CA1298293C - Procede de preparation de derives de la pristinamycine ii - Google Patents
Procede de preparation de derives de la pristinamycine iiInfo
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- CA1298293C CA1298293C CA000541448A CA541448A CA1298293C CA 1298293 C CA1298293 C CA 1298293C CA 000541448 A CA000541448 A CA 000541448A CA 541448 A CA541448 A CA 541448A CA 1298293 C CA1298293 C CA 1298293C
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Abstract
BREVET D'INVENTION NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA PRISTINAMYCINE IIB RHONE-POULENC SANTE Nouveau procédé de préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle R représente : - soit un hétérocycle azoté à 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par alcoyle - soit un radical alcoyle (2 à 4 C) substitué par 1 ou 2 phényle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino (3 à 6 chaînons), alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties dialcoylamino de ces 2 derniers radicaux pouvant former un hétérocycle à 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par alcoyle) ou substitué par 1 ou 2 hétérocycles azotés à 4 à 7 chaînons, éventuellement substitué par alcoyle, l'un au moins des substituants ci-dessus étant un substituant azoté capable de former des sels - soit un radical (méthyl-1 pyrrolidinyle-2(S)! méthyle, tous les alcoyles étant droits ou ramifiés et ayant (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, leurs isomères et leurs sels, consistant à oxyder au moyen de monosulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB de formule (II). <IMG> <IMG> (I) (II)
Description
129E~293 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de S-oxydes dérivés de la pristinamycine IIB.
La demande de brevet européen publiée n 191 662 décrit des S-oxydes dérives de la pristinamycine IIB de formule générale: .
Il ~N H~`~5H
CH3~,~J o o CH3 .
dans laquelle le symbole R represente - soit un radical héterocyclyle azoté de 4 à 7 chainons, contenant éventuellement 1 ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone, et eventuellement substitué par un radical alcoyle, - soit une chaine alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-tuée par 1 ou 2 radicaux choisis parmi phenyle, cycloalcoylamino ou N~alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chainons, alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 : 15 derniers radicaux pouvant éventuellement former avec llatome d'azoteauquel elles sont rattachées un heterocycle saturé ou insature de 4 à 7 chainons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre a l'etat de sulfoxyde ou de sulfooe, et éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou substltuée par un ou plusieurs hetérocycles azotés de 4 à 7 chainons cootenant éve~tuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sul~oxyde ou de sulfooe, et eventuellement substitués par un radical alcoyle, lesdits hétéro-cycles étant rattaches à la chaine qui les porte par l'intermediaire
La demande de brevet européen publiée n 191 662 décrit des S-oxydes dérives de la pristinamycine IIB de formule générale: .
Il ~N H~`~5H
CH3~,~J o o CH3 .
dans laquelle le symbole R represente - soit un radical héterocyclyle azoté de 4 à 7 chainons, contenant éventuellement 1 ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone, et eventuellement substitué par un radical alcoyle, - soit une chaine alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-tuée par 1 ou 2 radicaux choisis parmi phenyle, cycloalcoylamino ou N~alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chainons, alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 : 15 derniers radicaux pouvant éventuellement former avec llatome d'azoteauquel elles sont rattachées un heterocycle saturé ou insature de 4 à 7 chainons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre a l'etat de sulfoxyde ou de sulfooe, et éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou substltuée par un ou plusieurs hetérocycles azotés de 4 à 7 chainons cootenant éve~tuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sul~oxyde ou de sulfooe, et eventuellement substitués par un radical alcoyle, lesdits hétéro-cycles étant rattaches à la chaine qui les porte par l'intermediaire
2$ d'un atome de carbone, etant entendu que l'un au moins des substi-tuants portés par la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, .
:
.
- soit un radical [méthyl-l pyrrolidinyl-2(s)] méthyle, les radicaux alcoyle cités étant droits ou ramifi~s et contenant, sauf mention spéciale, l à lO atomes de carbone, leurs formes isomères ou leurs m~langes, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leur préparation.
Dans la formule g~nérale (I):
- lorsque R repr~sente un radical h~t~rocyclyle, ce radical peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-3, pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 ou -4 azépinyle-3 ou -4, - lorsque R représente un radical h~térocyclylalcoyle, le radical hétérocyclyle peut être choisi à t.itre d'exemple parmi les radicaux cités ci-dessus ou les radicaux azétidinyle-2, pyrrolididinyle-2, pipéridyle-2, azépinyle-2, pipérazinyle, alcoyl-4 pipérazinyle, quinolyle, isoquinolyle ou imidazolyle, - lorsque R contient un radical dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle, ce dernier peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-l, pyrrolidinyle-l, pip~ridino, azépinyle-l, morpholino, thiomorpholino ~ l'etat de sulfoxyde ou de sulfone, pipérazinyle-l, alcoyl-4 pip~razinyle-l, N-alcoyl homopip~razinyle-l, imidazolyle-l.
De préf~rence, le symbole R peut être choisi dans le groupe constitué par les radicaux diéthylamino-2 éthyle, di~thylamino-l propyle-2 (R), diéthylamino-l propyle-~ (S) et di~thylamino-2 propyle (S).
Il a maintenant ~t~ trouv~ que les produits de ~ormule g~n~rale (I) peuvent être obtenus par oxydation au moyen de monopersulfate de potassium, d'un dériv~ de pristinamycine IIB, de son sel ou d'un dériv~ prot~g~, de .
~i 2~3~3293 -2a-.formule générale (II):
~ NH' ~ ~ (II) CH,~ . ,.~J'```L ~LqJ
dans laquelle R est d~flni comme pr~cédemment, étant entendu que dans le cas où R contient un h~térocycle soufré, l'atome de soufre peut se trouver ~ l'état de sulfure, de sulfoxyde : ou de sulfone, puis éventuellement séparation des isomères obtenus.
On entend de préférence par monopersulfate de potassium le mélange contenant en outre du sulfate de potassium et du sulfate acide de potassium, tel que défini dans le brevet US 2,802,722 et commercialise sous le nom d'Oxone ~.
La r~action s'effectue dans l'eau ou dans un m~lange eau~-alcool (par exemple eau-méthanol) ou eau-solvant chlor~
(par exemple eau-dichlorométhane) à des températures compri6es entre -60 et 25C.
Lorsque l'on met en oeuvre le deriv~ de : pristinamycine II~ de formule générale (II) sou~ forme de :25 sel, on utilise les sels formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, notamment les acide6 organiques ou minéraux et de pr~f~xence~ les acides trifluorac~tique, tartrique, acétique, benzo~que, chlorhydrique ou sulfurique ou avec l'hydrog~nosulfate de potassium.
. .
,~ 4,ZS
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~ ' ' ' ' ' ' . ' '' ~
~2~8293 Lorsque R contient un substituant alcoylamino ou cyclo-alcoylamino, il est également possible de mettre en oeuvre un dérivé
protegé du produit de Çormule générale (II), ce dernier peut être protégé par tout groupement protecteur d'amine dont la mise en place et l'elimination n'affectent pas le reste de la molécule ; on utilise avantageusement le groupement trifluoracétyle qui peut être éliminé après la réaction par traitement par un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium ou de potassium) en solution aqueuse.
Le monopersulfate de potassium est préparé selon la méthode décrite dans le brevet ~S 2 802 722.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n 191 662. Il n'est pas absolument nécessaire d'isoler le dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (II) pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue de ce procedé, peuvent être purifies par les méthodes connues, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions succes-sives en milieu acide ou basique. Pour l'hom~e de métier connaissant la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par "milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance mère de son sel d'addition avec un acide c'est-à-dire un milieu dont le p~ n'excède pas ~.
Les isomères des produits de formule génerale (I) peuvent être séparés par toute méthode connue. On opère avantageusement par chromatographie ou par chromatographie Iiquide hautes performances.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention manifestent une activité antibactérienne sur les bactéries gram-positives (du genre staphylocoques, strepto-coques, pneumocoquss, entérocoques) et gram-négatives (du genre haemophilus, gonocoques, méningocoques). De plus ils présentent l'avantage de pouvoir etre solubilisés dans l'eau, généralement à
l'état de sels, aux doses thérapeutiques utilisables et d'exalter par un phénomene de synergie l'action antibactérienne de la pristi-namycine I~, de la virginiamycine S ou de dérivés solubles tels quedécrits dans la demande de brevet européen n 191 662.
,:
.: : .
De plus les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utiles pour la préparation de sulfones dérivées de la pristinamycine IIB, de formule générale:
~N H~/~_C~H
CH3~,l~J o CH 5 ~pO
C~ R-S ~ a ( III ) ~: (0)~
dans laquelle R est défini comme pour la formule générale (I), qui sont actives comme agents antimicrobiens et ont également la propriété de synergiser. l'action des pristinamycines du groupe I. . `-La préparation des sulfones dérivées de la pristinamycine IIB de formule générale (III) s'effectue par oxydation d'un dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (I), dans les conditions décrites dans la demande de brevet européen n 191 662.
2S Le procédé selon l'invention présente l'avantage d'être plus facilement réalisable et de permettre ~: l'obtention d'un produit plus pur, le cas échéant plus facile à traiter dans la phase ultérieure de préparation de ; la sulfone correspondante, ou d'offrir moins de risques de dégradation du produit de départ et:surtout moins de risques dans la mise en oeuvre de la préparation des produits de formule générale (I)~ :
Plus particulierement, le procédé selon l'inven-tion permet d'obtenir les produits de formule générale (I) ~,~
- - , , -.
~ ' ' ' ' . ~298~93 - 4a -pour lesquels le symbole R représente une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisi parmi phényle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 5 ou 6 chaînons, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino (dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auquèl elles sont rattachées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), ou représente un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué
par un radical alcoyle ocntenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins ~es substituants portés par la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés par cette chaine est placé en position -1 ou en position -2, et le symbole n est égal à 1 ou 2.
Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être transformés en sels.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cites notamment les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, citratesJ tartrates ou des dérivés de substitution de ces composés.
- - . ~ , - :; - ~ . :
, ~
' ~298293 -s Les exemples suivants, donnés a titre non Limitatif, montrent co~ment l'invention peut etre mise en pratique. Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces e~emples presentent des caractéristiques generales qui sont communes à tous les produits de formule genérale (I) et des caractéristiques particulières qui sont propres à chacun des produits en fonction des substituants.
Dans les exemples ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables. Pour Les produits de formule générale (I) tous les protons sont désignés selon la numéro-tation indiquée dans la ~ormule suivante :
O
CH3~
30 ~ 29 ~,~ 17 CH~ R'~ ~4 20 o !9 Sau~ ~ention speciale, tous les spectres ont été faits a250 MHz dans le deutérochloroforme ; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétramethylsilane. Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes :
s = singulet d = doublet - t = triplet mt = multiplet - -m = massif dd = doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Il est entendu que les diférents isomères ont été classes arbitrairement selon les déplacements chimiques observés en RMN.
