JP2552299B2 - プリスチナマイシン▲ＩＩ▼в誘導体の製造法 - Google Patents
プリスチナマイシン▲ＩＩ▼в誘導体の製造法Info
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、プリスチナマイシンIIBS−オキサイドの製
造法に関する。
造法に関する。
ヨーロツパ特許第191,662号は中でも式 ［式中、Ｒは、随時窒素、酸素及びスルホキシド又はス
ルホン形の硫黄から選択される１つ又はそれ以上の他の
ヘテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアル
キルで置換されていてもよい含窒素の４〜７員複素環族
環基；或いは フェニル、環原子数３〜６のシクロアルキルアミノ又は
Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ或いはジアルキルカルバモイロ
キシから選択される１又は２つの基で置換された炭素数
２〜４のアルキル（但し後者の２つの基のアルキル部分
は随時結合してそれらが結合する窒素原子と共に、随時
窒素、酸素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄から
選択される他のヘテロ原子を含有し且つ未置換でも又は
アルキルで置換されていてもよい飽和又は不飽和４〜７
員複素環族環を形成していてよい）或いは随時窒素、酸
素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄から選択され
る１又は２つの他のヘテロ原子を含有し且つ未置換でも
アルキルで置換されていてもよい１つ又はそれ以上の含
窒素４〜７員複素環で置換された炭素数２〜４のアルキ
ル、但し該複素環族環は環の炭素原子によつてアルキル
に結合し、該アルキル鎖の有する置換基の少くとも１つ
は塩を生成しうる含窒素置換基であり、或いは［（Ｓ）
−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル、のいずれか
を示し、なお 上述したアルキル基及び残渣は直鎖又は分岐鎖であり、
且つ断らない限り炭素数１〜10を有する］ のプリスチナマイシンIIBS−オキサイド及びその異性体
及びその混合物、並びにその酸付加塩を記述している。
ルホン形の硫黄から選択される１つ又はそれ以上の他の
ヘテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアル
キルで置換されていてもよい含窒素の４〜７員複素環族
環基；或いは フェニル、環原子数３〜６のシクロアルキルアミノ又は
Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ或いはジアルキルカルバモイロ
キシから選択される１又は２つの基で置換された炭素数
２〜４のアルキル（但し後者の２つの基のアルキル部分
は随時結合してそれらが結合する窒素原子と共に、随時
窒素、酸素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄から
選択される他のヘテロ原子を含有し且つ未置換でも又は
アルキルで置換されていてもよい飽和又は不飽和４〜７
員複素環族環を形成していてよい）或いは随時窒素、酸
素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄から選択され
る１又は２つの他のヘテロ原子を含有し且つ未置換でも
アルキルで置換されていてもよい１つ又はそれ以上の含
窒素４〜７員複素環で置換された炭素数２〜４のアルキ
ル、但し該複素環族環は環の炭素原子によつてアルキル
に結合し、該アルキル鎖の有する置換基の少くとも１つ
は塩を生成しうる含窒素置換基であり、或いは［（Ｓ）
−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル、のいずれか
を示し、なお 上述したアルキル基及び残渣は直鎖又は分岐鎖であり、
且つ断らない限り炭素数１〜10を有する］ のプリスチナマイシンIIBS−オキサイド及びその異性体
及びその混合物、並びにその酸付加塩を記述している。
式Ｉにおいて、Ｒが複素環族基を示す場合、この基は
例えば３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３又は４
−ピペリジル、或いは３又は４−アゼピニルであつてよ
い。Ｒがヘテロサイクリルアルキル基を示す場合、この
複素環族基は例えば上述の基或いは２−アゼチジニル、
２−ピロリジニル、２−ペピリジル、、２−アゼピニ
ル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、キノリ
ル、イソキノリル又はイミダゾリル基から選択すること
ができる。Ｒが、アルキル残基が結合してそれらと結合
する窒素と共に複素環族環を形成するジアルキルアミノ
又はジアルキルカルバモイロキシ基を示す場合、この環
は例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、１−アゼピニル、モルフオリノ、スルホキシド又
はスルホン形のチオモルフオリノ、１−ピペラジニル、
４−アルキル−１−ピペラジニル、Ｎ−アルキル−１−
ホモピペラジニル、又は１−イミダゾリルから選択する
ことができる。
例えば３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、３又は４
−ピペリジル、或いは３又は４−アゼピニルであつてよ
い。Ｒがヘテロサイクリルアルキル基を示す場合、この
複素環族基は例えば上述の基或いは２−アゼチジニル、
２−ピロリジニル、２−ペピリジル、、２−アゼピニ
ル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、キノリ
ル、イソキノリル又はイミダゾリル基から選択すること
ができる。Ｒが、アルキル残基が結合してそれらと結合
する窒素と共に複素環族環を形成するジアルキルアミノ
又はジアルキルカルバモイロキシ基を示す場合、この環
は例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、１−アゼピニル、モルフオリノ、スルホキシド又
はスルホン形のチオモルフオリノ、１−ピペラジニル、
４−アルキル−１−ピペラジニル、Ｎ−アルキル−１−
ホモピペラジニル、又は１−イミダゾリルから選択する
ことができる。
今回、式（Ｉ）の生成物は、式 ［式中、Ｒは上述と同義であり、但しＲが含硫黄複素環
族を含有する場合、その硫黄原子はスルフイド、スルホ
キシド又はスルホンの形であってよい］ のプリスチナマイシンIIB誘導体（或いはその塩又は保
護された誘導体）をパーオキシモノ硫酸カリウムで酸化
し、随時得られた生成物をその異性体に分離することに
よって得られることが発見された。
族を含有する場合、その硫黄原子はスルフイド、スルホ
キシド又はスルホンの形であってよい］ のプリスチナマイシンIIB誘導体（或いはその塩又は保
護された誘導体）をパーオキシモノ硫酸カリウムで酸化
し、随時得られた生成物をその異性体に分離することに
よって得られることが発見された。
パーオキシモノ硫酸カリウムは、米国特許第2,802,72
2号に記述されているように製造され、硫酸カリウム及
び硫酸水素カリウムも含有する混合物の形で商品名「オ
クソン（Oxone）」のもとに市販されている。ここにパ
ーオキシモノ硫酸カリウムに関する引用文献はこの物質
に対する参考文献を包含するものと理解すべきである。
パーオキシモノ硫酸カリウムの純度及び出発物質中の酸
化しうる硫黄原子の数を考慮して、式IIの出発物質に対
して化学量論的に僅かに過剰量のパーオキシモノ硫酸カ
リウムを用いることが好ましい。
2号に記述されているように製造され、硫酸カリウム及
び硫酸水素カリウムも含有する混合物の形で商品名「オ
クソン（Oxone）」のもとに市販されている。ここにパ
ーオキシモノ硫酸カリウムに関する引用文献はこの物質
に対する参考文献を包含するものと理解すべきである。
パーオキシモノ硫酸カリウムの純度及び出発物質中の酸
化しうる硫黄原子の数を考慮して、式IIの出発物質に対
して化学量論的に僅かに過剰量のパーオキシモノ硫酸カ
リウムを用いることが好ましい。
反応は水性媒体例えば水、或いは水／アルコール（例
えば水／メタノール）又は水／塩素化溶媒（例えば水／
ジクロルメタン）混合物中、普通−60〜＋25℃の温度で
行なうことができる。
えば水／メタノール）又は水／塩素化溶媒（例えば水／
ジクロルメタン）混合物中、普通−60〜＋25℃の温度で
行なうことができる。
式（II）のプリスチナマイシンIIB誘導体を塩の形で
用いる場合、有機又は無機酸との、好ましくはトリフル
オル酢酸、酒石酢、酢酸、安息香酸、塩酸又は硫酸、或
いは硫酸水素カリウムとの塩を使用することができる。
用いる場合、有機又は無機酸との、好ましくはトリフル
オル酢酸、酒石酢、酢酸、安息香酸、塩酸又は硫酸、或
いは硫酸水素カリウムとの塩を使用することができる。
Ｒがアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノ置換基
を含む時、式（II）の出発物質の保護された誘導体を用
いることができる。後者は、結合及び除去が分子の残り
の部分に影響しないいずれかのアミン保護基で保護され
ていてよい。水溶液中における炭酸水素アルカリ金属
（炭酸水素ナトリウム又はカリウム）での処理を含む反
応で除去することのできるトリフルオルアセチル基は有
利に使用される。
を含む時、式（II）の出発物質の保護された誘導体を用
いることができる。後者は、結合及び除去が分子の残り
の部分に影響しないいずれかのアミン保護基で保護され
ていてよい。水溶液中における炭酸水素アルカリ金属
（炭酸水素ナトリウム又はカリウム）での処理を含む反
応で除去することのできるトリフルオルアセチル基は有
利に使用される。
パーオキシモノ硫酸カリウムは米国特許第2,802,722
号に記述されている方法に従って製造することができ
る。
号に記述されている方法に従って製造することができ
る。
式（II）の出発物質はヨーロッパ特許願第191,662号
に記述されている方法で得ることができる。本発明の方
法を行なうために、式（II）のプリスチナマイシンIIB
誘導体を純粋な形で単離することは絶対的に必要なこと
ではない。
に記述されている方法で得ることができる。本発明の方
法を行なうために、式（II）のプリスチナマイシンIIB
