. Am. Chem. Soc., 76, 6054(1954)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 4]

Oxone

(1.01g) 수용액(20cc)을 -60℃에서, 메탄올(30cc) 내에 녹인 26-｛[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오｝ 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(2g)에 30분 동안 첨가한다.

수득한 현탁액을 -60℃에서 30분간 휘저어 섞은후 -20℃에서 16시간 동안 휘저어 섞는다. 이후에 물(5cc)에 녹인 Oxone

(0.2g)을 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 30분동안 휘저어 섞는다. 반응혼합물을 물(100cc) 로 희석하고 NO RIT SX ULTRA 목탄(0.5g)으로 처리하고 15분간 휘저어 섞고, 셀라이트를 통해 여과시킨후 물(3×5cc)로 헹군다. 수성상은 초산 에틸(3×5cc)로 추출하고 중탄산 나트륨 고형물을 첨가하여 pH를 7로 조절하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 디클로로메탄(3×5cc)으로 세척한다.

유기상을 조합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 이로인해 흰색 덩어리를 수득하고 이것을 디에틸 에테르(20cc)에서 휘저어 섞는다. 결과로써 생성되는 고형물을 여과한 후 20℃에서 감압(270Pa)하에 건조시켜 희끄무레한 고형물형의, 융점이 대략 130℃이고 그것의 NMR특징이 하기 실시예 5에서 수득한 생성물의 NMR특징과 동일한 26-｛[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]설피닐｝프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂: 90%, 이성질체 A₁: 5%)(1.5g)을 얻는다.

26-｛[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오｝프리스티나마이신Ⅱ_B(이성질체 A)

는 다음과 같이 얻을 수 있다 :

(S)-1-디에틸아미노-2-프로판티올(3.2g)을 -20℃에서 염화메틸렌 ; 메탄올(50:50체적에 의함) 혼합물에 녹인 프리스티나마이신 Ⅱ_A(10.5g)에 질소분위기하에 첨가한다. -20℃에서 70시간동안 휘저어 섞은후에, 반응 혼합물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨후 초산에틸(100cc)에 집어넣는다. 수득한 용액을 0.2N의 황산 수소칼륨용액(100cc)으로 세척한다. 수성상은 가만히 기울여 따른 후 초산에틸(3×100cc)로 세척한다. 유기상은 증류수(50cc)로 세척한 후 수성상들을 합하고 중탄산 나트륨 고형물(2g)을 첨가하여 PH를 7로 조절하고 디클로로메탄(100cc, 뒤이어 2×50cc)으로 세척한다. 나중의 유기상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다. 수득한 고형물을 에틸 에테르(150cc)내에서 휘저어 섞고 여과한 후 에테르(3×100cc)로 헹군다. 이로인해 베이지색 고형물(9.2g)을 수득하고 이것을 아세토니트릴(20cc)에서 재결정화시킨다. 여과하고, 20℃에서 감압(270pa)하에 건조시킨후, 흰색 결정형의 융점이 대략 128℃인 26-｛[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오｝-프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(2.3g)을 얻는다.

NMR 스텍트럼

1.04(t, -N(CH₂CH₃)₂)

1.73(S,33에서 -CH₃)

1.90 및 2.13(2m,25에서

2.4 내지 2.7(m, -CH₂-N(CH₂CH₃)₂)

2.78(m,4에서 H)

2.93 및 3.12(2dd, 15에서

3.55(m,26에서 H)

3.84(s,17에서

4.81(넓은 s, 27에서 H)

5.49(d, 13에서 H)

6.15(d, 11에서 H)

6.30(c, 8에서

6.53(dd, 5에서 H)

8.13(s, 20에서 H)

(S)-1-디에틸아미노-2-프로판티올은 다음과 같이 제조할 수 있다 :

에틸 에테르(500cc)에 녹인 (S)-N, N-디에틸-2-메르캅토프로피오나미드(171g)을, 1시간 20분동안 에틸에테르(1500cc) 내의 수소화 알루미늄 리튬(42.6g) 현탁용액에 적가한다. 이후 반응 혼합물을 2시간 30분동안 환류하에 유지시킨후 0℃정도의 온도로 냉각시킨다. 혼합물의 온도가 20℃를 넘지 않도록 증류수(49.8cc)를 첨가한 후 5N의 수산화나트륨(36.6cc)과 증류수(166cc)를 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액의 pH를 초산(70cc)을 첨가하여 8로 조절한다. 수득한 혼합물을 다시 여과하고, 여액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한후, 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 노란색 오일을 수득하고 이것을 감압(1.3kPa)하에 증류시켜 정제한다. 이로인해 무색의 오일형[비점 1.3kPa=55-56℃ : [α]_D ²⁰+39.6°(C=5.6, CH₃OH)] (S)-1-디에틸아미노-2-프로판티올(100g)을 얻는다.