. .
.-, ~ , , ~ ; /
, ~ ~ :.. - ,., . ,, ~
, '~
', ~'' .' ' ` ~298293 On appelle isomère A1 et isomere A2 des produits de formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-tiques :
environ 1,7 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,8 (s,~ CH2 en 17) ; <5 (d, -H27) isomère A2 ou >5 (d, -H27) isomère A1 ; environ 5,50 (d large, -H13) ; environ 6,20 (d, -H11) ; environ 6,6 ( ~ NH en 8~ ; ~8 (s, 20) On appelle isomère B1 et isomère B2 des produits de formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-tiques :
environ 1,5 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,7 et 3,9 (2d,~ CH2 en 17) environ 4,8 (mt, -H13) ; <5 (d, -H27) isomère B2 ou ~5 (d, -H27) isomère B1 ; environ 5,70 (AB limite, -H11 et -H1o) ; environ 7,7 (~ NH en 8) ; environ 7,8 (s, -H20).
On appelle isomère A du produit de formule générale (II) - l'isomère qui présente des caractéristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères A1 et A2 des produits de formule générale (I), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé
par : 4,7 (d, J ~ 1 Hz).
On appelle isomère B du produit de formule generale (II) l'isomère qui présente des caracteristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères ~1 et B2 des produits de formule générale (I), étant entendu qua l'H en 27 est caractérisé
par : 4,6 (d, J ~ 2,5 Hz).
A 13 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) en suspension dans 170 cm3 d'eau distillée, on ajoute en 15 minutes à 0C, 40 cm3 d'une solution aqueuse de 8,1 g d'Oxone ~ . Le mélange obtenu est agité 30 minutes à 0C, puis additionné de 1,3 g de noir NORIT SX uLrRA*et d'une petite quantité
de thiosulfate de sodium. Après 30 minutas d'agitation à 20C, la suspension est filtrée sur Celite puis rincée avec 50 cm3 d'eau * (marque de commerce) .~' ~l~98293 distillee. La solution est ajustée à pH 7 par addition de bicarbo-nate de sodium solide puis lavee par 3 fois 100 cm3 de dichloro-methane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C pour donner 9,9 g d'un solide beige clair contenant 85 % de (diéthylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
(isomère A2), 10 % de l'isomère A1 et 5 % de (diéthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine II~.
La forme cristalline de la (diéthylamino-2 ethyl) sulfi-nyl-26 pristinamycine IIB peut être obtenue en opérant de la maniere suivante :
5 g du solide obtenu précédemment sont repris dans 13 cm3 d'acétonitrile. Après dissolution a chaud, 10 cm3 d'éther sont ajoutés et la cristallisation est amorcée par grattage. Les cristaux sont filtrés, laves à l'éther puis séches SOUS pression réduite (270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,9 g de (diethylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomere A1 :
15 %) sous forme de cristaux blancs fondant vers 116C.
Spectre RMN (isomère A2) 1,03 (t, -N(CH2CH3)2) 1,75 (s, -CH3 en 33) 2,05 et 2,55 (2mt, ~ CH2 en 25) 2,45 à 2,70 (mt, -N(C_2CH3)2) 2,70 à 3,10 (mt, -~CH2-CH2-) o 2,75 (mt, H en 4) 2,92 à 3,10 (mt, ~ CH2 en 15)
:
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- soit un radical [méthyl-l pyrrolidinyl-2(s)] méthyle, les radicaux alcoyle cités étant droits ou ramifi~s et contenant, sauf mention spéciale, l à lO atomes de carbone, leurs formes isomères ou leurs m~langes, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leur préparation.
Dans la formule g~nérale (I):
- lorsque R repr~sente un radical h~t~rocyclyle, ce radical peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-3, pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 ou -4 azépinyle-3 ou -4, - lorsque R représente un radical h~térocyclylalcoyle, le radical hétérocyclyle peut être choisi à t.itre d'exemple parmi les radicaux cités ci-dessus ou les radicaux azétidinyle-2, pyrrolididinyle-2, pipéridyle-2, azépinyle-2, pipérazinyle, alcoyl-4 pipérazinyle, quinolyle, isoquinolyle ou imidazolyle, - lorsque R contient un radical dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle, ce dernier peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-l, pyrrolidinyle-l, pip~ridino, azépinyle-l, morpholino, thiomorpholino ~ l'etat de sulfoxyde ou de sulfone, pipérazinyle-l, alcoyl-4 pip~razinyle-l, N-alcoyl homopip~razinyle-l, imidazolyle-l.
De préf~rence, le symbole R peut être choisi dans le groupe constitué par les radicaux diéthylamino-2 éthyle, di~thylamino-l propyle-2 (R), diéthylamino-l propyle-~ (S) et di~thylamino-2 propyle (S).
Il a maintenant ~t~ trouv~ que les produits de ~ormule g~n~rale (I) peuvent être obtenus par oxydation au moyen de monopersulfate de potassium, d'un dériv~ de pristinamycine IIB, de son sel ou d'un dériv~ prot~g~, de .
~i 2~3~3293 -2a-.formule générale (II):
~ NH' ~ ~ (II) CH,~ . ,.~J'```L ~LqJ
dans laquelle R est d~flni comme pr~cédemment, étant entendu que dans le cas où R contient un h~térocycle soufré, l'atome de soufre peut se trouver ~ l'état de sulfure, de sulfoxyde : ou de sulfone, puis éventuellement séparation des isomères obtenus.
On entend de préférence par monopersulfate de potassium le mélange contenant en outre du sulfate de potassium et du sulfate acide de potassium, tel que défini dans le brevet US 2,802,722 et commercialise sous le nom d'Oxone ~.
La r~action s'effectue dans l'eau ou dans un m~lange eau~-alcool (par exemple eau-méthanol) ou eau-solvant chlor~
(par exemple eau-dichlorométhane) à des températures compri6es entre -60 et 25C.
Lorsque l'on met en oeuvre le deriv~ de : pristinamycine II~ de formule générale (II) sou~ forme de :25 sel, on utilise les sels formés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, notamment les acide6 organiques ou minéraux et de pr~f~xence~ les acides trifluorac~tique, tartrique, acétique, benzo~que, chlorhydrique ou sulfurique ou avec l'hydrog~nosulfate de potassium.
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~2~8293 Lorsque R contient un substituant alcoylamino ou cyclo-alcoylamino, il est également possible de mettre en oeuvre un dérivé
protegé du produit de Çormule générale (II), ce dernier peut être protégé par tout groupement protecteur d'amine dont la mise en place et l'elimination n'affectent pas le reste de la molécule ; on utilise avantageusement le groupement trifluoracétyle qui peut être éliminé après la réaction par traitement par un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium ou de potassium) en solution aqueuse.
Le monopersulfate de potassium est préparé selon la méthode décrite dans le brevet ~S 2 802 722.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n 191 662. Il n'est pas absolument nécessaire d'isoler le dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (II) pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue de ce procedé, peuvent être purifies par les méthodes connues, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions succes-sives en milieu acide ou basique. Pour l'hom~e de métier connaissant la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par "milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance mère de son sel d'addition avec un acide c'est-à-dire un milieu dont le p~ n'excède pas ~.
Les isomères des produits de formule génerale (I) peuvent être séparés par toute méthode connue. On opère avantageusement par chromatographie ou par chromatographie Iiquide hautes performances.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention manifestent une activité antibactérienne sur les bactéries gram-positives (du genre staphylocoques, strepto-coques, pneumocoquss, entérocoques) et gram-négatives (du genre haemophilus, gonocoques, méningocoques). De plus ils présentent l'avantage de pouvoir etre solubilisés dans l'eau, généralement à
l'état de sels, aux doses thérapeutiques utilisables et d'exalter par un phénomene de synergie l'action antibactérienne de la pristi-namycine I~, de la virginiamycine S ou de dérivés solubles tels quedécrits dans la demande de brevet européen n 191 662.
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De plus les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utiles pour la préparation de sulfones dérivées de la pristinamycine IIB, de formule générale:
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C~ R-S ~ a ( III ) ~: (0)~
dans laquelle R est défini comme pour la formule générale (I), qui sont actives comme agents antimicrobiens et ont également la propriété de synergiser. l'action des pristinamycines du groupe I. . `-La préparation des sulfones dérivées de la pristinamycine IIB de formule générale (III) s'effectue par oxydation d'un dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (I), dans les conditions décrites dans la demande de brevet européen n 191 662.
2S Le procédé selon l'invention présente l'avantage d'être plus facilement réalisable et de permettre ~: l'obtention d'un produit plus pur, le cas échéant plus facile à traiter dans la phase ultérieure de préparation de ; la sulfone correspondante, ou d'offrir moins de risques de dégradation du produit de départ et:surtout moins de risques dans la mise en oeuvre de la préparation des produits de formule générale (I)~ :
Plus particulierement, le procédé selon l'inven-tion permet d'obtenir les produits de formule générale (I) ~,~
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par un radical alcoyle ocntenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins ~es substituants portés par la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés par cette chaine est placé en position -1 ou en position -2, et le symbole n est égal à 1 ou 2.
Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être transformés en sels.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cites notamment les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, citratesJ tartrates ou des dérivés de substitution de ces composés.
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' ~298293 -s Les exemples suivants, donnés a titre non Limitatif, montrent co~ment l'invention peut etre mise en pratique. Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces e~emples presentent des caractéristiques generales qui sont communes à tous les produits de formule genérale (I) et des caractéristiques particulières qui sont propres à chacun des produits en fonction des substituants.
Dans les exemples ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables. Pour Les produits de formule générale (I) tous les protons sont désignés selon la numéro-tation indiquée dans la ~ormule suivante :
O
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30 ~ 29 ~,~ 17 CH~ R'~ ~4 20 o !9 Sau~ ~ention speciale, tous les spectres ont été faits a250 MHz dans le deutérochloroforme ; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétramethylsilane. Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes :
s = singulet d = doublet - t = triplet mt = multiplet - -m = massif dd = doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Il est entendu que les diférents isomères ont été classes arbitrairement selon les déplacements chimiques observés en RMN.
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, '~
', ~'' .' ' ` ~298293 On appelle isomère A1 et isomere A2 des produits de formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-tiques :
environ 1,7 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,8 (s,~ CH2 en 17) ; <5 (d, -H27) isomère A2 ou >5 (d, -H27) isomère A1 ; environ 5,50 (d large, -H13) ; environ 6,20 (d, -H11) ; environ 6,6 ( ~ NH en 8~ ; ~8 (s, 20) On appelle isomère B1 et isomère B2 des produits de formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-tiques :
environ 1,5 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,7 et 3,9 (2d,~ CH2 en 17) environ 4,8 (mt, -H13) ; <5 (d, -H27) isomère B2 ou ~5 (d, -H27) isomère B1 ; environ 5,70 (AB limite, -H11 et -H1o) ; environ 7,7 (~ NH en 8) ; environ 7,8 (s, -H20).