誘導体を純粋な形で単離することは絶対的に必要なこと
ではない。
本発明の最後に得られる式（Ｉ）の生成物は、公知の
方法により、例えば結晶化、クロマトグラフイー、或い
は酸又は塩基性媒体中での連続的抽出によって精製する
ことができる。シネルジスチン（synergistin）はアル
カリ性媒体に敏感であるから、「塩基性媒体」とはこの
関連の場合、アルカリ度が原物質をその酸付加塩から遊
離するのに丁度十分である媒体、即ち８を越えるpHを有
さない媒体を意味する。
方法により、例えば結晶化、クロマトグラフイー、或い
は酸又は塩基性媒体中での連続的抽出によって精製する
ことができる。シネルジスチン（synergistin）はアル
カリ性媒体に敏感であるから、「塩基性媒体」とはこの
関連の場合、アルカリ度が原物質をその酸付加塩から遊
離するのに丁度十分である媒体、即ち８を越えるpHを有
さない媒体を意味する。
式（Ｉ）の生成物の異性体は公知の方法で分離するこ
とができる。これは有利にはクロマトグラフイー又は高
速液体クロマトグラフイーで行なわれる。
とができる。これは有利にはクロマトグラフイー又は高
速液体クロマトグラフイーで行なわれる。
本発明によって製造される式（Ｉ）の生成物は、グラ
ム陽性バクテリヤ（ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、
及び腸内球菌）及びグラム陰性バクテリヤ（血好菌、淋
菌、及び髄膜炎菌）に対して抗バクテリヤ活性を示す。
更にこれらは、一般に塩として治療学的に有用な投薬量
で水に溶解することができ、ヨーロッパ特許願第191,66
2号に記述されている如きプリスチナマイシンIA、ビル
ギニアマイシンＳ又はそれらの可溶性誘導体の抗バクテ
リヤ作用を相乗作用的に高めるという利点をもってい
る。
ム陽性バクテリヤ（ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、
及び腸内球菌）及びグラム陰性バクテリヤ（血好菌、淋
菌、及び髄膜炎菌）に対して抗バクテリヤ活性を示す。
更にこれらは、一般に塩として治療学的に有用な投薬量
で水に溶解することができ、ヨーロッパ特許願第191,66
2号に記述されている如きプリスチナマイシンIA、ビル
ギニアマイシンＳ又はそれらの可溶性誘導体の抗バクテ
リヤ作用を相乗作用的に高めるという利点をもってい
る。
更に、本発明の方法で製造される式（Ｉ）の生成物
は、抗微生物（antimicrobial）剤として活性があり且
つ式（Ｉ）のプリスチナマイシンの作用を相乗的に高め
る性質も有する一般式 ［式中、Ｒは一般式（Ｉ）の場合と同義である］ のプリスチナマイシンIIAに由来するスルホンの製造に
も使用することができる。
は、抗微生物（antimicrobial）剤として活性があり且
つ式（Ｉ）のプリスチナマイシンの作用を相乗的に高め
る性質も有する一般式 ［式中、Ｒは一般式（Ｉ）の場合と同義である］ のプリスチナマイシンIIAに由来するスルホンの製造に
も使用することができる。
式（III）のプリスチナマイシンIIBに由来するスルホ
ンは、式（Ｉ）のプリスチナマイシンIIB誘導体を、ヨ
ーロッパ特許願第191,662号に記述されている条件下に
酸化することによって製造することができる。
ンは、式（Ｉ）のプリスチナマイシンIIB誘導体を、ヨ
ーロッパ特許願第191,662号に記述されている条件下に
酸化することによって製造することができる。
本発明の方法は、それが容易に行ないうること、及び
適当には続く対応するスルホンの製造段階において処理
することの容易であるより純粋な生成物を得やすいこ
と、そしてそれが出発物質の分解する危険性が少なく且
つ特に式（Ｉ）の生成物の製造を行なうのに危険性が少
ないことという利点をもっている。
適当には続く対応するスルホンの製造段階において処理
することの容易であるより純粋な生成物を得やすいこ
と、そしてそれが出発物質の分解する危険性が少なく且
つ特に式（Ｉ）の生成物の製造を行なうのに危険性が少
ないことという利点をもっている。
更に特に、本発明の方法は、Ｒは１又は２つのフエニ
ル、シクロアルキルアミノ、又は環原子５又は６のＮ−
アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、炭素数１〜４の
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（但し各アルキルは
炭素数１〜３を有し或いはアルキル基は結合して、それ
らが結合する窒素原子と共に環原子５又は６の飽和複素
環族環を形成する）で置換された炭素数２〜４のアルキ
ルを表わし或いは未置換であり又は炭素数１〜４のアル
キルで置換されている環員数５又は６の含窒素複素環族
基で置換された炭素数２〜４のアルキルを表わす、但し
上記アルキル鎖のもつ置換基の少くとも１つが塩を生成
しうる含窒素置換基であり且つこの鎖のもつ基の少くと
も１つが１又は２位にある、式（Ｉ）の化合物の製造を
可能にする。
ル、シクロアルキルアミノ、又は環原子５又は６のＮ−
アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、炭素数１〜４の
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（但し各アルキルは
炭素数１〜３を有し或いはアルキル基は結合して、それ
らが結合する窒素原子と共に環原子５又は６の飽和複素
環族環を形成する）で置換された炭素数２〜４のアルキ
ルを表わし或いは未置換であり又は炭素数１〜４のアル
キルで置換されている環員数５又は６の含窒素複素環族
基で置換された炭素数２〜４のアルキルを表わす、但し
上記アルキル鎖のもつ置換基の少くとも１つが塩を生成
しうる含窒素置換基であり且つこの鎖のもつ基の少くと
も１つが１又は２位にある、式（Ｉ）の化合物の製造を
可能にする。
本発明によって製造される式（Ｉ）の生成物は塩に転
化しうる。適当な製薬学的に許容しうる塩は、特に無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸、又は
有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、イセチオン酸、クエン酸及び酒石酸又はこれらの
化合物の置換誘導体との付加塩を含む。
化しうる。適当な製薬学的に許容しうる塩は、特に無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸、又は
有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、イセチオン酸、クエン酸及び酒石酸又はこれらの
化合物の置換誘導体との付加塩を含む。
次の実施例は本発明を例示する。
これらの実施例で例示される化合物のNMRスペクトル
は一般式（Ｉ）の化合物のすべてに共通である一般的な
特製と置換基に依存して化合物の各に特異的な個々の特
性とを示す。実施例では、変化しうる基に基づく個々の
特性だけを言及する。式（Ｉ）の化合物に対して、すべ
てのプロトンは式 に示す番号に従って表示する。
は一般式（Ｉ）の化合物のすべてに共通である一般的な
特製と置換基に依存して化合物の各に特異的な個々の特
性とを示す。実施例では、変化しうる基に基づく個々の
特性だけを言及する。式（Ｉ）の化合物に対して、すべ
てのプロトンは式 に示す番号に従って表示する。
断らない限り、すべてのスペントルは重クロロホルム
中250MHzで記録した。化学シフトはテトラメチルシラン
のシグナルに対してppmで表示した。以下の記述で用い
る略号は次の通りである： ｓ＝単一線 ｄ＝二重線 ｔ＝三重線 ｍ＝多重線 ｃ＝複雑 dd＝二重線の二重線 dt＝三重線の二重線 ddd＝二重線の二重線の二重線 dddd＝二重線の二重線の二重線の二重線 種々の異性体はNMRで観察された化学シフトに従って
任意に分類したということを理解すべきである。
中250MHzで記録した。化学シフトはテトラメチルシラン
のシグナルに対してppmで表示した。以下の記述で用い
る略号は次の通りである： ｓ＝単一線 ｄ＝二重線 ｔ＝三重線 ｍ＝多重線 ｃ＝複雑 dd＝二重線の二重線 dt＝三重線の二重線 ddd＝二重線の二重線の二重線 dddd＝二重線の二重線の二重線の二重線 種々の異性体はNMRで観察された化学シフトに従って
任意に分類したということを理解すべきである。
一般式（Ｉ）の化合物の異性体A1及び異性体A2という
名称は次の特性値を有する異性体に与えられる：約1.7
（ｓ、33の−CH3）；約3.8（ｓ、17のCH2）；＜５
（ｄ、−H27）異性体A2又は＞５（ｄ、−H27）異性体
A1;約5.50（ブロードｄ、−H13）；約6.20（ｄ、−
H11）；約6.6（８のNH）;28（ｓ、−H20）。
名称は次の特性値を有する異性体に与えられる：約1.7
（ｓ、33の−CH3）；約3.8（ｓ、17のCH2）；＜５
（ｄ、−H27）異性体A2又は＞５（ｄ、−H27）異性体
A1;約5.50（ブロードｄ、−H13）；約6.20（ｄ、−
H11）；約6.6（８のNH）;28（ｓ、−H20）。
一般式（Ｉ）の化合物の異性体B1及び異性体B2という
名称は次の特性値を有する異性体に与えられる：約1.5
（ｓ、33の−CH3）；約3.7及び3.9（2d、17のCH2）；
約4.8（mt、−H13）；＜５（ｄ、−H27）異性体B2又は
＞５（ｄ、−H27）異性体B1;約5.70（ブロードAB、−H
11及び−H10）；約7.7（８のNH）；約7.8（ｓ、−
H20）。
名称は次の特性値を有する異性体に与えられる：約1.5
（ｓ、33の−CH3）；約3.7及び3.9（2d、17のCH2）；
約4.8（mt、−H13）；＜５（ｄ、−H27）異性体B2又は
＞５（ｄ、−H27）異性体B1;約5.70（ブロードAB、−H
11及び−H10）；約7.7（８のNH）；約7.8（ｓ、−
H20）。
一般式（II）の化合物の異性体Ａという名称は、一般
式（Ｉ）の化合物の異性体A1及びA2に対して上述したも
のと同一のNMR特性を有する異性体に与えられる。但し2
7のＨは4.7（ｄ、Ｊ1Hz）で特徴づけられる。
式（Ｉ）の化合物の異性体A1及びA2に対して上述したも
のと同一のNMR特性を有する異性体に与えられる。但し2
7のＨは4.7（ｄ、Ｊ1Hz）で特徴づけられる。
一般式（II）の化合物の異性体Ｂという名称は、一般
式（Ｉ）の異性体B1及びB2に対して上述したものと同一
のNMR特性を有する異性体に与えられる。但し27のＨは