(S)-N,N-디에틸-2-메르캅토프로피오나미드는 다음과 같이 제조할 수 있다.

에틸에테르(1000cc) 내의 (S)-NN-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드(223g)을 20℃에서 유지시킨 5N의 수산화나트륨 용액(1100cc)에 30분동안 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 정도의 온도에서 20시간동안 휘저어섞는다. 수성상을 가만히 기울여 따라 분리한후 에틸에테르 (3×250cc)로 세척한다. 이후 수성상의 pH는 초산(280cc)을 서서히 첨가하여 5로 조절한다. 수득한 혼합물은 디클로로메탄(500cc), 뒤이어 2×250cc)으로 추출하고 합한 유기상은 카아본 블랙(Carbon black)의 존재하에 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다. 이로인해 자주빛을 띤 청색오일 형의, (S)-N,N-디에틸-2-메르캅프로피오나미드(171.7g)[[α]_D ²⁰+20.7°(C=3, CH₃OH)]을 얻는다.

(S)-N,N-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드는 다음과 같이 제조할 수 있다.

에탄올(30cc)에 녹인 (R)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드(20g)을 에탄올(70cc)내의 티올아세트산(16g)의 칼륨염 현탁액에 첨가한다. 이후 반응혼합물을 55℃ 정도의 온도에서 2시간동안 가열한후 60℃정도의 온도에서 감압(130Pa)하에 건조상태로 농축한다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄(300cc)내에서 분쇄한후 증류수(200cc)로 세척한다. 유기상을 가만히 기울여 따르고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 수득한 잔류물을 감압(17Pa)하에 증류한다. 이로인해 약간의 노란색 오일형의 (S)-N,N-디에틸-2-아세틸티오프로피오나미드(22g)[비점 17Pa=105-107℃ : [α]_D ²⁰-1693°(C=10, CHCI₃)]를 얻는다.

(R)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드는 다음과 같이 제조할 수 있다.

디에틸아민(153a)을 20℃에서 유지시킨, 클로로포름(600cc)내의 (R)-2-클로로프로피오닐 클로라이드(87.7g)용액에서 1시간동안 첨가한다. 반응혼합물을 증류수(500cc), 1N의 염산 수용액(3×500cc) 및 이후에 증류수(500cc)로 세척한다. 유기상은 황산 나트륨으로 건조하고 여과시킨후 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다. 수득한 잔류물은 감압(17Pa)하에서 증류한다. 이로인해 무색 오일형의 (R)-N,N-디에틸-2-클로로프로피오나미드(43g)[비점 17Pa=75-80℃ : [α]_D ²⁰-43.3°(C=10 : CHCI₃)]를 얻는다.

[실시예 5]

(S)-1-디에틸아미노-2-프로판티올(17.6g)을 -38℃에서 질소분위기하에 30분동안, 메탄올(630cc) 내의 프리스티나마이신 Ⅱ_A(63g) 현탁액에 첨가한다. 20시간동안 휘저어 섞은 후에, -38℃의 온도에서 30분동안 증류수(150cc)를 첨가하고 뒤이어 Oxone

(33.6g) 수용액(410cc)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 -38℃에서 1시간동안 휘저어 섞고, 티오황산나트륨(1.2g)으로 처리하고 신터드 유리를 통해 20℃에서 여과한후 증류수(3×20cc)로 세척한다. NORIT SX ULTRA 목탄(20g)을 수성상에 첨가하고 현탁액을 30분동안 휘저어 섞은 후 셀라이트를 통해 여과한 후 여액을 증류수(3×200cc)로 세척한다. 용액은 중탄산나트륨고형물(15g)을 가지고 pH를 7로 조절한 후 디클로로메탄(3×500cc)으로 세척한다. 유기상을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다. 베이지색 덩어리(55g)를 얻고 이것을 에틸에테르(500cc)에서 휘저어 섞는다. 여과하고 에틸에테르(3×50g)로 세척한 후 20℃에서 부분 진공(270Pa)하에 건조시킨후에, 흰색 고형물(46.6g)을 얻고, 이것을 디클로로메탄 : 에탄올(98: 2체적에 의함) 혼합물(150cc)에 녹이고, 이후에 초산(4cc)을 첨가한다. 이 용액을 플래쉬 크로마토그라피[용출제 : 디클로로메탄 : 메탄올(98 : 2체적에 의함)]하여 정제하고 100-cc 분류물을 수집한다. 30℃에서 감압하여(2.7kPa)농축한 후 고형물(36g)을 얻고 이것을 증류수(400cc)에 녹이고 황산 수소 칼륨(6.5g)을 첨가한다. 용액을 초산 에틸(4×500cc)로 세척하고 중탄산나트륨 고형물(5g)을 첨가하여 pH7로 조절한 후 디클로로메탄(200cc, 뒤이어 2×150cc)으로 추출한다.