On appelle isomère A du produit de formule générale (II) - l'isomère qui présente des caractéristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères A1 et A2 des produits de formule générale (I), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé
par : 4,7 (d, J ~ 1 Hz).
On appelle isomère B du produit de formule generale (II) l'isomère qui présente des caracteristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères ~1 et B2 des produits de formule générale (I), étant entendu qua l'H en 27 est caractérisé
par : 4,6 (d, J ~ 2,5 Hz).
A 13 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) en suspension dans 170 cm3 d'eau distillée, on ajoute en 15 minutes à 0C, 40 cm3 d'une solution aqueuse de 8,1 g d'Oxone ~ . Le mélange obtenu est agité 30 minutes à 0C, puis additionné de 1,3 g de noir NORIT SX uLrRA*et d'une petite quantité
de thiosulfate de sodium. Après 30 minutas d'agitation à 20C, la suspension est filtrée sur Celite puis rincée avec 50 cm3 d'eau * (marque de commerce) .~' ~l~98293 distillee. La solution est ajustée à pH 7 par addition de bicarbo-nate de sodium solide puis lavee par 3 fois 100 cm3 de dichloro-methane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 30C pour donner 9,9 g d'un solide beige clair contenant 85 % de (diéthylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
(isomère A2), 10 % de l'isomère A1 et 5 % de (diéthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine II~.
La forme cristalline de la (diéthylamino-2 ethyl) sulfi-nyl-26 pristinamycine IIB peut être obtenue en opérant de la maniere suivante :
5 g du solide obtenu précédemment sont repris dans 13 cm3 d'acétonitrile. Après dissolution a chaud, 10 cm3 d'éther sont ajoutés et la cristallisation est amorcée par grattage. Les cristaux sont filtrés, laves à l'éther puis séches SOUS pression réduite (270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,9 g de (diethylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomere A1 :
15 %) sous forme de cristaux blancs fondant vers 116C.
Spectre RMN (isomère A2) 1,03 (t, -N(CH2CH3)2) 1,75 (s, -CH3 en 33) 2,05 et 2,55 (2mt, ~ CH2 en 25) 2,45 à 2,70 (mt, -N(C_2CH3)2) 2,70 à 3,10 (mt, -~CH2-CH2-) o 2,75 (mt, H en 4) 2,92 à 3,10 (mt, ~ CH2 en 15)
3,22 (mt, H en 26) 3,82 (s, ~ CH2 en 17)
4,81 (d, H en 27)
5,5 (d, H en 13)
6,19 (d, H en 11) 6,50 (dd, ~ NH en 8) 6,58 (dd, H en 5) 8,12 (s, H en 20) - : ~ ..................... , - . , ' ' .. . .
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~L2~8~93 Spectre RMN (isomère A1) 1,04 (t, -N(CH2CH3)2) 1,69 (s, -CH3 en 33) 2 à 2,3 (mt, ~ CH2 en 25) 2,60 (mt, ~ N-CH2-CH3) 2,7 à 2,95 (mt, -S(O)-CH2-C~2-N~ ) 2,7 (mt, H en 4) 2,8~ et 3,04 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,28 (mt, H en 26) 3,78 (système AB, ~ CH2 en 17) 5,25 (d, H en 27) 5,4 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,60 (dd, H en 5) 6,83 (dd, ~ N~ en 8) 8,08 (s, H en 20) La (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée comme décrit dans le brevet US 4 590 004.
A 3~g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) en suspension dans un mélange de 30 cm3 d'eau distillée et de 6 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes à -5C, 10 cm3 d'une solution aqueuse de 1,9 g d'Oxone ~ . Apres 10 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 20 cm3 de dichloromé-thane. La phase aqueuse est ajustée à pH 7 par addition de bicar-bonate de sodium solide pUi5 ext~aite par 4 fois 50 cm3 de dichloro-méthane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrees à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 2,4 g d'un solide blanc contenant la ~diéthylamino-Z éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 88 ~, isomère A1 : 6 %) et 6 % de (diethylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB. Les caracteristiques RMN du produit obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple 1.
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,: :' ~L~9132~3 ~ 3,2 g de [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A : 87 ~, B : 13 ~) en solution dans 48 cm3 de méthanol, on ajoute lentement à -30~C 1,65 g d'Qxone ~ en solution dans 32 cm3 d'eau distillée. ~Après 30 minutes à -30C puis 15 minutes à -40C on ajOutQ 30 cm3 d'eau distlllee puis 3 g de noir NORIT SX ULTRA. Le mélange est agité 30 minutes à 20C, filtré sur Celite, puis rincé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavee par 2 fois 100 cm3 d'acetate d'éthyle puis 50 cm3 d'éther éthylique avant d'etre ajustee à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide puis extraite par 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavees par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 2,4 g d'une meringue jaune très clair qui est agitée dans 40 cm3 d'un mélange pentane-éther diéthylique (50-50 en volumes). Après filtration puis séchage sous pression réduite (270 Pa) à 20C, on obtient 2,2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 80 ~) sous forme d'un solide blanc cassé fondant vers 140C.
Spectre RMN :
1,02 (t, -N(CH2-CH3)2) I
1,3~ (d, ~ S\ ~H
O ~ - CH2 - N(C2H5)2 1,72 (s, -CH3 en 33) 2,01 et 2,55 (2mt, `CH2 en 25) 2~45 à 2,70 (mt, lH de -CH2-N(CH2-CH3)2 et -N~CH2-CH3)2) 2,90 (mt, lH de -CH2-N(CH2CH3)2) 2,76 (mt, H en 4) 2,88 e 3,08 (2dd, ~ CH2 en 15) 3 (i~t, -S-CH-) 3,73 (mt, H en 26) 3,80 (s, ~CH2 en 17) , ~ , , , ,,, , ,: , .~ , :: .
-',~.: '' ~ '' . ~, .
X9~293 4,92 (s large, H en 27) 5,42 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,55 (dd, H en 5) 6,70 (dd, \ NH en 8) 8,06 (s, H en 20) La [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine IIB
peut etre obtenue de la fagon suivante :
A 10,5 g de pristinamycine IIA en suspension dans 200 cm3 10 de méthanol on ajoute à -30C sous a7Ote, 3,2 cm3 de diéthylamino-1 propanethiol-2(R). Après 18 heures d'agitation à -30C, on ajoute 2 cm3 d'acrylate de méthyle et on agite 1 heure. On ajoute ensuite 200 cm3 d'eau distillée, du sulfate acide de potassium jusqu'à p~ 4 à -10C puis 10 g de noir NORIT SX ULTRA. Après 30 minutes d'agita-15 tion à 0C le mélange est filtré sur Celite puis lavé par 150 cm3 d'eau distillee. La phase aqueuse est lavée par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis 100 cm3 d'éther éthylique puis ajustée à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide. Après extraction par 200 cm3 de dichloromethane, la phase organique est lavée par 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le solide obtenu est trituré dans 100 cm3 d'étber éthylique, filtré sur verre fritté puis séché sous pression réduite (270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,35 g de [diéthylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine II~ (iso-mère A : 85 %, isomère B : 15 %) sous forme d'un solide beige clair fondant vers 130C.
Spectre RMN ( isomère Aj 1,03 (t, -N(CH2CH3)z) - U
/~) ;; ~
1,32 (d, H
N(CH CH ) C_3 .
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, , 1,72 (s, -CH3 en 33) 1,88 et 2,10 (2mt, ~ CH2 en 25) 2,55 (mt, -N(CH2CH3)2) 2,45 et 2,60 (2mt, -CH2-N(CH2CH3)2) 2,78 (mt, H en 4) 2,92 et 3,10 (2dd,~ CH2 en 15) 3 (mt, -S-CH-) 3,52 (mt, H en 26) 3,82 (s,> CH2 en 17) 4,79 (s large, H en 27) 5,49 (d, H en 13) 6,13 (d, H en 11) 6,32 (m, ~ NH en 8) 6,52 (dd, H en 5) 8,13 (s, H en 20) (isomère B) 1 (t, -N(CH2CH3)2) ~ ~ , N :
1,34 (d, S
(CH2CH3)2 CH3:
1,50 (s, -CH3 en 33) 2,05 et 2;5 (2mt, 3 CH2 en Z5) 2,5 (mt,~ N-CH2-CH3) : 2,44 et 2,55 (2mt, -CH2-N(CH2CH3)2) 2,62 (mt, H en 4) 2,74 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,01 (mt, -S-CH-) 3,69 et 3,89 (2d, ~ CH2 en 17) .
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~L~3 3,74 (mt, H en 26) 4,01 (d, J = 2,5, H en 27) 4,80 (système AB, H en 13 et H en 14) 5,65 (d, H en 11) 6,60 (dd, H en 5)
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~L2~8~93 Spectre RMN (isomère A1) 1,04 (t, -N(CH2CH3)2) 1,69 (s, -CH3 en 33) 2 à 2,3 (mt, ~ CH2 en 25) 2,60 (mt, ~ N-CH2-CH3) 2,7 à 2,95 (mt, -S(O)-CH2-C~2-N~ ) 2,7 (mt, H en 4) 2,8~ et 3,04 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,28 (mt, H en 26) 3,78 (système AB, ~ CH2 en 17) 5,25 (d, H en 27) 5,4 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,60 (dd, H en 5) 6,83 (dd, ~ N~ en 8) 8,08 (s, H en 20) La (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée comme décrit dans le brevet US 4 590 004.
A 3~g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) en suspension dans un mélange de 30 cm3 d'eau distillée et de 6 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes à -5C, 10 cm3 d'une solution aqueuse de 1,9 g d'Oxone ~ . Apres 10 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 20 cm3 de dichloromé-thane. La phase aqueuse est ajustée à pH 7 par addition de bicar-bonate de sodium solide pUi5 ext~aite par 4 fois 50 cm3 de dichloro-méthane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrees à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 2,4 g d'un solide blanc contenant la ~diéthylamino-Z éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 88 ~, isomère A1 : 6 %) et 6 % de (diethylamino-2 ethyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB. Les caracteristiques RMN du produit obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple 1.
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,: :' ~L~9132~3 ~ 3,2 g de [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A : 87 ~, B : 13 ~) en solution dans 48 cm3 de méthanol, on ajoute lentement à -30~C 1,65 g d'Qxone ~ en solution dans 32 cm3 d'eau distillée. ~Après 30 minutes à -30C puis 15 minutes à -40C on ajOutQ 30 cm3 d'eau distlllee puis 3 g de noir NORIT SX ULTRA. Le mélange est agité 30 minutes à 20C, filtré sur Celite, puis rincé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavee par 2 fois 100 cm3 d'acetate d'éthyle puis 50 cm3 d'éther éthylique avant d'etre ajustee à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide puis extraite par 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavees par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 2,4 g d'une meringue jaune très clair qui est agitée dans 40 cm3 d'un mélange pentane-éther diéthylique (50-50 en volumes). Après filtration puis séchage sous pression réduite (270 Pa) à 20C, on obtient 2,2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 80 ~) sous forme d'un solide blanc cassé fondant vers 140C.