4.6（ｄ、Ｊ2.5Hz）で特徴づけられる。
式（Ｉ）の異性体B1及びB2に対して上述したものと同一
のNMR特性を有する異性体に与えられる。但し27のＨは
4.6（ｄ、Ｊ2.5Hz）で特徴づけられる。
実施例１ 蒸留水（170cc）に懸濁させた26−［（２−ジエチル
アミノエチル）チオ］プリスチナマイシンIIB（異性体
Ａ）（13g）に、オクソン（Oxone ）（8.1g）の水溶液
（40cc）を15分間にわたり０℃で添加した。この混合物
を０℃で30分間撹拌し、ノリト（norit）SXウルトラ活
性炭（1.3g）及び少量のチオ硫酸ナトリウムを添加し
た。20℃で30分間撹拌した後、懸濁液をセライトを通し
て過し、次いで蒸留水（50cc）でゆすいだ。この溶液
を固体の炭酸水素ナトリウムの添加でpH7に調節し、次
いでジクロルメタン（３×100cc）で洗浄した。有機相
を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次い
で減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固し、26−［（２−
ジエチルアミノエチル）スルフイニル］プリスチナマイ
シンIIB（異性体A2）（85％）、異性体Ａ、（10％）及
び26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プ
リスチナマイシンIIB（５％）を含有する明るいベージ
ユ色の固体（9.9g）を得た。
アミノエチル）チオ］プリスチナマイシンIIB（異性体
Ａ）（13g）に、オクソン（Oxone ）（8.1g）の水溶液
（40cc）を15分間にわたり０℃で添加した。この混合物
を０℃で30分間撹拌し、ノリト（norit）SXウルトラ活
性炭（1.3g）及び少量のチオ硫酸ナトリウムを添加し
た。20℃で30分間撹拌した後、懸濁液をセライトを通し
て過し、次いで蒸留水（50cc）でゆすいだ。この溶液
を固体の炭酸水素ナトリウムの添加でpH7に調節し、次
いでジクロルメタン（３×100cc）で洗浄した。有機相
を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次い
で減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固し、26−［（２−
ジエチルアミノエチル）スルフイニル］プリスチナマイ
シンIIB（異性体A2）（85％）、異性体Ａ、（10％）及
び26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プ
リスチナマイシンIIB（５％）を含有する明るいベージ
ユ色の固体（9.9g）を得た。
26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルフイニル］
プリスチナマイシンIIBの結晶形は次のような操作で得
ることができた： 上述の固体の一部（5g）をアセトニトリル（13cc）中
に入れた。加熱状態で溶解した後、エーテル（10cc）を
添加し、ひっかきによって結晶化を開始させた。結晶を
過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧（270Pa）下に2
0℃で乾燥した。この結果26−［（２−ジエチルアミノ
エチル）スフイニル］プリスチナマイシンIIB（3.9g）
異性体A2:85％、異性体A1:15％）を融点約116℃の白色
の結晶の形で得た。
プリスチナマイシンIIBの結晶形は次のような操作で得
ることができた： 上述の固体の一部（5g）をアセトニトリル（13cc）中
に入れた。加熱状態で溶解した後、エーテル（10cc）を
添加し、ひっかきによって結晶化を開始させた。結晶を
過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧（270Pa）下に2
0℃で乾燥した。この結果26−［（２−ジエチルアミノ
エチル）スフイニル］プリスチナマイシンIIB（3.9g）
異性体A2:85％、異性体A1:15％）を融点約116℃の白色
の結晶の形で得た。
NMRスペクトル（異性体A2） 1.03（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２） 1.75（s,33の−CH3） 2.05及び2.55（2m,25のCH2） 2.45〜2.70（m,−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２） 2.75（m,4のＨ） 2.92〜3.10（m,15のCH2） 3.22（m,26のＨ） 3.82（s,17のCH2） 4.81（d,27のＨ） 5.5（d,13のＨ） 6.19（d,11のＨ） 6.50（ddh8のNH） 6.58（dd,5のＨ） 8.12（s,20のＨ） NMRスペクトル（異性体A1） 1.04（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２） 1.69（s,33の−CH3） ２〜2.3（m,25のCH2） 2.60（m,Ｎ−ＣＨ ２−CH3） 2.7〜2.95（m,−Ｓ（Ｏ）−CH2−CH2−Ｎ） 2.7（m,4のＨ） 2.86及び3.04（2dd,15のCH2） 3.28（m,26のＨ） 3.78（AB系、17のCH2） 5.25（d,27のＨ） 5.4（d,13のＨ） 6.15（d,11のＨ） 6,60（dd,5のＨ） 6.83（dd,8のNH） 8.08（s,20のＨ） 26−［（２−ジエチルアミノエチル）チオ］プリスチ
ナマイシンIIBは米国特許第4,590,004号に記述されてい
るように製造した。
ナマイシンIIBは米国特許第4,590,004号に記述されてい
るように製造した。
実施例２ 蒸留水（30cc）及びエタノール（6cc）の混合物に懸
濁させた26−［（２−ジエチルアミノエチル）チオ］プ
リスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（3g）に、オクソン
（1.9g）の水溶液（10cc）を10分間にわたつて−５℃で
添加した。10分間撹拌した後、反応混合物をジクロルメ
タン（２×20cc）で洗浄した。水性相を固体の炭酸水素
ナトリウムの添加によつてpH7に調節し、次いでジクロ
ルメタン（４×50cc）で抽出した。有機相を一緒にし、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7k
Pa）下に40℃で濃縮乾固した。この結果、26−［（２−
ジエチルアミノエチル）スルフイニル］プリスチナマイ
シンIIB（異性体A2;88％、異性体A1:60％）及び26−
［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチ
ナマイシンIIB（６％）を含む白色の固体（2.4g）を得
た。得られた生成物のNMR特性値は実施例１の生成物の
それと同一であつた。
濁させた26−［（２−ジエチルアミノエチル）チオ］プ
リスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（3g）に、オクソン
（1.9g）の水溶液（10cc）を10分間にわたつて−５℃で
添加した。10分間撹拌した後、反応混合物をジクロルメ
タン（２×20cc）で洗浄した。水性相を固体の炭酸水素
ナトリウムの添加によつてpH7に調節し、次いでジクロ
ルメタン（４×50cc）で抽出した。有機相を一緒にし、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7k
Pa）下に40℃で濃縮乾固した。この結果、26−［（２−
ジエチルアミノエチル）スルフイニル］プリスチナマイ
シンIIB（異性体A2;88％、異性体A1:60％）及び26−
［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチ
ナマイシンIIB（６％）を含む白色の固体（2.4g）を得
た。得られた生成物のNMR特性値は実施例１の生成物の
それと同一であつた。
実施例３ メタノール（48cc）に溶解した26−｛［（Ｒ）−１−
ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナマイ
シンIIB（異性体A:87％、B:13％）（3.2g）に、蒸留水
（32cc）に溶解したオクソン（1.65g）を−30℃でゆつ
くり添加した。この混合物を−30℃に30分間、次いて、
−40℃に15分間維持した後、蒸留水（30cc）、次いでノ
リトＳ×ウルトラ活性炭（3g）を添加した、混合物を20
℃で30分間撹拌し、セライトを通して過し、次いで蒸
留水（50cc）でゆすいだ。水性相を酢酸エチル（２×10
0cc）、続いてエチルエーテル（50cc）で洗浄し、次に
固体の炭酸水素ナトリウムの添加によつてpH7に調節
し、ジクロルメタン（２×250cc）で抽出した。有機相
を蒸留水（50cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固
した。非常に明るい黄色のケーク（2.4g）を得た。これ
をペンタン；ジエチルエーテル（50:50容量比）混合物
（40cc）中で撹拌した。過し、次いで減圧（270Pa）
下に20℃で乾燥することにより、26−｛［（Ｒ）−１−
ジエチルアミノ−２−プロピル］スルフイニル｝プリス
チナマイシンIIB（異性体A2:80％）（2,2g）を融点140
℃の灰色の固体形で得た。
ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナマイ
シンIIB（異性体A:87％、B:13％）（3.2g）に、蒸留水
（32cc）に溶解したオクソン（1.65g）を−30℃でゆつ
くり添加した。この混合物を−30℃に30分間、次いて、
−40℃に15分間維持した後、蒸留水（30cc）、次いでノ
リトＳ×ウルトラ活性炭（3g）を添加した、混合物を20
℃で30分間撹拌し、セライトを通して過し、次いで蒸
留水（50cc）でゆすいだ。水性相を酢酸エチル（２×10
0cc）、続いてエチルエーテル（50cc）で洗浄し、次に
固体の炭酸水素ナトリウムの添加によつてpH7に調節
し、ジクロルメタン（２×250cc）で抽出した。有機相
を蒸留水（50cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固