유기상을 합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축하여 베이지색 케이크(33.8g)을 얻고 이것을 에틸 에테르(300cc)에서 휘저어 섞는다. 여과후, 노란색 가루형의 융점이 대략 140℃인 26-｛[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]설피닐｝프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂)(29.3g)을 분리한다.

NMR 스펙트럼(이성질체 A₂)

1.05(t, -N(CH₂-CH₃))₂

1.74(s,33에서 -CH₃)

2.10(m,25에서

2.45 내지 2.70(m,25에서

,

-N(CH₂CH₃)₂의 1H, -N(CH₂CH₃₎₂)

2.80(m,4에서 H)

2.88(m,

-N(CH₂CH₃₎₂₎의 1H)

2.90 및 3.15(2dd,15에서

)

3.41(m,16에서 H)

3.83(s,17에서

)

4.77(넓은 s,27에서 H)

5.50(d,13에서 H)

6.20(d,11에서 H)

6.55(m,8에서

6.63(dd,5에서 H)

8.11(s,20에서 H)

[실시예 6]

증류수(140CC)에 녹인 Oxone

(30.7g)을 0℃에서 디클로로메탄(200cc)과 증류수(250cc)에 녹인 26-[(2-디에틸아미노에틸)티오] 프리스티나마이신 Ⅱ_B(50g)에 20분 동안 첨가한다. 10분 동안 휘저어 섞은후에, 유기상은 가만히 기울여 따르고 수성상은 디클로로메탄(100cc)으로 세척한 후 포화 중타난나트륨 용액(120cc)을 첨가하여 pH7로 조절한다. 세척시에 각각 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조절하면서 수성상을 디클로로메탄(5×100cc)으로 세척한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다. 밝은 베이지색 가루형의, 26-[(2-디에틸아미노에틸)설피닐]프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂: 85%, 이성질체 A₁: 10%)(31g)(이것의 특징은 실시예 1에서 얻은 생성물의 특징과 동일하다)을 얻는다.

[실시예 7]

에탄올(30cc)과 물(20cc)에 녹인 [(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]-26-티오프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(2g)에 진한 황산(0.08cc), 뒤이어, 증류수(10cc)에 녹인 Oxone

(0.9g) 0℃에서 서서히 첨가한다. 얻은 용액을 20℃에서 4시간동안 휘저어 섞는다. 이후 중탄산나트륨 고형물을 pH4가 되도록 첨가하고 20℃에서 2일 동안 휘저어 섞는 것을 계속한다. 이후 증류수(25cc)와 Norit SX Ultra 블랙(black)(2g)을 첨가한다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄(20cc)으로 헹군 후 중탄산나트륨 고형물을 가지고 pH7로 조절한다.

수성상을 분리한 후 디클로로메탄(2×25cc)으로 세척한다. 유기상은 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한다.

이러한 방식으로 [(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]-26-설피닐 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂) 80%, 이성질체 A₁, 10%와 초기의 황화물 10%를 함유하고 그의 특징이 실시예 4에 기재된 특징과 동일한 베이지색 고형물(1.6g)을 얻는다.

[실시예 8]

증류수(20cc)에 메탄올(90cc)에 녹인 [(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]-26-티오프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(6g)에 진한 황산(0.24cc), 뒤이어 증류수(10cc)에 녹인 Oxone

(2.7g)을 첨가하고 -30℃로 냉각한다. 수득한 혼탁용액을 -30℃에서 1시간 동안 휘저어 섞는다. 이후 Nort SX Ultra 블랙(0.6g)을 첨가한 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 중탄산나트륨 고형물을 첨가하여 여액을 pH7로 조절한후 디클로로메탄(3×50cc)으로 세척한다. 유기상을 합하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축한다.

결과로써 생성되는 고형물을 초산 에틸(20cc)과 에틸 에테르(70cc)의 혼합물속에서 휘저어섞고, 여과한후 에틸에테르(50cc)로 세척한다. 이렇게하여 밝은 베이지색 고형물(4.6g)을 수득하고 플래쉬 크로마토그라피[용출제 : 초산에틸-메탄올(90-10, 체적에 의함]시켜 정제하여 15-cc 분류물을 수집한다. 분류물 47내지 54를 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한 후, 출발 황화물 10%를 함유하고 이것이 특징이 실시예 4에 기재된 생성물의 특징과 동일한 [(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]-26-설피닐 프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂)(1.7g)을 얻는다.