Spectre RMN :
1,02 (t, -N(CH2-CH3)2) I
1,3~ (d, ~ S\ ~H
O ~ - CH2 - N(C2H5)2 1,72 (s, -CH3 en 33) 2,01 et 2,55 (2mt, `CH2 en 25) 2~45 à 2,70 (mt, lH de -CH2-N(CH2-CH3)2 et -N~CH2-CH3)2) 2,90 (mt, lH de -CH2-N(CH2CH3)2) 2,76 (mt, H en 4) 2,88 e 3,08 (2dd, ~ CH2 en 15) 3 (i~t, -S-CH-) 3,73 (mt, H en 26) 3,80 (s, ~CH2 en 17) , ~ , , , ,,, , ,: , .~ , :: .
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X9~293 4,92 (s large, H en 27) 5,42 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,55 (dd, H en 5) 6,70 (dd, \ NH en 8) 8,06 (s, H en 20) La [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine IIB
peut etre obtenue de la fagon suivante :
A 10,5 g de pristinamycine IIA en suspension dans 200 cm3 10 de méthanol on ajoute à -30C sous a7Ote, 3,2 cm3 de diéthylamino-1 propanethiol-2(R). Après 18 heures d'agitation à -30C, on ajoute 2 cm3 d'acrylate de méthyle et on agite 1 heure. On ajoute ensuite 200 cm3 d'eau distillée, du sulfate acide de potassium jusqu'à p~ 4 à -10C puis 10 g de noir NORIT SX ULTRA. Après 30 minutes d'agita-15 tion à 0C le mélange est filtré sur Celite puis lavé par 150 cm3 d'eau distillee. La phase aqueuse est lavée par 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis 100 cm3 d'éther éthylique puis ajustée à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide. Après extraction par 200 cm3 de dichloromethane, la phase organique est lavée par 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le solide obtenu est trituré dans 100 cm3 d'étber éthylique, filtré sur verre fritté puis séché sous pression réduite (270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,35 g de [diéthylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine II~ (iso-mère A : 85 %, isomère B : 15 %) sous forme d'un solide beige clair fondant vers 130C.
Spectre RMN ( isomère Aj 1,03 (t, -N(CH2CH3)z) - U
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1,32 (d, H
N(CH CH ) C_3 .
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1,34 (d, S
(CH2CH3)2 CH3:
1,50 (s, -CH3 en 33) 2,05 et 2;5 (2mt, 3 CH2 en Z5) 2,5 (mt,~ N-CH2-CH3) : 2,44 et 2,55 (2mt, -CH2-N(CH2CH3)2) 2,62 (mt, H en 4) 2,74 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,01 (mt, -S-CH-) 3,69 et 3,89 (2d, ~ CH2 en 17) .
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~L~3 3,74 (mt, H en 26) 4,01 (d, J = 2,5, H en 27) 4,80 (système AB, H en 13 et H en 14) 5,65 (d, H en 11) 6,60 (dd, H en 5)
7,71 (mt, ~ NH en 8) 7,80 (s, H en 20) Le diéthylamino-l propanethiol-2(R) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 34,2 9 d'hydrure de lithium et d'alu-minium dans 1600 cm3 d'ether éthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 heure et 20 minutes 137,5 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-mide(R) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors 40 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne dépasse pas 20C, puis 29,4 cm3 de soude 5N, puis 133 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est ~iltré, le pH du filtrat est ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenu est à nouveau filtré, rincé par 3 fois 300 cm3 d'éther éthylique, puis le filtrat est séché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré à s~c sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. on obtient une huile jaune qui est purifiée par dis~illation SGUS pression réduite (1,3 kPa). On obtient ainsi 101 g de diéthylamino-l propanethiol-2(R) sous forme ~ 1,3 kPa ; [ ]D ~ ( 4,8, CH OH)l.
Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(R) peut etre prépare de la maniere suivante :
A 517 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on ajoute en 30 minutes, 105 g de N,N-diéthyl acétylthio-2 propiona-mide~R) dans 600 cm3 d'éther éthylique Le melange reactionnel est agité 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20C. La phase aqueuse est séparée par décantation.
, :: -, ` ~2913293 Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH = 5-6 par addition lente de 140 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenu est extrait par 300 cm3 de dichlorométhane puis 200 cm3 de dichloro-méthane, les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 78,6 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(~) sous forme d'une huile violacee ([a]D = -21,1 (c = 3,8 ; CH3 OH) ).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(R) peut etre préparé de la manière suivante :
A une suspension de 72,6 g de sel de potassium de l'acide thiolacétique dans 3~0 cm3 d'éthanol, on ajoute 88,3 g de N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) en solution dans 150 cm3 d'é-thanol.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffe pendant 2 heures à une température voisine de 60C, puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (130 Pa) à une température voisine de 50C. Le résidu obtenu est repris et agité dans 500 cm3 de dichlorométhane puis lavé avec 300 cm3 d'eau distillée, 300 cm3 d'une solution aque~se de bicarbonate de potassium à 10 % puis 300 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de sodium et 1 g de noir 3S, filtrée puis concentrée à sec sous pression re~uite (?,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 105,5 g de N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(R) sous forme d'une huile légèrement jaune ~P.E.17 p = 105-107C ; ~]D = +156 (c = 18,1 ; CHCl3)].
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) peut etre obtenu de la manière suivante :
A une solution de 175,2 g de chlorure~de chloro-2 propio-nyle(S) dans 900 cm3 de chlo~oforme maintenue à 0C on ajoute480 cm3 de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réactionnel est additionné de 400 cm3 d'eau distillêe et de 3C0 cm3 de dichlorome-thane. La phase organique est décantée puis lavée par 300 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2rl puis 400 cm3 d'eau distillée. La phase organique est sechée sur du sulfate de sodium, ., ~ . .~ . . . :
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~ 12~8;~33 filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une temperature voisine de 30C. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 161,9 g de N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 Pa = 83-85C ; [~]D = ~39~7 (c = 10,4 ; CHCl3 )].
Les chlorures de chloro-2 propionyle(R) et (S) peuvent etre préparés selon la méthode décrite par S-C.J. FU, S.M. BIRNBAUM
et J.P. GREENSTEIN, J. Am. Chem. Soc., 76, 6054 (1954).
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A) en solution dans 30 cm3 de méthanol on ajoute en 30 minutes a -60C, 20 cm3 d'une solution aqueuse de 1,01 g d'Oxone ~ . La suspension obtenue est agitee 30 minutes à -60C puis 16 heures a -20C. On ajoute alors 0,2 y d'Oxone ~ en solution dans 5 cm3 dSeau puis on agite 30 minutes à -20C. Le mélanqe réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, additionné de 0,5 g de noir NORIT SX
ULTRA agité 15 minutes, filtré sur Celite puis rincé par 3 fois 5 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajustée à p~ 7 par addition de bicarbonate de sodium solide, saturée en chlorure de sodium puis lavée par 3 fois 50 cm3 de dichloromethane.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi une meringue blanche qui est agitée dans 20 cm3 d'éther diéthylique. Le solide résultant est filtre, puis séche sous pression réduite (270 Pa) à 20C pour donner 1,S g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
50US orme d'un solide blanchâtre (isomère A2 : 90 %, isomère A1 :
5 %) ~ondant vers 130C dont les caractéristiques RMN sont iden-tiques a celles du produit obtenu ci-après à l'exemple 5.
La [diéthylamino-1 propyl-2(5)] thio-26 pristinamycine IIa (isomère A) peut etre obtenue de la fa~on suivante :
, . .
' ., ~ :
~29~Z93 A 10,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 200 cm3 d'un mélange chlorure de methylène-méthanol (50-50 en volumes), on ajoute à -20C, sous azo-te, 3,2 g de diéthylamino-l propane-thiol-2(S). Après 70 heures d'agitation à -20C, le mélange réac-tionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30Cpuis repris par 100 cm3 d'acetate d'éthyle. La solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,2N de sulfate acide de potassium. La phase aqueuse est décantée puis lavée par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée puis les phases aqueuses sont rassemblées, ajustées à pH 7 par addition de 2 g de bicarbonate de sodium solide et lavées par 100 cm3 puis 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
30C. Le solide obtenu est agité dans 150 cm3 d'éther éthylique, filtré puis rincé par 3 fois 10 cm3 d'éther. On obtient ainsi 9,2 g d'un solide beige qui est recristallisé dans 20 cm3 d'acétonitrile.
Après filtration, séchage à 20C sous pression reduite (270 Pa) on obtient 2,3 g de [diéthylamino-l propyl-2(S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomere ~) sous forme de cristaux blancs fondant vers 128C.
Spectre RMN
1,04 (t, -N(C~2CH3)2) 1,39 (d, S ~ ( 2 5)2 1,73 ~s, -GH3 en 33) 1,90 et 2,13 (2mt, ~ CH2 en 25) 2,4 à 2,7 (mt, -CH2-N(CH2CH3)2) 2,78 (mt, H en ~) 2,93 et 3,12 (2dd, ~ CK2 en 15) 3,02 (mt, -S-CH-) 3,55 (mt, H en 26) ;
- ~
- -1~13293 3,84 (s, ~ CH2 an 17) 4,81 (s large, H en 27) 5,49 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,30 (m, ~ NH en 8) 6,53 (dd, H en 5)
A une suspension de 34,2 9 d'hydrure de lithium et d'alu-minium dans 1600 cm3 d'ether éthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 heure et 20 minutes 137,5 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-mide(R) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors 40 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne dépasse pas 20C, puis 29,4 cm3 de soude 5N, puis 133 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est ~iltré, le pH du filtrat est ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenu est à nouveau filtré, rincé par 3 fois 300 cm3 d'éther éthylique, puis le filtrat est séché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré à s~c sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. on obtient une huile jaune qui est purifiée par dis~illation SGUS pression réduite (1,3 kPa). On obtient ainsi 101 g de diéthylamino-l propanethiol-2(R) sous forme ~ 1,3 kPa ; [ ]D ~ ( 4,8, CH OH)l.
Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(R) peut etre prépare de la maniere suivante :
A 517 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on ajoute en 30 minutes, 105 g de N,N-diéthyl acétylthio-2 propiona-mide~R) dans 600 cm3 d'éther éthylique Le melange reactionnel est agité 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20C. La phase aqueuse est séparée par décantation.