した。非常に明るい黄色のケーク（2.4g）を得た。これ
をペンタン；ジエチルエーテル（50:50容量比）混合物
（40cc）中で撹拌した。過し、次いで減圧（270Pa）
下に20℃で乾燥することにより、26−｛［（Ｒ）−１−
ジエチルアミノ−２−プロピル］スルフイニル｝プリス
チナマイシンIIB（異性体A2:80％）（2,2g）を融点140
℃の灰色の固体形で得た。
NMRスペクトル： 1.02（t,−Ｎ（CH2−CH3）２） 1.72（s,33の−CH3） 2.01及び2.55（2m,25のCH2） 2.45〜2.70（m,−CH2−Ｎ（CH2−CH3）２ 及び−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２の1H） 2.90（m,−ＣＨ ２−Ｎ（CH2CH3）２の1H） 2.76（m,4のＨ） 2.88及び3.08（2dd,15のCH2） 3.73（m,26のＨ） 3.80（s,17のCH2） 4.92（ブロードs,27のＨ） 5.42（d,13のＨ） 6.15（d,11のＨ） 6.55（dd,5のＨ） 6.70（dd,8のNH） 8.08（s,20のＨ） 26−｛［（Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピ
ル］チオ｝プリスチナマイシンIIBを次のように製造し
た： メタノール（200cc）に懸濁させたプリスチナマイシ
ンIIA（10.5g）に、（Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−
プロパンチオール（3.2cc）を窒素雰囲気下に−30℃で
添加した。−30℃で18時間撹拌した後、アクリル酸メチ
ル（2cc）を添加し、混合物を１時間撹拌した。蒸留水
（200cc）、硫酸水素カリウム（−10℃でpH4に調節する
のに必要な量）、次いでノリトＳ×ウルトラ活性炭（10
g）を添加した。０℃で30分間撹拌した後、混合物をセ
ライトを通して過し、蒸留水（150cc）で洗浄した。
この水性相を酢酸エチル（100cc）で、次いでエチルエ
ーテル（100cc）で洗浄し、固体の炭酸水素ナトリウム
の添加によつてpH7に調節した。ジクロルメタン（200c
c）で抽出後、有機相を水（100cc）洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮
乾固した。得られた固体をエチルエーテル（100cc）中
で砕き、ガラスフイルターを通して過し、減圧（270P
a）下に20℃で乾燥した。この結果、26−｛［（Ｒ）−
１−ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナ
マイシンIIB（異性体A:85％、異性体B:15％）を融点約1
30℃の明るいベージユ色の固体の形で得た。
ル］チオ｝プリスチナマイシンIIBを次のように製造し
た： メタノール（200cc）に懸濁させたプリスチナマイシ
ンIIA（10.5g）に、（Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−
プロパンチオール（3.2cc）を窒素雰囲気下に−30℃で
添加した。−30℃で18時間撹拌した後、アクリル酸メチ
ル（2cc）を添加し、混合物を１時間撹拌した。蒸留水
（200cc）、硫酸水素カリウム（−10℃でpH4に調節する
のに必要な量）、次いでノリトＳ×ウルトラ活性炭（10
g）を添加した。０℃で30分間撹拌した後、混合物をセ
ライトを通して過し、蒸留水（150cc）で洗浄した。
この水性相を酢酸エチル（100cc）で、次いでエチルエ
ーテル（100cc）で洗浄し、固体の炭酸水素ナトリウム
の添加によつてpH7に調節した。ジクロルメタン（200c
c）で抽出後、有機相を水（100cc）洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮
乾固した。得られた固体をエチルエーテル（100cc）中
で砕き、ガラスフイルターを通して過し、減圧（270P
a）下に20℃で乾燥した。この結果、26−｛［（Ｒ）−
１−ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナ
マイシンIIB（異性体A:85％、異性体B:15％）を融点約1
30℃の明るいベージユ色の固体の形で得た。
NMRスペクトル（異性体Ａ） 1.03（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２ 1.72（s,33の−CH3） 1.88及び2.10（2m,25のCH2） 2.55（m,−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２） 2.45及び2.60（2m,−CH2−Ｎ（CH2CH3）２） 2.78（m,4のＨ） 2.92及び3.10（2dd,15のCH2） 3.52（m,26のＨ） 3.82（s,17のCH2） 4.79（ブロードs,27のＨ） 5.49（d,15のＨ） 6.13（d,11のＨ） 6.32（c,８のNH） 6.52（dd,5のＨ） 8.13（s,20のＨ） （異性体Ｂ） １（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２） 1.50（s,33の−CH3） 2.05及び2.5（2m,25のCH2） 2.5（m,−ＣＨ ２−CH3） 2.44及び2.55（2m,−CH2−Ｎ（CH2CH3）２） 2.62（m,4のＨ） 2.74及び3.10（2dd,15のCH2） 3.69及び3.89（2d,17のCH2） 3.74（m,26のＨ） 4.10（d,J＝2.5,27のＨ） 4.80（AB系,13のＨ及び14のＨ） 5.65（d,11のＨ） 6.60（dd,5のＨ） 7.71（m,8のNH） 7.80（s,20のＨ） （Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール
は次の如くして製造した： エチルエーテル（1600cc）中水素化アルミニウムリチ
ウム（34.2g）の懸濁液に、エチルエーテル（500cc）に
溶解した（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（137.5g）を１時間20分にわたり滴下し
た。この反応混合物を２時間30分の間還流下に維持し、
０℃付近の温度に冷却した。次いで混合物の温度が20℃
を越えないように蒸留水（40cc）を添加し、そして5N水
酸化ナトリウム（29.4cc）、次いで蒸留水（133cc）を
添加した。反応混合物を過し、液のpHを酢酸（70c
c）の添加によつて８調節した。得られた混合物を再び
過し、エチルエーテル（３×300cc）でゆすぎ、液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kPa）下
に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。この結果黄色の油を
得た。これを減圧（1.3kPa）下に蒸留して精製した。
（Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール
（101g）を無色の油の形で得た［沸点1.3kpa＝55〜56
℃；▲［α］20 D▼＝−37.1゜（ｃ＝4.8;CH3OH）］。
は次の如くして製造した： エチルエーテル（1600cc）中水素化アルミニウムリチ
ウム（34.2g）の懸濁液に、エチルエーテル（500cc）に
溶解した（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（137.5g）を１時間20分にわたり滴下し
た。この反応混合物を２時間30分の間還流下に維持し、
０℃付近の温度に冷却した。次いで混合物の温度が20℃
を越えないように蒸留水（40cc）を添加し、そして5N水
酸化ナトリウム（29.4cc）、次いで蒸留水（133cc）を
添加した。反応混合物を過し、液のpHを酢酸（70c
c）の添加によつて８調節した。得られた混合物を再び
過し、エチルエーテル（３×300cc）でゆすぎ、液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kPa）下
に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。この結果黄色の油を
得た。これを減圧（1.3kPa）下に蒸留して精製した。
（Ｒ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール
（101g）を無色の油の形で得た［沸点1.3kpa＝55〜56
℃；▲［α］20 D▼＝−37.1゜（ｃ＝4.8;CH3OH）］。
（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロピオン
アミドは次の如くして製造した： 20℃に維持した5N水酸化ナトリウム溶液（517cc）に
エチルエーテル（600cc）（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−
アセチルチオプロピオンアミド（105g）を30分間にわた
つて添加した。この反応混合物を20℃付近の温度で２時
間30分撹拌した。水性相を傾斜によつて分離した。
アミドは次の如くして製造した： 20℃に維持した5N水酸化ナトリウム溶液（517cc）に
エチルエーテル（600cc）（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−
アセチルチオプロピオンアミド（105g）を30分間にわた
つて添加した。この反応混合物を20℃付近の温度で２時
間30分撹拌した。水性相を傾斜によつて分離した。
次いで水性相のpHを、酢酸（140cc）をゆつくり添加
して５〜６に調節した。得られた混合物をジクロルメタ
ン（300cc）、次いで更にジクロルメタン（200cc）で抽
出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮
乾燥した。（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプ
ロピオンアミド（78.6g）を帯紫青色の油の形で得た
［▲［α］20 D▼＝−21.1゜（ｃ＝3.8;CH3OH）］。
して５〜６に調節した。得られた混合物をジクロルメタ
ン（300cc）、次いで更にジクロルメタン（200cc）で抽