[실시예 9]

에탄올(350cc)에 녹인 [(2S)-2-디에틸아미노프로필]-26-티오프리스티나마이신 Ⅱ_B(25.5g)에 -30℃에서, 증류수(200cc)에 뒤이어, 증류수(70cc)에 녹아있는 Oxone

(15.1g)을 서서히 첨가한다. -30℃에서 1시간 30분 동안 휘저어 섞은 후에, 물(20cc)속의 용액 형태로 티오황산 나트륨(3.7g)을 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 증류수(400cc)와 디클로로메탄(200cc)에 붓고 중탄산 나트륨을 가지고 pH7로 조절한다. 유기상은 분리하고 수성상은 디클로로메탄(3×200cc)으로 세척한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축했다. 이렇게하여 밝은 노란색 고형물(24g)을 얻고 플래쉬 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10체적에 의함]시켜 정제한다.

분류물 23 내지 28(체적 50-cc)을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한후, 노란색 고형물 거품을 얻고, 이것을 에틸 에테르(100cc)와 함께 휘저어 섞고 여과한 후 20℃에서 감압(90Pa)하에 건조시킨다. 이로인해[(2S)-2-디에틸아미노프로필]-26-설피닐프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A₂)(11.3g)을 약 128℃에서 녹는 밝은-노란색 가루형으로 얻는다.

NMR 스펙트럼

1.77(s,33에서 -CH₃)

2(m,25에서 -CH₂-의 IH)

2.30 내지 2.7(m,25에서 -CH₂-1의 1H,

-SO-CH₂-의 1H)

2.97(m, -SO-CH₂-의 1H)

2.78(m,4에서

2.92 및 3.10(2dd, 15에서 -OH₂-)

3.13(m,26에서

3.50(m,

3.81(s,17에서 -CH₂-)

4.77(d,27에서

5.52(d,13에서

6.18(d,11에서 =CH-)

6.48(m,8에서 -NH-)

6.57(dd,5에서 =CH-)

8.12(s,20에서 =CH-)

[(2S)-2-디에틸아미노프로필]-26-티오프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)는 다음 방법으로 얻을 수 있다 :

클로로포름(50cc)에 녹인 (S)-2-디에틸아미노프로판티올(10g)을 메탄올(230cc)과 클로로포름(70cc)에 녹인 프리스티나마이신 Ⅱ_A(31.5g)에 첨가하고, 질소 분위기하에 -40℃에서 냉각한다. -40℃에서 4일 동안 휘저어 섞은 후에, 35℃에서 감압(2.7kPa)하에 혼합물을 건조 상태로 농축한다. 이후 결과로써 생성되는 고형물을 에틸 에테르(500cc)와 함께 휘저어 섞고 여과한 후 다시 디에틸 에테르(300cc)와 함께 휘저어 섞는다. 여과한 후에, 20℃에서 감압(90Pa)하에 고형물을 건조시킨 후 플래쉬 크로마토그라피[용출제 : 클로로포름-메탄올(90-10체적에 의함)]시켜 정제하여 100-cc 분류물을 수집한다. 분류물 18 내지 30을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축한 후, [(2S)-2-디아텔아미노프로필]-26-티오프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(26.6g)을 약 110℃에서 녹는 밝은-노란색 고형물형으로 얻는다.

NMR 스펙트럼

1.72(s,33에서 -CH₃)

1.95 내지 2.10(m,25에서 -CH₂-)

2.60, 2.87 및 3.04(m, -S-CH₂

2.77(m,4에서

2.9 및 3.10(2dd,15에서 -CH₂-)

3.35(m,26에서

3.82(s,17에서 -CH₂-)

4.7(d,27에서

5.47(d,13에서 =CH-)

6.15(d,11에서 =CH-)

6.46(c,18에서 -NH-)

6.54(dd,5에서 =CH-)

(S)-2-디에틸아미노프로판티올은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

5N의 수산화 나트륨 수용액(59.4cc)을 에틸 에테르(140cc)내의 (S)-2-디에틸아미노프로필이소티오우로늄 디히드로클로라이드(39g)에 첨가한다. 질소분위기하에서 30분 동안 휘저어 섞은 후에, 수성상을 분리한 후 에틸 에테르(3×150cc)로 세척한다. 유기상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상테로 농축한다. 수득한 액체를 78℃에서 2.7kPa하에 증류하여 무색 액체형(6%의 1-디에틸아미노프로판티올 함유)의 [α]_D ²⁰=+32±0.6(C=0.943 : 에탄올)인 (S)-2-디에탈아미노프로판티올(10.6g)을 얻는다.