, :: -, ` ~2913293 Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH = 5-6 par addition lente de 140 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenu est extrait par 300 cm3 de dichlorométhane puis 200 cm3 de dichloro-méthane, les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 78,6 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(~) sous forme d'une huile violacee ([a]D = -21,1 (c = 3,8 ; CH3 OH) ).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(R) peut etre préparé de la manière suivante :
A une suspension de 72,6 g de sel de potassium de l'acide thiolacétique dans 3~0 cm3 d'éthanol, on ajoute 88,3 g de N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) en solution dans 150 cm3 d'é-thanol.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffe pendant 2 heures à une température voisine de 60C, puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (130 Pa) à une température voisine de 50C. Le résidu obtenu est repris et agité dans 500 cm3 de dichlorométhane puis lavé avec 300 cm3 d'eau distillée, 300 cm3 d'une solution aque~se de bicarbonate de potassium à 10 % puis 300 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de sodium et 1 g de noir 3S, filtrée puis concentrée à sec sous pression re~uite (?,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 105,5 g de N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(R) sous forme d'une huile légèrement jaune ~P.E.17 p = 105-107C ; ~]D = +156 (c = 18,1 ; CHCl3)].
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) peut etre obtenu de la manière suivante :
A une solution de 175,2 g de chlorure~de chloro-2 propio-nyle(S) dans 900 cm3 de chlo~oforme maintenue à 0C on ajoute480 cm3 de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réactionnel est additionné de 400 cm3 d'eau distillêe et de 3C0 cm3 de dichlorome-thane. La phase organique est décantée puis lavée par 300 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2rl puis 400 cm3 d'eau distillée. La phase organique est sechée sur du sulfate de sodium, ., ~ . .~ . . . :
': .... : : - .
.. . .
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.
~ 12~8;~33 filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une temperature voisine de 30C. Le résidu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 161,9 g de N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 Pa = 83-85C ; [~]D = ~39~7 (c = 10,4 ; CHCl3 )].
Les chlorures de chloro-2 propionyle(R) et (S) peuvent etre préparés selon la méthode décrite par S-C.J. FU, S.M. BIRNBAUM
et J.P. GREENSTEIN, J. Am. Chem. Soc., 76, 6054 (1954).
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-mycine IIB (isomère A) en solution dans 30 cm3 de méthanol on ajoute en 30 minutes a -60C, 20 cm3 d'une solution aqueuse de 1,01 g d'Oxone ~ . La suspension obtenue est agitee 30 minutes à -60C puis 16 heures a -20C. On ajoute alors 0,2 y d'Oxone ~ en solution dans 5 cm3 dSeau puis on agite 30 minutes à -20C. Le mélanqe réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, additionné de 0,5 g de noir NORIT SX
ULTRA agité 15 minutes, filtré sur Celite puis rincé par 3 fois 5 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajustée à p~ 7 par addition de bicarbonate de sodium solide, saturée en chlorure de sodium puis lavée par 3 fois 50 cm3 de dichloromethane.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi une meringue blanche qui est agitée dans 20 cm3 d'éther diéthylique. Le solide résultant est filtre, puis séche sous pression réduite (270 Pa) à 20C pour donner 1,S g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
50US orme d'un solide blanchâtre (isomère A2 : 90 %, isomère A1 :
5 %) ~ondant vers 130C dont les caractéristiques RMN sont iden-tiques a celles du produit obtenu ci-après à l'exemple 5.
La [diéthylamino-1 propyl-2(5)] thio-26 pristinamycine IIa (isomère A) peut etre obtenue de la fa~on suivante :
, . .
' ., ~ :
~29~Z93 A 10,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 200 cm3 d'un mélange chlorure de methylène-méthanol (50-50 en volumes), on ajoute à -20C, sous azo-te, 3,2 g de diéthylamino-l propane-thiol-2(S). Après 70 heures d'agitation à -20C, le mélange réac-tionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30Cpuis repris par 100 cm3 d'acetate d'éthyle. La solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,2N de sulfate acide de potassium. La phase aqueuse est décantée puis lavée par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée puis les phases aqueuses sont rassemblées, ajustées à pH 7 par addition de 2 g de bicarbonate de sodium solide et lavées par 100 cm3 puis 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
30C. Le solide obtenu est agité dans 150 cm3 d'éther éthylique, filtré puis rincé par 3 fois 10 cm3 d'éther. On obtient ainsi 9,2 g d'un solide beige qui est recristallisé dans 20 cm3 d'acétonitrile.
Après filtration, séchage à 20C sous pression reduite (270 Pa) on obtient 2,3 g de [diéthylamino-l propyl-2(S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomere ~) sous forme de cristaux blancs fondant vers 128C.
Spectre RMN
1,04 (t, -N(C~2CH3)2) 1,39 (d, S ~ ( 2 5)2 1,73 ~s, -GH3 en 33) 1,90 et 2,13 (2mt, ~ CH2 en 25) 2,4 à 2,7 (mt, -CH2-N(CH2CH3)2) 2,78 (mt, H en ~) 2,93 et 3,12 (2dd, ~ CK2 en 15) 3,02 (mt, -S-CH-) 3,55 (mt, H en 26) ;
- ~
- -1~13293 3,84 (s, ~ CH2 an 17) 4,81 (s large, H en 27) 5,49 (d, H en 13) 6,15 (d, H en 11) 6,30 (m, ~ NH en 8) 6,53 (dd, H en 5)
8,13 (s, H en 20) Le diéthylamino-1 propanethiol-2(S) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 42,6 g d'hydrure de Lithium et d'alu-minium dans 1500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 heure et 20 minutes, 171 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-mide(S) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors 49,8 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne dépasse pas 20C, puis 36,6 cm3 de soude 5N, et 166 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est filtré, le pH du filtrat est ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acetique. Le mélange obtenu est à nouveau filtré, le filtrat est séché sur du sulfate de sodium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite t2,7 kPa) a une température voisine de 30C. On obtient une huile jaune qui est purifiée par distillation sous pression réduite (1,3 kPa). On obtient ainsi 100 g de diéthylamino-1 propanethiol-2(S) sous forme d~une huile incolore ~P-E-1,3 kPa D
5,6, CH30H)]. ~-Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(S) peut etre préparé de la maniere suivaqte :
A 1100 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on ajoute en 30 minutes, 223 g de N,N-diethyl acétyIthio-2 propiona-mide(S) dans 1000 cm3 d'éther éthylique. Le mélange reactionnel est agité 20 heures a une température voisine de ZOC~ La phase aqueuse est séparee ~ar décantation puis lavée par 3 fois 250 cm3 d'éther éthylique. Le pH de la phase aqueuss est ensuits ajusté à 5 par addition lente de 280 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenw est : ~ : ,. : :
, ~ :, :
- - : ~ : ,-. . .
:. : , , ~l~98~93 extrait par 500 cm3 puis 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium en présence de noir de carbone, filtrées puis concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 171,7 g de N,N--diéthyl mercapto-2 propionamide(S) sous forme d'une huile violacée (~]D = +20,7 (c = 3, CH3 OH)).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(S) peut etre prépare de la manière suivante :
A une suspension de 16 g de sel de potassium de l'acide thiolacétique dans 70 cm3 d'éthanol, on ajoute 20 g de N,N-diethyl chloro-2 propionamide(R) en solution dans 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une temperature voisine de 55C pendant 2 heures puis concentré a sec sous pression réduite l130 Pa) à une temperature voisine de 60C. Le résidu obtenu est trituré avec 300 cm3 de dichlorométhane puis lavé avec 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est decantée, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis concentree a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le residu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 22 g de N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(S) sous forme d'une huile légèrement jaune [P.E.17 Pa = 105-107C ; [~]D = -169 (c = 10, 3)]
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(R) peut être préparé
de la manière suivante :
A une soluti~n, maintenue à 20C, de 87,7 g de chlorure de chloro-2 propionyle(R) dans 600 cm3 de chloro~orme, on ajoute 153 g de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réac~ionnel est lavé par 500 cm3 d'eau distillée, 3 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN, puis 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulIate de sodium, filtrée puis concen-tree à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30~C. Le résidu obtenu est distillé sous pression r~dui-te (17 Pa). On obtient ainsi 43 g de N,N-diéthyl chloro-2 propiona-mide(R) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 p = 75-80C ;
35 [~]D = ~43~3 (c = 10 ; CHC13 )].
:
~98~93 E~EMPLE 5 ~ une suspension de 63 g de pristinamycine IIA dans 630 cm3 de methanol, on ajoute sous azote à -38C et en 30 minutes, 17,6 g de diéthylamino-1 propanethiol-2 (S). Après 20 heures d'agi-tation ~on ajoute à -3~C, 150 cm3 d'eau distillee puis en 30 minutes, 410 cm3 d'une solution aqueuse de 33,6 g d'Oxone ~ . La suspension obtenue est agitée 1 heure à -38C, additionnée de 1,2 g de thiosulfate de sodium, filtrée à 20C sur verre fritté puis lavée par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la phase aqueuse 20 9 de noir NORIT SX ULTRA, agite 30 minutes puis filtre sur Célite en lavant le filtrat par 3 ois 200 cm3 d'eau distillée. La solution est ajustee à pH 7 avec 15 g de bicarbonate de sodium solide puis lavée par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrees puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient 55 g d'une meringue beige qui est agitée dans 500 cm3 d'éther éthylique. Après filtration, lavage par 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique puis séchage 50US vide partiel t270 Pa) à 20C, on obtient 46,6 g d'un solide blanc qui est dissous dans 150 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) puis additionné de 4 cm3 d'acide acetique. Cette solution est purifiée par chromatographie flash [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en voiumes]] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa~ à 30C, on obtient 36 g d'un solide qui est dissous dans 400 cm3 d'eau distillée additionnée de 6,5 g de sulate acide de potassium. La solution est lavée par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle, ajustée à pH 7 par addition de S g de bicarbo-nate de sodium solide puis extraite par 200 cm3 puis 2 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec 30US pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 33,i3 g d'une meringue beige qui est agitée dans 300 cm3 d'ether ethylique. Après filtration, on isole 29,3 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamy-cine IIB (isomere ~ ) sous forme d'une poudre jaune pale fondant vers 140C.
, .. . .
, , ~z~32~3 Spectre R~N (isomère A2) 1,05 (t, -N(CH2-CH3)2) ¦ CH3 1,27 (d, OS ~ ) N(C2H5)2 H
1,74 (s, -CH3 en 33) 2,10 (mt, lH du ~ CH2 en 25) 2,45 à 2,70 (mt, lH du ~CH2 en 25, lH du~ CH2-N(C82CH3J2, ( ~2 3)2) : 2,80 (mt, H en 4) 2,88 (mt, lH du ~ CH2-N(CH2CH3)2) ; lO 2,90 et 3,15 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,06 (mt, -s-C8-) I
3,41 (mt, H en 26) 3,83 (s, ~ CH2 en 17) 4,77 (s large, H en 27) : ~ 15 5,50 (d, H en 13) :~ 6,20 (d, H en 11) 6,55 (mt, ~ NH en 8) 6,63 (dd, H en 5) .