出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮
乾燥した。（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプ
ロピオンアミド（78.6g）を帯紫青色の油の形で得た
［▲［α］20 D▼＝−21.1゜（ｃ＝3.8;CH3OH）］。
（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオ
ンアミドは次の如くして製造した： エタノール（300cc）中チオール酢酸カリウム（72.6
g）の懸濁液に、エタール（150cc）に溶解した（Ｓ）−
N,N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（88.3g）
を添加した。この反応混合物を60℃付近の温度に２時間
加熱し、次いで過し、減圧（130Pa）下に50℃付近の
温度で濃縮乾燥した。得られた残渣をジクロルメタン
（500cc）に入れ且つ撹拌し、次いで蒸留水（300cc）、
10％水性炭酸水素カリウム溶液（300cc）、そして蒸留
水（300cc）で洗浄した。有機相を傾斜し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、活性炭3S（1g）で処理し、過し、次い
で減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。
得られた残渣を減圧（17Pa）下に蒸留した。（Ｒ）−N,
N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオンアミド（10
5.5g）を僅かに黄色の油の形で得た ［沸点17Pa＝105〜107゜；▲［α］20 D▼＝＋156゜（ｃ
＝18.1、CHCl3）］。
ンアミドは次の如くして製造した： エタノール（300cc）中チオール酢酸カリウム（72.6
g）の懸濁液に、エタール（150cc）に溶解した（Ｓ）−
N,N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（88.3g）
を添加した。この反応混合物を60℃付近の温度に２時間
加熱し、次いで過し、減圧（130Pa）下に50℃付近の
温度で濃縮乾燥した。得られた残渣をジクロルメタン
（500cc）に入れ且つ撹拌し、次いで蒸留水（300cc）、
10％水性炭酸水素カリウム溶液（300cc）、そして蒸留
水（300cc）で洗浄した。有機相を傾斜し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、活性炭3S（1g）で処理し、過し、次い
で減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。
得られた残渣を減圧（17Pa）下に蒸留した。（Ｒ）−N,
N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオンアミド（10
5.5g）を僅かに黄色の油の形で得た ［沸点17Pa＝105〜107゜；▲［α］20 D▼＝＋156゜（ｃ
＝18.1、CHCl3）］。
（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミ
ドは次の如くして製造した： ０゜に維持したクロロホルム（900cc）中（Ｓ）−２
−クロルプロピオニルクロリド（175.2g）の溶液に、ジ
エチルアミン（480cc）を１時間にわたつて添加した。
蒸留水（400cc）及びジクロルメタン（300cc）を反応混
合物に添加した。有機相を傾斜し、水性2N塩酸溶液（30
0cc）及び蒸留水（400cc）で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に
30℃付近の温度で濃縮乾燥した。得られた残渣を減圧
（17Pa）下に蒸留した。この結果（Ｓ）−N,N−ジエチ
ル−２−クロルプロピオンアミド（161.9g）を無色の油
の形で得た ［沸点17Pa＝83〜85℃：▲［α］20 D▼＝＋39.7゜（ｃ
＝10.4;CHCl3）］。
ドは次の如くして製造した： ０゜に維持したクロロホルム（900cc）中（Ｓ）−２
−クロルプロピオニルクロリド（175.2g）の溶液に、ジ
エチルアミン（480cc）を１時間にわたつて添加した。
蒸留水（400cc）及びジクロルメタン（300cc）を反応混
合物に添加した。有機相を傾斜し、水性2N塩酸溶液（30
0cc）及び蒸留水（400cc）で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に
30℃付近の温度で濃縮乾燥した。得られた残渣を減圧
（17Pa）下に蒸留した。この結果（Ｓ）−N,N−ジエチ
ル−２−クロルプロピオンアミド（161.9g）を無色の油
の形で得た ［沸点17Pa＝83〜85℃：▲［α］20 D▼＝＋39.7゜（ｃ
＝10.4;CHCl3）］。
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−クロルプロピオニルクロライ
ドは、Ｓ−C.J.フー（Fu）、S.M.ビルンバウム（Birnba
um）及びJ.P.グリーンスタイン（Greenstein）、ジエイ
・アム・ケム・ソク（T.Am.Chem.Soc.）、76、6054（19
54）に記述されている方法に従つて製造した。
ドは、Ｓ−C.J.フー（Fu）、S.M.ビルンバウム（Birnba
um）及びJ.P.グリーンスタイン（Greenstein）、ジエイ
・アム・ケム・ソク（T.Am.Chem.Soc.）、76、6054（19
54）に記述されている方法に従つて製造した。
実施例４ メタノール（30cc）に溶解した26−｛［（Ｒ）−１−
ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナマイ
シンIIB（異性体Ａ）（2g）に、ネクソン（1.01g）の水
溶液（20cc）を30分間にわたつて−60℃で添加した。得
られた懸濁液−60℃で30分間、そして−20℃で16時間撹
拌した。次いで水（5cc）に溶解したオクソン（0.2g）
を添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。この反応
混合物を水（100cc）で希釈し、ノリトＳ×ウルトラ活
性炭（0.5g）で処理し、15分間撹拌し、セライトを通し
て過し、次いで水（３×5cc）でゆすいだ。水性相を
酢酸エチル（３×50cc）で抽出し、固体の炭酸水素ナト
リウムの添加でpH7に調節し、塩化ナトリウムで飽和
し、次いでジクロルメタン（３×50cc）で洗浄した。
ジエチルアミノ−２−プロピル］チオ｝プリスチナマイ
シンIIB（異性体Ａ）（2g）に、ネクソン（1.01g）の水
溶液（20cc）を30分間にわたつて−60℃で添加した。得
られた懸濁液−60℃で30分間、そして−20℃で16時間撹
拌した。次いで水（5cc）に溶解したオクソン（0.2g）
を添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。この反応
混合物を水（100cc）で希釈し、ノリトＳ×ウルトラ活
性炭（0.5g）で処理し、15分間撹拌し、セライトを通し
て過し、次いで水（３×5cc）でゆすいだ。水性相を
酢酸エチル（３×50cc）で抽出し、固体の炭酸水素ナト
リウムの添加でpH7に調節し、塩化ナトリウムで飽和
し、次いでジクロルメタン（３×50cc）で洗浄した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した。こ
の結果白色のケークを得、これをジエチルエーテル（20
cc）中で撹拌した。得られた固体を過し、次いで減圧
（270Pa）下に20℃で乾燥して、26−｛［Ｓ）−１−ジ
エチルアミノ−２−プロピル］スルフイニル｝プリスチ
ナマイシンIIB（異性体A2:90％、異性体A1:5％）（1.5
g）を融点約130℃の白色の固体形で得た。このNMR特性
値は下記実施例５で得られる生成物のそれと同一であつ
た。
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した。こ
の結果白色のケークを得、これをジエチルエーテル（20
cc）中で撹拌した。得られた固体を過し、次いで減圧
（270Pa）下に20℃で乾燥して、26−｛［Ｓ）−１−ジ
エチルアミノ−２−プロピル］スルフイニル｝プリスチ
ナマイシンIIB（異性体A2:90％、異性体A1:5％）（1.5
g）を融点約130℃の白色の固体形で得た。このNMR特性
値は下記実施例５で得られる生成物のそれと同一であつ
た。
26−｛［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピ
ル］チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は次の
如くして製造した： 塩化メチレン：メタノール（50:50容量比）混合物中
に溶解したプリスチナマイシンIIA（10.5g）に、（Ｓ）
−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール（3.2g）
を窒素雰囲気下に−20℃で添加した。−20℃で70時間攪
拌した後、反応混合物を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮
乾燥し、酢酸エチル（100cc）中に入れた。得られた溶
液を水性0.2N硫酸水素カリウム溶液（100cc）で洗浄し
た。水性相を傾斜し、次いで酢酸エチル（３×100cc）
で洗浄した。有機相を蒸留水（50cc）で洗浄し、次いで
水性相を一緒にし、固体の炭酸水素ナトリウム（2g）の
添加でpH7に調節し、ジクロルメタン（100cc、次いで２
×50cc）で洗浄した。後者の有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリムウで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に
30℃で濃縮乾固した。得られた固体をエチルエーテル
（150cc）中で攪拌し、過し、次いでエーテル（３×1
0cc）でゆすいだ。この結果ベージュ色の固体（9.2g）
を得、これをアセトニトリル（20cc）中で再結晶した。
過及び減圧（270Pa）下、20℃での乾燥後、26−