(S)-2-디에틸아미노프로필이소티오우로늄 디히드로클로라이드는 다음의 방법으로 제조할 수 있다 :

N,N-디메틸포름아미드(150cc) 내의 (S)-2-디에틸아미노-1-클로로프로판 히드로클로라이드(45g) 용액을 130℃에서 N,N-디메틸포름아미드(80cc)에 녹인 티오우레아(18.2g)에 첨가한다. 130℃에서 5분후에 용액을 냉각한다. 얻은 결정을 여과하고 에틸 에테르로 세척한 후 20℃에서 감압(90Pa)하에 건조시킨다. 이렇게하여 209℃에서 녹는 흰색 결정형의 [α]_D ²⁰=-2.6(c=1 : 에탄올)인 (S)-2-디에틸아미노프로필이소티오우로늄 디히드로클로라이드(39g)을 얻는다.

(S)-2-디에틸아미노-1-클로로프로판 히드로클로라이드는 다음의 방법으로 제조할 수 있다 :

(S)-2-디에틸아미노프로판을 히드로클로라이드(50g)을 2℃에서 염화 티오닐(110cc)에 소량씩 첨가한다. 수득한 용액을 이후 4시간동안 60℃로 가열한다. 감압(90lPa)하에서 증류하여 과량의 염화 티오닐을 제거한 후 에틸 에테르(250cc)를 수득한 잔류물에 첨가한다. 결과로써 생성되는 고형물을 여과하고 에틸에테르(300cc)로 헹군후 메틸 이소부틸 케톤(150cc)으로 제결정한다. 여과하고 에틸 에테르로 세척한후, 103℃에서 녹는 흰색 결정형의 [α]_D ²⁰=O(c=0.7 : 에탄올)인 (S)-2-디에틸아미노-1-클로로프로판 히드로클로라이드(45.6g)을 얻는다.

(S)-2-디에틸아미노프로판을 히드로클로라이드는 다음의 방법으로 제조할 수 있다 :

테트라히드로푸란(300cc) 내의 (S)-N-아세틸-N-에틸-2-아미노프로판올(48.66g)을 테트라히드로푸란(2000cc)내의 수소화 알루미늄 리튬(18.23g) 현탁액에 20분간 걸쳐 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 후 0℃로 냉각한다. 증류수(22cc)를 이후에 서서히 첨가하고, 뒤이어 5N의 수산화나트륨 수용액(16cc)과 증류수(72cc)를 첨가한다. 20℃에서 1시간 동안 휘저어 섞은후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다.

여과물을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축하고, 디클로로메탄(300cc)에 집어넣고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축하여 밝은-노란색 액체(42.45g)을 얻고 이것을 감압하에서 증류한다. 이렇게하여 무색 액체형의 (S)-2-디에틸아미노프로판올(26.56g)(비점 1kPa=55.5℃)을 얻는다.

아세톤(136cc)에 녹인 상기 생성물에 4.94N의 에틸에테르(40.5cc)내 염산 용액을 첨가하여, 생성된 결정을 여과한 후에, 98℃에서 녹는 흰색 고형물형의 (S)-2-디에틸아미노프로판을 히드로클로라이드(31.4g) ([α]_D ²⁰=+20.7(c=1 : 에탄올))을 얻는다.

(S)-N-아세틸-N-에틸-2-아미노프로판올은 다음의 방법으로 얻을 수 있다:

트리에틸아민(13.7cc)을 0℃에서 디클로로메탄(100cc)에 녹인 (S)-N-에틸-2-아미노프로판올(9.15g)에 첨가한 후 염화 아세틸(7.1cc)을 45분간에 걸쳐 첨가한다. 첨가가 종결될 때, 온도는 20℃로 되돌아가도록 한다. 반응 혼합물은 물(100cc)로 희석하여 탄산 나트륨을 첨가하여 pH 9로 조절한 후 디클로로마텐(2×200cc)으로 세척한다. 유기상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한후 30℃에서 감압(2.7kPa)하여 건조상태로 농축하여 노란색 액체(9.54g)을 얻는다. 이것을 감압(26.3Pa)하에 108±2℃에서 증류한다. 이렇게하여 무색의 액체(6g)을 얻는데 이것은 대략 80%의 (S)-N-아세틸-N-에틸-2-아미노프로판올과 20%의 상응하는 디아세틸 유도체(다음의 합성에서 이것을 사용함)을 함유한다.

(S)-N-에틸-2-아미노프로판올은 다음의 방법으로 제조할 수 있다 :

테트라히드로 푸란(800cc) 내의 에틸 (S)-2-아세틸아미노프로피오네이트(227g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(4000cc) 내의 수소화 알루미늄 리튬(81g) 현탁액에 45분간에 걸쳐 첨가한다. 첨가가 종결될 때 온도는 20℃로 상승하고 이후 혼합물을 5시간 동안 환류하면서 가열한다. 0℃에서 냉각한 후에, 증류수(97cc)를 서서히 첨가하고, 뒤이어 5N의 수산화나트륨 수용액(72cc)와 마지막으로 증류수(320cc)를 첨가한다. 20℃에서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액은 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축하고, 디클로로메탄(500cc)에 집어넣고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축하여 노란색 액체(143g)를 얻는다. 57℃에서 감압(460Pa)하에 증류한 후, 무색 액체형의 [α]_D ²⁰= +45.4(c=1.48 : 에탄올)인 (S)-N-에틸-2-아미노프로판올(90.8g)을 얻는다.