~: : : 8,11 (s, H en 20) ,::
~ ~ 20 EXEMPLE 6 :: : :
A 50 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-25 pristinamy-cine IIB en solution dans 200 cm3 de dichlorométhane et 250 cm3 d'eau distillée, on ajoute a 0C, en 20 minutes, 30,7 g d'O~one ~
en solution dans 140 cm3 d'eau distillee. Après 10 minutes d'agita- :
; 25 tion, la phase organique est decantee, la phase aqueuse est lavee par 100 cm3 de dichlorométhane puis ajustee à pH 7 par addition de 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase . ~, .. . . .
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' ~29~Z93 aqueuse est lavée par 5 fois 100 cm3 de dichlorométhane en ajustant le pH à 7, à chaque lavage par addition de bicarbonate de sodium.
Les phases organiques sont réunies, séchees sur sulfate de magné-sium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 31 g de tdiethylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomère A1 :
10 %) sous forme d'une poudre beige clair dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1.
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-mycine IIB (isombre A) en solution dans 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'eau, on ajoute lentement à 0C 0,08 cm3 d'acide sulfurique concen-tré puis 0,9 g d'Oxone ~ en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à 20C. On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium solide jusqu'à p~ 4 et l'agitation est laissée 2 jours à 20C. On ajoute alors 25 cm3 d'eau distillée, 2 g de noir NORIT SX ULTRA. Le mélange est filtré sur Célite, rincé
avec 20 cm3 de dichlorométhane puis ajusté à pH 7 avec du bicarbo-nate de sodium solide.
La phase aqueuse est dé~antée puis lavée par 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 40C.
On obtient ainsi 1,6 g d'un solide beige contenant 80 % de [diéthylamino-1 propyl~2(S3] sulfinyl-~6 pristinamycine IIB (isomère A2), 10 % de l'isomère A1 et 10 ~ de sulfure de départ et dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites à l'exemple 4.
A 6 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristinamy-cine IIB (isomere A) en solution dans 20 cm3 d'eau distillée et 90 cm3 de méthanol placé à -30C, on ajoute 0,2~ cm3 d'acide sulfu-rique concentré puis lentement 2,7 g d'Oxone ~ en solution dans ;~. ,: ~
.
, ..
~291~3 10 cm3 d'eau distillee. La solution trouble obtenue est agitée à
-30C pendant 1 heure. On ajoute alors 0,6 9 de noir NORIT sX ULTRA
puis le mélange est filtré sur Célite. Le filtrat est ajusté à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide puis lavé par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblees, séchées sur sulfate de magnésiuum, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C.
Le solide résultant est agité dans un melange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle et de 70 cm3 d'éther éthylique, ~iltré puis lavé
par 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 4,5 g d'un solide beige clair qui est purifié par chromatographie flash [éluant acétate d'éthyle--méthanol (90-10 en volumes)~ en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 47 à 54 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C on obtient 1,7 g de [diéthyl-amino-l propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) contenant 10 % de sulfure de départ et ayant des caractéristiques identiques au produit décrit à l'exemple 4.
A 25,5 g de ldiéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristina-mycine IIB en solution dans 350 cm3 d'éthanol on ajo~ e à -30C, 200 cm3 d'eau distillée, puis lentement l5,1 g d'Oxone en solution dans 70 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à
-30C on ajoute 3,7 g de thiosulfate de sodium en solution dans 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 de dichlorométhane, ajusté à pH 7 avec du bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée st la phase aqueuse lavée par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 24 g d'un solide jaune clair qui est purifié par chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]. Après concentration a sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 23 à 28 (volume 50 cm3) on obtient une meringue ... . . ....
, , , ; ' ' , ~ , : , .
2~ !3X~3 ~aune qui est agitée dans 100 cm3 d'éther éthylique, filtrée puis séchée sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi 11,3 g de ~diéthylamino-2 propyl(2S)] sulfinyl-26 pristina~ycine IIB
(isomère A2) sous forme de poudre jaune clair fondant vers 128C.
Spectre X~N
. -~N(CH2CH3)2 O ~3 1,77 (s, -CH3 en 33) 2 ~mt, lH de -CH2- en 25) CH -CH
2,30 à 2,7 (mt, lH de -CH2- en 25, -N
CH -CH
lH de -SO-CH2-) 2,97 (mt, lH du -SO-CH2-) 2,78 (mt,~ CH- en 4l 2,92 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15 3,13 (mt,`CH- en 26) 3,50 (mt,, N-CH-) 3,81 (s, -CH2- en 17) 4,77 (d, ~CH- en 27) 5,52 (d, -CH- en 13) 6,18 (d, =CH- en 11) 6,48 (mt, -NH- en 8) 6,57 (dd, =CH- en 5) 8,12 (s, =CH- en 20) La ~diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristinamycine IIB
(isomere A.).peut être obtenue de la manière suivante :
25A 31,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 230 cm3 de méthanol et 70 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère d'a~ote on ajoute à -40C 10 g de diéthylamino-2 propanethiol (S) en solution : dans 50 cm3 de chloroorme. Après 4 jours d'agitation à -40C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 35C
puis le solide résultant est agité dans 500 cm3 d'ether éthylique, iltré puis à nouveau agité dans 300 cm3 d'éther diéthylique~ Après filtration, le solide est séché (90 Pa) à 20C puis purifié par ,:
., ; ' chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concen-tration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 18 à 30 on obtient 26,6 g de [diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 110C.
Spectre RMN : H / N(CH2CH3)2 1,05 (mt, CH -CH - et -S-CH -Ci 1,72 (s, -CH3 en 33) 1,95 a 2,10 (mt, -CH2- en 25) 2 50 (mt N~ -2 3 ~ CH -CH3 2,60, 2,87 et 3,04 (mt, -S-CH2-CH~) 2,77 (mt,, CH- en 4) 2,9 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15) 3,35 (mt, ~CH- en 26) 3,82 (s, -CH2- en 17) 4,7 (d, ~CH- en 27) 5,47 (d, =CH- en 13) 6,15 (d, =CH- en 11) 6,46 (m, -NH- en 8) 6,54 (dd, =CH- en 5) Le diéthylamino-2 propanethiol(S) peut être préparé de la manière suivante :
A 39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiou-25 ronium (S) dans 140 cm3 d'éther éthylique on ajoute 59,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N. Après 30 minutes d'agitation sous atmosphère d'azote, la phase aqueuse est décantée puis lavée par 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassem-blées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à
30 sec 50US pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le liquide obtenu est distillé a 78C sous 2,7 kPa pour donner 10,6 g de diéthylamino-2 propanethiol(S) sous la forme ~'un liquide incolore (contenant 6 %
de diéthylamino-l propanethiol) [~]D = ~32 + 0,6 (c = 0,943 éthanol).
' , , . i ,, , ~ , . , ~ , .
~8293 - 2~ -Le dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium (S) peut être préparé de la manière suivante :
~ 18,2 g de thiourée en solution dans 80 cm3 de N,N
dimethylformamide on ajoute à 130C une solution de 45 g de chlorhy-drate de diethylamino-2 chloro-1 propane(S) dans 150 cm3 de N,N
dimethylformamide. Après 5 minutes à 130C la solution est refroi-die. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'éther éthylique puis séches sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi 39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium (S) sous forme de cristaux blancs fondant à 209C [~]D = -2,6 (c = 1 ;
éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) peut être préparé de la manière suivante :
A 110 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute à 2C, 50 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) par petites fractions. La solution obtenue est ensuite chauffée pendant 4 heures à 60C. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé par distillation sous pression réduite (90 kPa) puis on ajoute 250 cm3 d'éther éthylique au résidu obtenu. Le solide résultant est filtré, rincé par 300 cm3 d'éther éthylique pUi3 recristallisé dans 150 cm3 de méthylisobutyl-cétone. Après filtration, lavage à l'éther éthylique, on obtient 45,6 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) sous forme de cristaux blanc fondant à 103C [~]D = (c = 0,7 éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) peut atre préparé de la manière suivante : ~
- -- A une suspension de 18,23 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 20 minutes 4~3,66 g de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) en solution dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 4 heures au reflux puis refroidi à 0C. On addi-tionne alors lentement 22 cm3 d'eau distillée puis 16 cm3 de soude aqueuse 5W puis 72 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure d'agitation à
20C le mélange est filtré sur Celite. Le filtrat est concentré à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, repris par 300 cm3 de dichlorométhaae, seché sur sulfate de magnésium, filtre puis , . . .
. ~ , , '' ,', .
~:
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 42,45 g d'un liquide jaune clair qui est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 26,5S g de diéthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un liquide incolore. [P.E.l kP = 55,5C].
On obtient 31,41 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un solide blanc fondant à 98C après filtration des ristaux obtenus en ajoutant 40,5 cm3 d'une solution 4,94N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique au produit précédent en solution dans 136 cm3 d'acétone.
~]2 = +20,7 (c = 1 ; éthanol).
Le N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute à 9,15 g de N-éthylamino-2 propanol(S) en solution dans 100 cm3 de dichlorométhane, 13,7 cm3 de triéthylamine à 0C puis on ajoute en 45 minutes 7,1 cm3 de chlorure d'acétyle.
~ne fois l'addition terminée on laisse remonter la température a 20C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, ajusté à
pH 9 par addition de carbonate de sodium puis lavé par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchees sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa~ à 30C pour donner 9,54 g d'un liquide jaune qui est distillé à 108 + 2C sous pression réduite (26,3 Pa). On obtient ainsi 6 g d'un liquide incolore con~enant environ 80 % de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) et 20 % du dérivé diacétylé correspondant (utilisé tel quel dans la suite de la syntbèse).
Le N-éthylamino-2 propanol(S) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 81 g d'hydrure de lithium et d'alumi-30 nium dans 4000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0C 227 g d'acétylamino-2 propionate d'éthyle(S) dans 800 cm3 de tétrahydro-uranne en 45 minutes. Une fois l'addition terminée la température est remontée à 20C puis le mélange chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à 0C on additionne lentement 97 cm3 d'eau distillée puis 72 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N puis enfin 320 cm3 d'eau distillée. Le mélange est filtré à 20C sur :. . , ,, :
.. ~ : . :
~2~3293 Célite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, repris par 500 cm3 de dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 143 g d'un liquide jaune. Après distillation sous pression réduite t460 Pa) à 57C, on obtient 90,8 g de N-éthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un liquide incolore.
[~]D = ~45'4 (c = 1,48 ; éthanol).
L'acétylamino-2 propionate d'éthyle peut être préparé
comme décrit par J.P. WOLFF III et coll., Biochemistry _, 493 (1963).
~ .
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- ,~ : , , : :: .
.