｛［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］チ
オ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（2.3g）を融
点約128℃の白色の結晶形を得た。
ル］チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は次の
如くして製造した： 塩化メチレン：メタノール（50:50容量比）混合物中
に溶解したプリスチナマイシンIIA（10.5g）に、（Ｓ）
−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール（3.2g）
を窒素雰囲気下に−20℃で添加した。−20℃で70時間攪
拌した後、反応混合物を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮
乾燥し、酢酸エチル（100cc）中に入れた。得られた溶
液を水性0.2N硫酸水素カリウム溶液（100cc）で洗浄し
た。水性相を傾斜し、次いで酢酸エチル（３×100cc）
で洗浄した。有機相を蒸留水（50cc）で洗浄し、次いで
水性相を一緒にし、固体の炭酸水素ナトリウム（2g）の
添加でpH7に調節し、ジクロルメタン（100cc、次いで２
×50cc）で洗浄した。後者の有機相を一緒にし、硫酸ナ
トリムウで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に
30℃で濃縮乾固した。得られた固体をエチルエーテル
（150cc）中で攪拌し、過し、次いでエーテル（３×1
0cc）でゆすいだ。この結果ベージュ色の固体（9.2g）
を得、これをアセトニトリル（20cc）中で再結晶した。
過及び減圧（270Pa）下、20℃での乾燥後、26−
｛［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］チ
オ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（2.3g）を融
点約128℃の白色の結晶形を得た。
NMRスペクトル 1.04（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２） 1.73（s,33の−CH3） 1.90及び2.13（2m,25のCH2） 2.4〜2.7（m,−ＣＨ ２−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２） 2.78（M,4のＨ） 2.98及び3.12（2dd,15のCH2） 3.55（m,26のＨ） 3.84（s,17のCH2） 4.81（ブロードs,27のＨ） 5.49（d,13のＨ） 6.15（d,11のＨ） 6.30（c,8のNH） 6.53（dd,5のＨ） 8.13（s,20のＨ） （Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール
は次の如くして製造した： エチルエーテル（1500cc）中水素化アルミニウムリチ
ウム（42.6g）の懸濁液に、エチルエーテル（500cc）に
溶解した（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（171g）を１時間20分にわたり滴下した。
この反応混合物を２時間30分の間還流下に維持し、０℃
付近の温度に冷却した。次いで混合物の温度が20℃を越
えないように蒸留水（49.8cc）を添加し、そして5N水酸
化ナトリウム（36.6cc｝、次いで蒸留水（166cc）を添
加した。反応混合物を過し、液のpHを酢酸（70cc）
の添加によって８に調節した。得られた混合物を再び
過し、液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧
（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。この結
果黄色の油を得た。これを減圧（1.3kPa）下に蒸留して
精製した。（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパン
チオール（100g）を無色の油の形で得た［沸点1.3kpa＝
55〜56℃；▲［α］20 D▼＝39.6゜（ｃ＝5.6;CH3O
H）］。
は次の如くして製造した： エチルエーテル（1500cc）中水素化アルミニウムリチ
ウム（42.6g）の懸濁液に、エチルエーテル（500cc）に
溶解した（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（171g）を１時間20分にわたり滴下した。
この反応混合物を２時間30分の間還流下に維持し、０℃
付近の温度に冷却した。次いで混合物の温度が20℃を越
えないように蒸留水（49.8cc）を添加し、そして5N水酸
化ナトリウム（36.6cc｝、次いで蒸留水（166cc）を添
加した。反応混合物を過し、液のpHを酢酸（70cc）
の添加によって８に調節した。得られた混合物を再び
過し、液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、減圧
（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。この結
果黄色の油を得た。これを減圧（1.3kPa）下に蒸留して
精製した。（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパン
チオール（100g）を無色の油の形で得た［沸点1.3kpa＝
55〜56℃；▲［α］20 D▼＝39.6゜（ｃ＝5.6;CH3O
H）］。
（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロピオン
アミドは次の如くして製造した： 20℃に維持した5N水酸化ナトリウム溶液（1100cc）に
エチルエーテル（1000cc）に（Ｓ）−N,N−ジエチル−
２−アセチルチオプロピオンアミド（223g）を30分間に
わたって添加した。この反応混合物を20℃付近の温度で
２時間30分攪拌した。水性相を傾斜によって分離した。
アミドは次の如くして製造した： 20℃に維持した5N水酸化ナトリウム溶液（1100cc）に
エチルエーテル（1000cc）に（Ｓ）−N,N−ジエチル−
２−アセチルチオプロピオンアミド（223g）を30分間に
わたって添加した。この反応混合物を20℃付近の温度で
２時間30分攪拌した。水性相を傾斜によって分離した。
次いで水性相を傾斜によって分離し、エチルエーテル
（３×250cc）で洗浄した。この水性相のpHを酢酸（280
cc）をゆっくり添加して５に調節した。得られた混合物
をジクロルメタン（500cc、次いで２×250cc）で抽出
し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾
燥した。（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（171.7g）を帯紫青色の油の形で得た［▲
［α］20 D▼＝＋20.7゜（ｃ＝3;CH3OH）］。
（３×250cc）で洗浄した。この水性相のpHを酢酸（280
cc）をゆっくり添加して５に調節した。得られた混合物
をジクロルメタン（500cc、次いで２×250cc）で抽出
し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾
燥した。（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−メルカプトプロ
ピオンアミド（171.7g）を帯紫青色の油の形で得た［▲
［α］20 D▼＝＋20.7゜（ｃ＝3;CH3OH）］。
（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオ
ンアミドは次の如くして製造した： エタノール（70cc）中チオール酢酸カリウム（16g）
の懸濁液に、エタノール（30cc）に溶解した（Ｒ）−N,
N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（20g）を添
加した。この反応混合物を55℃付近の温度に２時間加熱
し、次いで過し、減圧（130Pa）下に60℃付近の温度
で濃縮乾燥した。得られた残渣をジクロルメタン（300c
c）中に入れ、且つ攪拌し、次いで蒸留水（200cc）で洗
浄した。有機相を傾斜し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮
乾燥した。得られた残渣を減圧（17Pa）下に蒸留した
（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオン
アミド（22g）をわずかに黄色の油の形で得た［沸点
17Pa＝105〜107℃；▲［α］20 D▼＝−169゜（ｃ＝10;C
H3OH）］。
ンアミドは次の如くして製造した： エタノール（70cc）中チオール酢酸カリウム（16g）
の懸濁液に、エタノール（30cc）に溶解した（Ｒ）−N,
N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（20g）を添
加した。この反応混合物を55℃付近の温度に２時間加熱
し、次いで過し、減圧（130Pa）下に60℃付近の温度
で濃縮乾燥した。得られた残渣をジクロルメタン（300c
c）中に入れ、且つ攪拌し、次いで蒸留水（200cc）で洗
浄した。有機相を傾斜し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮
乾燥した。得られた残渣を減圧（17Pa）下に蒸留した
（Ｓ）−N,N−ジエチル−２−アセチルチオプロピオン
アミド（22g）をわずかに黄色の油の形で得た［沸点
17Pa＝105〜107℃；▲［α］20 D▼＝−169゜（ｃ＝10;C
H3OH）］。
（Ｒ）−N,N−ジエチル−２−クロルプロピオンアミ
ドは次の如くして製造した： 20℃に維持したクロロホルム（400cc）中（Ｒ）−２
−クロルプロピオニルクロライド（87.7g）の溶液に、
ジエチルアミン（153cc）を１時間にわたって添加し
た。この反応混合物を蒸留水（500cc）、水性1N塩酸溶
液（３×500cc）及び蒸留水（500cc）で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.