에틸-2-아세틸아미노프로피오네이트는 J.P. 울프 Ⅲ일행의 [생화학 2,493(1963)]에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

[실시예 10]

실시예 9에서 기술한 것과 유사한 방법으로 실시하지만, 26-{[(S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성체 A)(9.1g)과 Oxone

(5.1g)로 시작하여, 베이지색 고형물(8.3g)을 얻고, 이것을 “플래쉬”크로마토그래피[용출제 : 초산에틸 : 메탄올(90 : 10체적에 의함)]시켜 20cc 분류물을 수집하면서 정제한다. 분류물 32에서 70을 30℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시키고, 얻어진 고형물을 에틸 에테르내에서 휘저어 섞으면, 융점 대략 140℃를 갖는 담황색 고형물 형의 26-{[(S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로필]-설피닐}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성체 A₂)(3.4g)을 얻는다.

NMR 스펙트럼(400MHz)

1-1.3 및 1.5-1.85(2m,시클로헥실의 CH)

1.76(s,33에서 -CH₃)

2.09 및 2.55(2m,25에서

2.31(S,

2.37(m, 시클로헥실 CH)

2.55 및 2.90(2dd,

2.78(m,4에서 H)

2.92 및 3.16(2dd, 15에서 CH₂)

3.41(넓은 d,26에서 H)

3.83(s,17에서

4.78(s,17에서 H)

5.48(d,13에서 H)

6.18(d,11에서 H(

6.53(dd,8에서 NH)

6.60(dd,5에서 H)

8.10(s,20에서 H)

26-{[(S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성체 A)는 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

26-{[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성체 A)를 제조하기 위해 실시예 4에서 기술한 바와 유사한 방법에 따르나, 메탄올 : 클로로포름(70 : 30 체적에 의함) 혼합액에서 실시하며, 프리스티나마이신 Ⅱ_A(15g)와 (S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로판티올(5.9g)으로 시작하여, -30℃에서 48시간 후에, 융점 대략 160℃를 갖는, 베이지색 고형물 형태의 26-{[(S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성체 A)(10.6g)을 얻는다.

NMR 스펙트럼 :

1-1.35(m,시클로헥실의

1.55-1.85(m,시클로헥실의

1.72(s,33에서 -CH₃)

1.90 및 2.10(2m,25에서

2.31s,

2.40(m,시클로헥실의

2.5-2.6(2dd,

2.77(m,4에서 -H)

2.92 및 3.13(2dd,15에서

3.05(m,

3.56(m,26에서 -H)

3.82(s,17에서

4.82(넓은 s,27에서 -H)

5.48(d,13에서 -H)

6.17(d,11에서 -H)

6.48(m,8에서

6.54(dd,5에서 -H)

8.13(s,20에서 -H)

(S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로판티올은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

에틸 에테르(200cc)에 녹아 있는 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-메트캅토프로피오나미드(79.34g)을, 에틸 에테르(850cc)내 수소화 알류미늄 리듐의 현탁액에 1시간 20분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하에 유지한후, 0℃ 정도의 온도로 냉각시킨다. 혼합물의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 증류수(45cc)를 첨가하고, 그후 5N수산화나트륨(45cc)과 증류수(150cc)를 첨가한다. 반응 혼합물의 pH를 초산(40cc)을 첨가하여 pH8로 조절한다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액으로 상분리를 하고, 수성상을 에틸에테르(4×400cc)로 세척한다. 에테르성 상을 혼합하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 노란색 오일을 얻고, 감압(1.3kPa)하에 증류하여 정제한다. 이로써 하기 특성의 무색 오일 형의 (S)-1-(N-시클로헥실아미노)-2-프로판티올(37g)을 얻는다 :

[끓는점 0.2kPa=110-113℃[α]D²⁰=+27.2(c=2.4 : CHCl₃)]

(S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-메르캅토프로피오나미드를 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

10N 수산화 나트륨 용액(80cc)을 13℃, 질소 분위기하에 메탄올(85cc) 내의 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-아세틸티오프로피오나미드(89.76g) 용액에 첨가한다. 40℃에서 3시간동안 휘저어 섞은 후에, 혼합물을 감압(2.7kPa)하에서 건조 상태로 농축시키고, 증류수(200cc)에 용해시키고, 에틸에테르(2×200cc)로 세척한다. 상 분리 후에 수성상의 pH를 초산(30cc)을 첨가하여 천천히 pH 5로 조절한다. 얻어진 혼합물을 클로로포름(3×100cc)으로 추출한다. 조합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한후, 30℃ 정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 이로써 오일형의 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-메르캅토프로피오나미드(80.54g)([α]D²⁰=+24.5(c=1.1 : CHCl₃)]를 얻는다.