A une suspension de 42,6 g d'hydrure de Lithium et d'alu-minium dans 1500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 heure et 20 minutes, 171 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-mide(S) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors 49,8 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne dépasse pas 20C, puis 36,6 cm3 de soude 5N, et 166 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est filtré, le pH du filtrat est ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acetique. Le mélange obtenu est à nouveau filtré, le filtrat est séché sur du sulfate de sodium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite t2,7 kPa) a une température voisine de 30C. On obtient une huile jaune qui est purifiée par distillation sous pression réduite (1,3 kPa). On obtient ainsi 100 g de diéthylamino-1 propanethiol-2(S) sous forme d~une huile incolore ~P-E-1,3 kPa D
5,6, CH30H)]. ~-Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(S) peut etre préparé de la maniere suivaqte :
A 1100 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on ajoute en 30 minutes, 223 g de N,N-diethyl acétyIthio-2 propiona-mide(S) dans 1000 cm3 d'éther éthylique. Le mélange reactionnel est agité 20 heures a une température voisine de ZOC~ La phase aqueuse est séparee ~ar décantation puis lavée par 3 fois 250 cm3 d'éther éthylique. Le pH de la phase aqueuss est ensuits ajusté à 5 par addition lente de 280 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenw est : ~ : ,. : :
, ~ :, :
- - : ~ : ,-. . .
:. : , , ~l~98~93 extrait par 500 cm3 puis 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium en présence de noir de carbone, filtrées puis concentrées a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 171,7 g de N,N--diéthyl mercapto-2 propionamide(S) sous forme d'une huile violacée (~]D = +20,7 (c = 3, CH3 OH)).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(S) peut etre prépare de la manière suivante :
A une suspension de 16 g de sel de potassium de l'acide thiolacétique dans 70 cm3 d'éthanol, on ajoute 20 g de N,N-diethyl chloro-2 propionamide(R) en solution dans 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une temperature voisine de 55C pendant 2 heures puis concentré a sec sous pression réduite l130 Pa) à une temperature voisine de 60C. Le résidu obtenu est trituré avec 300 cm3 de dichlorométhane puis lavé avec 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est decantée, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis concentree a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le residu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 22 g de N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(S) sous forme d'une huile légèrement jaune [P.E.17 Pa = 105-107C ; [~]D = -169 (c = 10, 3)]
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(R) peut être préparé
de la manière suivante :
A une soluti~n, maintenue à 20C, de 87,7 g de chlorure de chloro-2 propionyle(R) dans 600 cm3 de chloro~orme, on ajoute 153 g de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réac~ionnel est lavé par 500 cm3 d'eau distillée, 3 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN, puis 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulIate de sodium, filtrée puis concen-tree à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30~C. Le résidu obtenu est distillé sous pression r~dui-te (17 Pa). On obtient ainsi 43 g de N,N-diéthyl chloro-2 propiona-mide(R) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 p = 75-80C ;
35 [~]D = ~43~3 (c = 10 ; CHC13 )].
:
~98~93 E~EMPLE 5 ~ une suspension de 63 g de pristinamycine IIA dans 630 cm3 de methanol, on ajoute sous azote à -38C et en 30 minutes, 17,6 g de diéthylamino-1 propanethiol-2 (S). Après 20 heures d'agi-tation ~on ajoute à -3~C, 150 cm3 d'eau distillee puis en 30 minutes, 410 cm3 d'une solution aqueuse de 33,6 g d'Oxone ~ . La suspension obtenue est agitée 1 heure à -38C, additionnée de 1,2 g de thiosulfate de sodium, filtrée à 20C sur verre fritté puis lavée par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la phase aqueuse 20 9 de noir NORIT SX ULTRA, agite 30 minutes puis filtre sur Célite en lavant le filtrat par 3 ois 200 cm3 d'eau distillée. La solution est ajustee à pH 7 avec 15 g de bicarbonate de sodium solide puis lavée par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrees puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient 55 g d'une meringue beige qui est agitée dans 500 cm3 d'éther éthylique. Après filtration, lavage par 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique puis séchage 50US vide partiel t270 Pa) à 20C, on obtient 46,6 g d'un solide blanc qui est dissous dans 150 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) puis additionné de 4 cm3 d'acide acetique. Cette solution est purifiée par chromatographie flash [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en voiumes]] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa~ à 30C, on obtient 36 g d'un solide qui est dissous dans 400 cm3 d'eau distillée additionnée de 6,5 g de sulate acide de potassium. La solution est lavée par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle, ajustée à pH 7 par addition de S g de bicarbo-nate de sodium solide puis extraite par 200 cm3 puis 2 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec 30US pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 33,i3 g d'une meringue beige qui est agitée dans 300 cm3 d'ether ethylique. Après filtration, on isole 29,3 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamy-cine IIB (isomere ~ ) sous forme d'une poudre jaune pale fondant vers 140C.
, .. . .
, , ~z~32~3 Spectre R~N (isomère A2) 1,05 (t, -N(CH2-CH3)2) ¦ CH3 1,27 (d, OS ~ ) N(C2H5)2 H
1,74 (s, -CH3 en 33) 2,10 (mt, lH du ~ CH2 en 25) 2,45 à 2,70 (mt, lH du ~CH2 en 25, lH du~ CH2-N(C82CH3J2, ( ~2 3)2) : 2,80 (mt, H en 4) 2,88 (mt, lH du ~ CH2-N(CH2CH3)2) ; lO 2,90 et 3,15 (2dd, ~ CH2 en 15) 3,06 (mt, -s-C8-) I
3,41 (mt, H en 26) 3,83 (s, ~ CH2 en 17) 4,77 (s large, H en 27) : ~ 15 5,50 (d, H en 13) :~ 6,20 (d, H en 11) 6,55 (mt, ~ NH en 8) 6,63 (dd, H en 5) .
~: : : 8,11 (s, H en 20) ,::
~ ~ 20 EXEMPLE 6 :: : :
A 50 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-25 pristinamy-cine IIB en solution dans 200 cm3 de dichlorométhane et 250 cm3 d'eau distillée, on ajoute a 0C, en 20 minutes, 30,7 g d'O~one ~
en solution dans 140 cm3 d'eau distillee. Après 10 minutes d'agita- :
; 25 tion, la phase organique est decantee, la phase aqueuse est lavee par 100 cm3 de dichlorométhane puis ajustee à pH 7 par addition de 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase . ~, .. . . .
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' ~29~Z93 aqueuse est lavée par 5 fois 100 cm3 de dichlorométhane en ajustant le pH à 7, à chaque lavage par addition de bicarbonate de sodium.
Les phases organiques sont réunies, séchees sur sulfate de magné-sium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 31 g de tdiethylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomère A1 :
10 %) sous forme d'une poudre beige clair dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1.
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-mycine IIB (isombre A) en solution dans 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'eau, on ajoute lentement à 0C 0,08 cm3 d'acide sulfurique concen-tré puis 0,9 g d'Oxone ~ en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à 20C. On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium solide jusqu'à p~ 4 et l'agitation est laissée 2 jours à 20C. On ajoute alors 25 cm3 d'eau distillée, 2 g de noir NORIT SX ULTRA. Le mélange est filtré sur Célite, rincé
avec 20 cm3 de dichlorométhane puis ajusté à pH 7 avec du bicarbo-nate de sodium solide.
La phase aqueuse est dé~antée puis lavée par 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 40C.
On obtient ainsi 1,6 g d'un solide beige contenant 80 % de [diéthylamino-1 propyl~2(S3] sulfinyl-~6 pristinamycine IIB (isomère A2), 10 % de l'isomère A1 et 10 ~ de sulfure de départ et dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites à l'exemple 4.
A 6 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristinamy-cine IIB (isomere A) en solution dans 20 cm3 d'eau distillée et 90 cm3 de méthanol placé à -30C, on ajoute 0,2~ cm3 d'acide sulfu-rique concentré puis lentement 2,7 g d'Oxone ~ en solution dans ;~. ,: ~
.
, ..
~291~3 10 cm3 d'eau distillee. La solution trouble obtenue est agitée à
-30C pendant 1 heure. On ajoute alors 0,6 9 de noir NORIT sX ULTRA
puis le mélange est filtré sur Célite. Le filtrat est ajusté à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium solide puis lavé par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblees, séchées sur sulfate de magnésiuum, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C.
Le solide résultant est agité dans un melange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle et de 70 cm3 d'éther éthylique, ~iltré puis lavé
par 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 4,5 g d'un solide beige clair qui est purifié par chromatographie flash [éluant acétate d'éthyle--méthanol (90-10 en volumes)~ en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 47 à 54 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C on obtient 1,7 g de [diéthyl-amino-l propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) contenant 10 % de sulfure de départ et ayant des caractéristiques identiques au produit décrit à l'exemple 4.
A 25,5 g de ldiéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristina-mycine IIB en solution dans 350 cm3 d'éthanol on ajo~ e à -30C, 200 cm3 d'eau distillée, puis lentement l5,1 g d'Oxone en solution dans 70 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à
-30C on ajoute 3,7 g de thiosulfate de sodium en solution dans 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 de dichlorométhane, ajusté à pH 7 avec du bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée st la phase aqueuse lavée par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 24 g d'un solide jaune clair qui est purifié par chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]. Après concentration a sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 23 à 28 (volume 50 cm3) on obtient une meringue ... . . ....
, , , ; ' ' , ~ , : , .
2~ !3X~3 ~aune qui est agitée dans 100 cm3 d'éther éthylique, filtrée puis séchée sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi 11,3 g de ~diéthylamino-2 propyl(2S)] sulfinyl-26 pristina~ycine IIB
(isomère A2) sous forme de poudre jaune clair fondant vers 128C.
Spectre X~N
. -~N(CH2CH3)2 O ~3 1,77 (s, -CH3 en 33) 2 ~mt, lH de -CH2- en 25) CH -CH
2,30 à 2,7 (mt, lH de -CH2- en 25, -N
CH -CH
lH de -SO-CH2-) 2,97 (mt, lH du -SO-CH2-) 2,78 (mt,~ CH- en 4l 2,92 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15 3,13 (mt,`CH- en 26) 3,50 (mt,, N-CH-) 3,81 (s, -CH2- en 17) 4,77 (d, ~CH- en 27) 5,52 (d, -CH- en 13) 6,18 (d, =CH- en 11) 6,48 (mt, -NH- en 8) 6,57 (dd, =CH- en 5) 8,12 (s, =CH- en 20) La ~diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristinamycine IIB
(isomere A.).peut être obtenue de la manière suivante :
25A 31,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 230 cm3 de méthanol et 70 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère d'a~ote on ajoute à -40C 10 g de diéthylamino-2 propanethiol (S) en solution : dans 50 cm3 de chloroorme. Après 4 jours d'agitation à -40C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 35C
puis le solide résultant est agité dans 500 cm3 d'ether éthylique, iltré puis à nouveau agité dans 300 cm3 d'éther diéthylique~ Après filtration, le solide est séché (90 Pa) à 20C puis purifié par ,:
., ; ' chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concen-tration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C des fractions 18 à 30 on obtient 26,6 g de [diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'un solide jaune clair fondant vers 110C.