7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。得られた残
渣を減圧（17Pa）下に蒸留した。この結果（Ｒ）−N,N
−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（161.9g）を
無色の油の形で得た［沸騰点17Pa＝75〜80゜；▲［α］
20 D▼＝−43.3゜（ｃ＝10;CH3Cl3）］。
ドは次の如くして製造した： 20℃に維持したクロロホルム（400cc）中（Ｒ）−２
−クロルプロピオニルクロライド（87.7g）の溶液に、
ジエチルアミン（153cc）を１時間にわたって添加し
た。この反応混合物を蒸留水（500cc）、水性1N塩酸溶
液（３×500cc）及び蒸留水（500cc）で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.
7kPa）下に30℃付近の温度で濃縮乾燥した。得られた残
渣を減圧（17Pa）下に蒸留した。この結果（Ｒ）−N,N
−ジエチル−２−クロルプロピオンアミド（161.9g）を
無色の油の形で得た［沸騰点17Pa＝75〜80゜；▲［α］
20 D▼＝−43.3゜（ｃ＝10;CH3Cl3）］。
実施例５ （Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロパンチオール
（17.6g）を、メタノール（630cc）中プリスチナマイシ
ンIIA（63g）の懸濁液に、窒素下、−38℃で30分間にわ
たり添加した。20時間攪拌した後、蒸留水（150cc）を
添加し、次いでオクソン（33.6g）の水溶液（410cc）を
−38℃の温度で30分間にわたって添加した。得られた懸
濁液を−38℃で１時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム（1.
2g）で処理し、ガラスフイルターを通して20℃下に過
し、次いで蒸留水（３×200cc）で洗浄した。ノリトSX
ウルトラ活性炭（20g）を水性相に添加し、懸濁液を30
分間攪拌し、次いでセライトを通して過、液を蒸留
水（３×200cc）で洗浄した。この溶液を固体の炭酸水
素ナトリウム（15g）でpH7に調節し、次いでジクロルメ
タン（３×500cc）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）
下に30℃で濃縮乾固した。ベージュ色のケーク（55g）
を得、これをエチルエーテル（500cc）で攪拌した。
過、エチルエーテル（３×50cc）での洗浄及び減圧（27
0Pa）下、20℃での乾燥後に白色の固体（46.6g）を得
た。これをジクロルメタン：メタノール（98:2容量比）
混合物（150cc）に溶解し、次いで酢酸（4cc）を添加し
た。この溶液をフラッシュ・クロマトグラフイー［流出
剤：ジクロルメタン：メタノール（98:2容量比）］で10
0ccずつ画分を集めることにより精製した。減圧（2.7kP
a）下に30℃で濃縮後、固体（36g）を得、これを、硫酸
水素カリウム（6.5g）を添加した蒸留水（400cc）に溶
解した。この溶液を酢酸エチル（４×500cc）で洗浄
し、固体の炭酸水素ナトリウム（5g）の添加でpH7に調
節し、次いでジクロルメタン（200cc、次いで２×150c
c）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃
縮乾固し、ベージュ色のケーク（33.8g）を得た。これ
をエチルエーテル（300cc）中で攪拌した。過後、26
−｛［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］ス
ルフイニル｝プリスチナマイシンIIB（異性体A2）（29.
3g）を融点約140℃の淡黄色の粉末の形で分離した。
（17.6g）を、メタノール（630cc）中プリスチナマイシ
ンIIA（63g）の懸濁液に、窒素下、−38℃で30分間にわ
たり添加した。20時間攪拌した後、蒸留水（150cc）を
添加し、次いでオクソン（33.6g）の水溶液（410cc）を
−38℃の温度で30分間にわたって添加した。得られた懸
濁液を−38℃で１時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム（1.
2g）で処理し、ガラスフイルターを通して20℃下に過
し、次いで蒸留水（３×200cc）で洗浄した。ノリトSX
ウルトラ活性炭（20g）を水性相に添加し、懸濁液を30
分間攪拌し、次いでセライトを通して過、液を蒸留
水（３×200cc）で洗浄した。この溶液を固体の炭酸水
素ナトリウム（15g）でpH7に調節し、次いでジクロルメ
タン（３×500cc）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）
下に30℃で濃縮乾固した。ベージュ色のケーク（55g）
を得、これをエチルエーテル（500cc）で攪拌した。
過、エチルエーテル（３×50cc）での洗浄及び減圧（27
0Pa）下、20℃での乾燥後に白色の固体（46.6g）を得
た。これをジクロルメタン：メタノール（98:2容量比）
混合物（150cc）に溶解し、次いで酢酸（4cc）を添加し
た。この溶液をフラッシュ・クロマトグラフイー［流出
剤：ジクロルメタン：メタノール（98:2容量比）］で10
0ccずつ画分を集めることにより精製した。減圧（2.7kP
a）下に30℃で濃縮後、固体（36g）を得、これを、硫酸
水素カリウム（6.5g）を添加した蒸留水（400cc）に溶
解した。この溶液を酢酸エチル（４×500cc）で洗浄
し、固体の炭酸水素ナトリウム（5g）の添加でpH7に調
節し、次いでジクロルメタン（200cc、次いで２×150c
c）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃
縮乾固し、ベージュ色のケーク（33.8g）を得た。これ
をエチルエーテル（300cc）中で攪拌した。過後、26
−｛［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］ス
ルフイニル｝プリスチナマイシンIIB（異性体A2）（29.