(S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-아세틸티오프로피오나미드는 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

에탄올(60cc)에 녹아 있는 (R)-N-메틸-N-시클로헥실-2-클로로프로피오나미드(80g)을 에탄(200cc) 내의 티올아세트 산의 칼륨염(56.2g)의 현탁액에 첨가한다. 그후, 반응 혼합물을 69℃정도의 온도까지 2시간 45분 동안 가열한 후, 40℃에서 감압(130Pa)하에 건조상태로 농축한다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(300cc)으로 배산하고, 여과한후, 증류수로(2×300cc), 이후에 10%KHCO₃수용액(300cc)으로 이후에 증류수(300cc)로 세척한다. 유기상은 가만히 기울여 따르고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 이로써 등황색 오일형의 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-아세틸티오플고피오나미드(90.6g)([α]D²⁰=-97.8(c=1 : CHCl₃)]를 얻는다.

(R)-N-메틸-N-시클로헥실-2-클로로프로피오나미드는 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

N-메틸-N-시클로헥실아민(294cc)을 클로로포름(320cc) 내의 (R)-2-클로로프로피오닐 염화물(70.7g)의 용액(-4와 +2℃ 사이에서 유지시킴)에 1시간동안 첨가한다. 반응 혼합물을 증류수(250cc), 1N염산 수용액으로(3×250cc) 이후에 증류수(4×250cc)로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 30℃정도의 온도에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 감압(135kPa)하에 증류시킨다. 이로써, 무색 오일형의 (R)-N-메틸-N-시클로헥실-2-클로로프로피오나미드,(80.46g) [비점 0.13kPa=125℃ : [α]D²⁰=-34°(용매없이)]를 얻는다.

[실시예 11]

실시예 9에서 나타낸 바와 유사한 방식으로 실시하지만, 26-{[(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(14.4g)과 Oxone

(8.2g)으로 시작하여, 얻어진 베이지색 고형물(14.1g)을 '플래쉬'크로마토그래피[용출제 : 초산 에틸 : 메탄올(90 : 10체적에 의함)]시켜 20cc분류물을 수집하면서 정제한다. 분류물 62에서 81을 30℃감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨 후에 노란색 고형물을 얻고, 에틸 에테르로 휘저어 섞는다. 여과한 후에 20℃, 감압(270Pa)하에서 건조시켜 융점 대략 120℃의 노란색 고형물 형의 26-{[(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로필]설피닐}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(9.7g)을 얻는다.

NMR 스펙트럼

1(m,이소프로필 -CH₃)

1.74(s,33에서 -CH₃)

2 및 2.53(2m,25에서

2.67 및 2.84(2m, 25에서

2.77(m,4에서 -H)

3.15(dd,15에서

의 1H)

3.37(넓은 d,26에서 -H)

3.81(s,17에서

4.65(넓은 s,27에서 -H)

5.51(d,13에서 -H)

6.20(d,11에서 -H)

6.64(dd+m,5에서 -H 및 8에서

8.11(s,20에서 -H)

26-{[(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)를 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

26-{[(S)-1-디에틸아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)를 제조하기 위해 실시예 4에서 기술한 바와 유사한 방법으로 실시하지만, 메탄올 : 클로로포름(80 : 20체적에 의함) 혼합액 내에서 실시되고, 프리스티나마이신 Ⅱ_B(20g)과 (S)-1-디이소프로필아미노-2-프로판티올(8.88g)로 시작하여, 30℃에서 48시간 후에, 밝은 베이지색 고형물을 얻고 이를 에틸에테르 : 펜탄(50 : 50체적의 의함)혼합물(150cc)에서 휘저어 섞는다. 여과하고 20℃에서 감압(270Pa)하에 건조시키면 융점 대략 140℃의 밝은 베이지색 고형물 형의 26-{[(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로필]티오}프리스티나마이신 Ⅱ_B(이성질체 A)(16.8g)을 얻는다.