Spectre RMN : H / N(CH2CH3)2 1,05 (mt, CH -CH - et -S-CH -Ci 1,72 (s, -CH3 en 33) 1,95 a 2,10 (mt, -CH2- en 25) 2 50 (mt N~ -2 3 ~ CH -CH3 2,60, 2,87 et 3,04 (mt, -S-CH2-CH~) 2,77 (mt,, CH- en 4) 2,9 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15) 3,35 (mt, ~CH- en 26) 3,82 (s, -CH2- en 17) 4,7 (d, ~CH- en 27) 5,47 (d, =CH- en 13) 6,15 (d, =CH- en 11) 6,46 (m, -NH- en 8) 6,54 (dd, =CH- en 5) Le diéthylamino-2 propanethiol(S) peut être préparé de la manière suivante :
A 39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiou-25 ronium (S) dans 140 cm3 d'éther éthylique on ajoute 59,4 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N. Après 30 minutes d'agitation sous atmosphère d'azote, la phase aqueuse est décantée puis lavée par 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassem-blées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à
30 sec 50US pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le liquide obtenu est distillé a 78C sous 2,7 kPa pour donner 10,6 g de diéthylamino-2 propanethiol(S) sous la forme ~'un liquide incolore (contenant 6 %
de diéthylamino-l propanethiol) [~]D = ~32 + 0,6 (c = 0,943 éthanol).
' , , . i ,, , ~ , . , ~ , .
~8293 - 2~ -Le dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium (S) peut être préparé de la manière suivante :
~ 18,2 g de thiourée en solution dans 80 cm3 de N,N
dimethylformamide on ajoute à 130C une solution de 45 g de chlorhy-drate de diethylamino-2 chloro-1 propane(S) dans 150 cm3 de N,N
dimethylformamide. Après 5 minutes à 130C la solution est refroi-die. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'éther éthylique puis séches sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi 39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium (S) sous forme de cristaux blancs fondant à 209C [~]D = -2,6 (c = 1 ;
éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) peut être préparé de la manière suivante :
A 110 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute à 2C, 50 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) par petites fractions. La solution obtenue est ensuite chauffée pendant 4 heures à 60C. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé par distillation sous pression réduite (90 kPa) puis on ajoute 250 cm3 d'éther éthylique au résidu obtenu. Le solide résultant est filtré, rincé par 300 cm3 d'éther éthylique pUi3 recristallisé dans 150 cm3 de méthylisobutyl-cétone. Après filtration, lavage à l'éther éthylique, on obtient 45,6 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) sous forme de cristaux blanc fondant à 103C [~]D = (c = 0,7 éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) peut atre préparé de la manière suivante : ~
- -- A une suspension de 18,23 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 20 minutes 4~3,66 g de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) en solution dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu 4 heures au reflux puis refroidi à 0C. On addi-tionne alors lentement 22 cm3 d'eau distillée puis 16 cm3 de soude aqueuse 5W puis 72 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure d'agitation à
20C le mélange est filtré sur Celite. Le filtrat est concentré à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, repris par 300 cm3 de dichlorométhaae, seché sur sulfate de magnésium, filtre puis , . . .
. ~ , , '' ,', .
~:
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 42,45 g d'un liquide jaune clair qui est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 26,5S g de diéthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un liquide incolore. [P.E.l kP = 55,5C].
On obtient 31,41 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un solide blanc fondant à 98C après filtration des ristaux obtenus en ajoutant 40,5 cm3 d'une solution 4,94N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique au produit précédent en solution dans 136 cm3 d'acétone.
~]2 = +20,7 (c = 1 ; éthanol).
Le N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute à 9,15 g de N-éthylamino-2 propanol(S) en solution dans 100 cm3 de dichlorométhane, 13,7 cm3 de triéthylamine à 0C puis on ajoute en 45 minutes 7,1 cm3 de chlorure d'acétyle.
~ne fois l'addition terminée on laisse remonter la température a 20C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, ajusté à
pH 9 par addition de carbonate de sodium puis lavé par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchees sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa~ à 30C pour donner 9,54 g d'un liquide jaune qui est distillé à 108 + 2C sous pression réduite (26,3 Pa). On obtient ainsi 6 g d'un liquide incolore con~enant environ 80 % de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) et 20 % du dérivé diacétylé correspondant (utilisé tel quel dans la suite de la syntbèse).
Le N-éthylamino-2 propanol(S) peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 81 g d'hydrure de lithium et d'alumi-30 nium dans 4000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0C 227 g d'acétylamino-2 propionate d'éthyle(S) dans 800 cm3 de tétrahydro-uranne en 45 minutes. Une fois l'addition terminée la température est remontée à 20C puis le mélange chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à 0C on additionne lentement 97 cm3 d'eau distillée puis 72 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N puis enfin 320 cm3 d'eau distillée. Le mélange est filtré à 20C sur :. . , ,, :
.. ~ : . :
~2~3293 Célite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C, repris par 500 cm3 de dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 143 g d'un liquide jaune. Après distillation sous pression réduite t460 Pa) à 57C, on obtient 90,8 g de N-éthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un liquide incolore.
[~]D = ~45'4 (c = 1,48 ; éthanol).
L'acétylamino-2 propionate d'éthyle peut être préparé
comme décrit par J.P. WOLFF III et coll., Biochemistry _, 493 (1963).
~ .
,: , , .
- ,~ : , , : :: .
.
Claims (15)
1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la pristinamycine IIB de formule générale (I):
(I) dans laquelle le symbole R représente - soit un radical hétérocyclyle azoté de 4 à 7 chaînons, pouvant contenir, si désiré, 1 ou plusieurs autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, - soit une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino dialcoylamino et dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 derniers radicaux pouvant ou non former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé ou insaturé de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, si désiré, un autre hétéro-atome choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle), ou substituée par un ou plusieurs hétérocycles azotés de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, si désiré, 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à
la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, - soit un radical [méthyl-1 pyrrolidinyle-2(S)]
méthyle, et sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à
10 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB (son sel ou un dérivé protégé) de formule générale (II):
(II) dans laquelle R est défini comme précédemment, étant entendu que dans le cas où R contient un hétérocycle soufre l'atome de soufre peut se trouver à l'état de sulfure, de sulfoxyde ou de sulfone, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères, le cas échéant élimine le radical protecteur et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
(I) dans laquelle le symbole R représente - soit un radical hétérocyclyle azoté de 4 à 7 chaînons, pouvant contenir, si désiré, 1 ou plusieurs autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle, - soit une chaîne alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2 radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, N-alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chaînons, alcoylamino dialcoylamino et dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 derniers radicaux pouvant ou non former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle saturé ou insaturé de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, si désiré, un autre hétéro-atome choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à
l'état de sulfone, non-substitué ou substitué par un radical alcoyle), ou substituée par un ou plusieurs hétérocycles azotés de 4 à 7 chaînons pouvant contenir, si désiré, 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène, le soufre à l'état de sulfoxyde et le soufre à l'état de sulfone, non-substitués ou substitués par un radical alcoyle, lesdits hétérocycles étant rattachés à
la chaîne qui les porte par l'intermédiaire d'un atome de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants portés par la chaîne alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable de former des sels, - soit un radical [méthyl-1 pyrrolidinyle-2(S)]
méthyle, et sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à
10 atomes de carbone, sous ses formes isomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB (son sel ou un dérivé protégé) de formule générale (II):
(II) dans laquelle R est défini comme précédemment, étant entendu que dans le cas où R contient un hétérocycle soufre l'atome de soufre peut se trouver à l'état de sulfure, de sulfoxyde ou de sulfone, puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères, le cas échéant élimine le radical protecteur et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé pour la préparation de la (diéthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB, ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-2 éthyle, puis sépare, si désiré, le produit obkenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiguement acceptable.
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-2 éthyle, puis sépare, si désiré, le produit obkenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiguement acceptable.
3. Procédé pour la préparation de la [diéthylamino-1 propyl-2(R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB, ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-1 propyle-2(R), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-1 propyle-2(R), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Procédé pour la préparation de la [diéthyl-amino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB, ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-1 propyle-2(S), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addi-tion avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-1 propyle-2(S), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addi-tion avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé pour la préparation de la [diéthyl-amino-2 propyl (2S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB, ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'ad-dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen de monopersulfate de potassium un dérivé de la pristinamycine IIB répondant à
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-2 propyle (2S), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
la formule (II):
(II) dans laquelle R est un radical diéthylamino-2 propyle (2S), puis sépare, si désiré, le produit obtenu en ses isomères et transforme, si désiré, le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que le monopersulfate de potassium est partie d'un mélange qui contient en plus du monopersulfate de potassium, du sulfate de potassium et du sulfate acide de potassium.
7. Procédé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que le monopersulfate de potassium est partie d'un mélange qui contient en plus du monopersulfate de potassium, du sulfate de potassium et du sulfate acide de potassium.
8. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans l'eau, dans un mélange eau-alcool ou dans un mélange eau-solvant chlore, à une température comprise entre -60 et 25°C.
9. Procédé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans l'eau, dans un mélange eau-alcool ou un mélange eau-solvant chloré, à une température comprise entre -60 et 25°C.
10. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un mélange eau-méthanol à une température comprise entre -60 et 25°C.
11. Procédé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un mélange eau-méthanol à une température comprise entre -60 et 25°C.
12. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-térisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre -60 et 25°C.
13. Procédé selon la revendication 3, 4 ou 5 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre dans un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre -60 et 25°C.
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit de formule (II) est sous la forme d'un sel d'addition avec un acide choisi dans le groupe constitué
par les acides trifluoroacétique, tartrique, acétique, benzoîque, chlorhydrique et sulfurique, ou avec l'hydrogèno-sulfate de potassium.
en ce que le produit de formule (II) est sous la forme d'un sel d'addition avec un acide choisi dans le groupe constitué
par les acides trifluoroacétique, tartrique, acétique, benzoîque, chlorhydrique et sulfurique, ou avec l'hydrogèno-sulfate de potassium.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit obtenu est transformé en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, succinique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique iséthionique, citrique, et tartrique.
en ce que le produit obtenu est transformé en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, succinique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique iséthionique, citrique, et tartrique.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000541448A CA1298293C (fr) | 1987-07-07 | 1987-07-07 | Procede de preparation de derives de la pristinamycine ii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000541448A CA1298293C (fr) | 1987-07-07 | 1987-07-07 | Procede de preparation de derives de la pristinamycine ii |
Publications (1)
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|---|---|
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| CA000541448A Expired - Lifetime CA1298293C (fr) | 1987-07-07 | 1987-07-07 | Procede de preparation de derives de la pristinamycine ii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1298293C (fr) |
-
1987
- 1987-07-07 CA CA000541448A patent/CA1298293C/fr not_active Expired - Lifetime
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