NMR스펙트럼(400MHz)

1(m,이소프로필 -CH₃)

1.75(s,33에서 -CH₃)

1.93 및 2.15(2m,25에서

2.41 및 2.68(2dd,25에서

2.82(m,4에서 -H)

2.96(m,

3 및 3.15(2dd,15에서

3.05(m,

3.57(m,26에서 -H)

3.88(s,17에서

4.88(넓은 s,27에서 -H)

5.57(d,13에서 -H)

6.17(D,11에서 -H)

6.35(m,8에서

6.56(dd,5에서 -H)

8.15(s,20에서 -H)

(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로판티올은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로판티올은 (S)-1-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-2-프로판티올을 제조하기 위해 실시예 10에서 기술한 바와 유사하게 제조될 수 있지만, (S)-N,N-디이소프로필-2-메트캅토 프로피오나미드(48g)와 수소화알루미늄리튬(10.16g)으로 시작한다. 감압(225Pa)하에서 증류시키면 무색 오일형의(S)-1-디이소프로필아미노-2-프로판티올[비점 235Pa=69℃) : [α]_D ²⁰=+24.2℃(C=1.3 : CHCl₃)을 얻는다.

(S)-N,N-디이소프로필-2-메르캅토프로피아나미는 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-메르캅토프로피오나미드를 제조하기 위해 실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있지만 (S)-N,N-디이소프로필-2-아세틸티오프로피오나미드(61.62g)와 10N수산화나트륨 용액(55cc)으로 시작한다. 이로써, 적색 오일형의 (S)-N,N-디이소프로필-2-메르캅토프로피오나미드)(48g) ([α]_D ²⁰=+5.6℃(C=+5.6°(C=1 : CHCl₃)을 얻으며, 이는 그 자체로 다음의 반응에서 사용된다.

(S)-N,N-디이소프로필-2-아세틸티오프로피오나미드는 (S)-N-메틸-N-시클로헥실-2-아세틸티오프로피오나미드를 제조하기 위해 실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있지만, 티올 초산의 칼륨염(46.8g)과 (R)-N,N-디이소프로필-2-아세틸티오프로피오나미드(65.01g)로 시작한다. 이로써 노란 오일형의 (S)-N,N-(디이소프로필-2-아세틸티오프로피오나미드(70.53g)([α]_D ²⁰=-91.7℃[C=2 : CHCl_3])을 얻는다.

(R)-N,N-디이소프로필-2-클로로프로피오나미드는 (R)-N-메틸-N-시크로헥실-2클로로프로피오나미드를 제조하기 위해 실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있지만 클로로포름(350cc) 내 (R)-2-클로로프로피오닐 염화물(73.6g)과 디이소프로필아민(166cc)으로 시작한다. 이로써 무색액체형의 (R)-N,N-디이소프로필-2-클로로프로피오나미드(64.5g)[비점 18Pa=71℃ : [α]_D ²⁰=-73°(용매없이)]을 얻는다.

Claims (3)

1. 하기 식(Ⅱ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체(또는 그의 염 또는 보호된 유도체)를 퍼옥시모노황산 칼륨으로 산화시키고, 얻어진 생성물을 그 이성체들로 임의적으로 분리하고, 필요하다면 보호 라디칼을 제거하고, 얻어진 생성물을 산부가염으로 임의적으로 전환시키는 것으로 구성된, 그 이성체 형태 및 그 혼합물 및 그 산부가염을 포함하는 하기 식(Ⅰ)의 프리스티나마이신 Ⅱ_B유도체의 제조방법.

   

   상기식에서, R은 알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 임의로 표함하는 4- -7- 각 질소-함유 헤테로 시클릭 라디칼이거나 ; 페닐, 고리 탄소원자 3-6을 갖는 N-알킬 -N-시클로알킬아미노 또는 시클로알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬카르브암모일옥시(이들 마지막 두 라디칼들의 알킬 부분들은 임의적으로 결합하여, 그들이 부착된 질소원자와 함께, 알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로부터 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 포함한 4- -7- 각 포화 또는 불포화 헤테로 사이클을 형성한다)로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼로 치환되거나, 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은, 질소 산소 및 설폭사이드 또는 설폰 형태의 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 다른 헤테로 원자를 임의로 포함하는 하나 또는 그 이상의 4- -7- 각 질소-함유 헤테로 사이클에 의해 치환되며, 상기 헤테로 사이클은 탄소원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬에 함유된 치환체들중 적어도 하나는 염을 형성할 수 있는 질소-함유 치화나제인 탄소수 2-4의 알킬이거나 ; [(S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸 라디칼이고 ; 상기 알킬라디칼은 직쇄 또는 측쇄이고 다른 언급이 없는 한 각각 탄소수 1-10을 포함한다.

   

   상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, R이 황-함유 헤테로 사이클일때, 황 원자는 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰 형태일 수 있다.
2. 제1항에 있어서, 산화물 -60℃-+25℃의 수성 매체에서 수행하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 각각의 알킬이 탄소수 1-4를 갖는 디알킬아미노에 의해 치환된 탄소수 2-4의 알킬인 방법.