3g）を融点約140℃の淡黄色の粉末の形で分離した。
NMRスペクトル（異性体A2） 1.05（t,−Ｎ（CH2CＨ ３）２） 1.74（s,33の−CH3） 2.10（m,25のCH2の1H） 2.45〜2.70（m,25のCH2の1H、 CH2−Ｎ（CH2CH3）２、−Ｎ（CH2CＨ ３）２）の1H） 2.80（m,4のＨ） 2.88（m,CH2−Ｎ（CH2CH3）２の1H） 2.90及び3.15（2dd,15のCH2） 3.41（m,26のＨ） 3.83（s,17のCH2） 4.77（ブロードs,27のＨ） 5.50（d,13のＨ） 6.20（d,11のＨ） 6.55（m,8のNH） 6.63（dd,5のＨ） 8.11（s,20のＨ） 実施例６ ジクロルメタン（200cc）及び蒸留水（250cc）に溶解
した26−［（２−ジエチルアミノエチル）チオ］プリス
チナマイシンIIB（50g）に、蒸留水（140cc）に溶解し
たオクソン（30.7g）を20分間にわたって０℃で添加し
た。10分間攪拌した後、有機相を傾斜し、水性相をジク
ロルメタン（100cc）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（120cc）の添加でpH7に調節した。洗浄毎
に炭酸水素ナトリウムを添加してpHを７に調節しなが
ら、水性相ジクロルメタン（５×100cc）で洗浄した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧（2.7kPa）下に40℃で濃縮乾固した。この結
果、特性値が実施例１で製造した生成物のそれと同一で
ある26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルフイニ
ル］プリスチナマイシンII（異性体A2:85％、異性体A1:
10％）（31g）を明るいベージュ色の粉末形で得た。
した26−［（２−ジエチルアミノエチル）チオ］プリス
チナマイシンIIB（50g）に、蒸留水（140cc）に溶解し
たオクソン（30.7g）を20分間にわたって０℃で添加し
た。10分間攪拌した後、有機相を傾斜し、水性相をジク
ロルメタン（100cc）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（120cc）の添加でpH7に調節した。洗浄毎
に炭酸水素ナトリウムを添加してpHを７に調節しなが
ら、水性相ジクロルメタン（５×100cc）で洗浄した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧（2.7kPa）下に40℃で濃縮乾固した。この結
果、特性値が実施例１で製造した生成物のそれと同一で
ある26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルフイニ
ル］プリスチナマイシンII（異性体A2:85％、異性体A1:
10％）（31g）を明るいベージュ色の粉末形で得た。
実施例７ エタノール（30cc）及び水（20cc）に溶解した
［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］−26−
チオプリスナマイシンIIB（異性体Ａ）（2g）に、濃硫
酸（0.08cc）、次いで蒸留水（10cc）に溶解したオクソ
ン（Oxone ）（0.9g）を０℃でゆっくりと添加した。
得られた溶液を20℃で４時間撹拌した。次いで固体の炭
酸水素ナトリウムをpH4まで添加し、20℃下に２日間撹
拌し続けた。次いで蒸留水（25cc）及び／リトSXウルト
ラ・ブラック（2g）を添加した。この混合物をセライト
を通して過し、ジクロルメタン（20cc）にゆすぎ、次
いで固体の炭酸水素ナトリウムでpH7に調節した。
［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］−26−
チオプリスナマイシンIIB（異性体Ａ）（2g）に、濃硫
酸（0.08cc）、次いで蒸留水（10cc）に溶解したオクソ
ン（Oxone ）（0.9g）を０℃でゆっくりと添加した。
得られた溶液を20℃で４時間撹拌した。次いで固体の炭
酸水素ナトリウムをpH4まで添加し、20℃下に２日間撹
拌し続けた。次いで蒸留水（25cc）及び／リトSXウルト
ラ・ブラック（2g）を添加した。この混合物をセライト
を通して過し、ジクロルメタン（20cc）にゆすぎ、次
いで固体の炭酸水素ナトリウムでpH7に調節した。
水性相を分離し、次いでジクロルメタン（２×25cc）
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、次いで減圧（2.7kpa）下に48℃で濃縮乾固した。
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、次いで減圧（2.7kpa）下に48℃で濃縮乾固した。
この方法により、［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２
−プロピル］−26−スルフイニルプリスチナマイシンII
B（異性体A2）80％、異性体A110％及び最初のスルフイ
ド10％を含有するベージュ色の固体（1.6g）を得た。こ
の特性は実施例４に記述したものと同一であった。
−プロピル］−26−スルフイニルプリスチナマイシンII
B（異性体A2）80％、異性体A110％及び最初のスルフイ
ド10％を含有するベージュ色の固体（1.6g）を得た。こ
の特性は実施例４に記述したものと同一であった。
実施例８ 蒸留水（20cc）及びメタノール（90cc）に溶解した
［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］−26−
チオプリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（6g）に、濃
硫酸（0.24cc）、次いで蒸留水（10cc）に溶解したオク
ソン（2.7g）をゆっくり添加し、−30℃に冷却した。得
られる濁った溶液を−30℃で１時間撹拌した。次いでノ
リトSXウルトラ・ブラック（0.6g）を添加し、混合物を
セライトを通して過した。液を固体の炭酸水素ナト
リウムの添加でpH7に調節し、次いでジクロルメタン
（３×50cc）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kpa）下に30℃で
濃縮乾固した。
［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プロピル］−26−
チオプリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（6g）に、濃
硫酸（0.24cc）、次いで蒸留水（10cc）に溶解したオク
ソン（2.7g）をゆっくり添加し、−30℃に冷却した。得
られる濁った溶液を−30℃で１時間撹拌した。次いでノ
リトSXウルトラ・ブラック（0.6g）を添加し、混合物を
セライトを通して過した。液を固体の炭酸水素ナト
リウムの添加でpH7に調節し、次いでジクロルメタン
（３×50cc）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、減圧（2.7kpa）下に30℃で
濃縮乾固した。
得られた固体を酢酸エチル（20cc）及びエチルエーテ
ル（70cc）の混合物中で攪拌し、別し、次いでエチル
エーテル（50cc）で洗浄した。このようにして明るいベ
ージュ色（4.6g）得、これをフラッシュ・クロマトグラ
フイー（流出剤：酢酸エチル−メタノール（90−10容量
比）］により15ccずつ画分を集めて精製した。画分47〜
54を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した後、出発ス
ルフイド10％を含み且つ実施例４に記述したものと同一
の特性を有する［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プ
ロピル］−26−スルフイニルプリスチナマイシンII
B（異性体A2）（1.7g）を得た。
ル（70cc）の混合物中で攪拌し、別し、次いでエチル
エーテル（50cc）で洗浄した。このようにして明るいベ
ージュ色（4.6g）得、これをフラッシュ・クロマトグラ
フイー（流出剤：酢酸エチル−メタノール（90−10容量
比）］により15ccずつ画分を集めて精製した。画分47〜
54を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した後、出発ス
ルフイド10％を含み且つ実施例４に記述したものと同一
の特性を有する［（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−２−プ
ロピル］−26−スルフイニルプリスチナマイシンII
B（異性体A2）（1.7g）を得た。
実施例９ エタノール（350cc）に溶解した［（2S）−２−ジエ
チルアミノプロピル］−26−チオプリスチナマイシンII
B（25.5g）に、蒸留水（200cc）、続いて蒸留水（70c
c）に溶解したオクソン（15.1g）を−30℃でゆっくり添
加した。−30℃で１時間30分撹拌した後、チオ硫酸ナト
リウム（3.7g）を水（20cc）溶液として添加した。次い
で反応混合物を蒸留水（400cc）及びジクロメタン（200
cc）中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでpH7に調節した。
有機相を分離し、水性相をジクロルメタン（３×200c
c）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃
縮乾固した。このようにして明黄色の固体（24g）を
得、これをフラッシュ・クロマトグラフイー［流出剤：
クロロホルム−メタノール（90−10容量比）］で精製し
た。画分23〜28（容量50cc）を減圧（2.7kPa）下に30℃
で濃縮乾固した後、黄色の固体泡状物を得た。これをエ
チルエーテル（100cc）と共に撹拌し、別し、減圧（9
0Pa）下に20℃で乾固した。このようにして［（2S）−
２−ジエチルアミノプロピル］−26−スルフイニルプリ
スチナマイシンIIB（異性体A2）（11.3g）を融点約128
℃の明黄色の粉末形で得た。
チルアミノプロピル］−26−チオプリスチナマイシンII
B（25.5g）に、蒸留水（200cc）、続いて蒸留水（70c
c）に溶解したオクソン（15.1g）を−30℃でゆっくり添
加した。−30℃で１時間30分撹拌した後、チオ硫酸ナト
リウム（3.7g）を水（20cc）溶液として添加した。次い
で反応混合物を蒸留水（400cc）及びジクロメタン（200
cc）中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでpH7に調節した。
有機相を分離し、水性相をジクロルメタン（３×200c
c）で洗浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃
縮乾固した。このようにして明黄色の固体（24g）を
得、これをフラッシュ・クロマトグラフイー［流出剤：
クロロホルム−メタノール（90−10容量比）］で精製し
た。画分23〜28（容量50cc）を減圧（2.7kPa）下に30℃
で濃縮乾固した後、黄色の固体泡状物を得た。これをエ
チルエーテル（100cc）と共に撹拌し、別し、減圧（9
0Pa）下に20℃で乾固した。このようにして［（2S）−
２−ジエチルアミノプロピル］−26−スルフイニルプリ
スチナマイシンIIB（異性体A2）（11.3g）を融点約128
℃の明黄色の粉末形で得た。
MNMスペクトル 1.77（ｓ、33の−CH3） ２（ｍ、25の−ＣＨ ２−の1H） 2.97（ｍ、−SO−CH2−の1H） 2.78（ｍ、４のCH−） 2.92及び3.10（2dd、15の−ＣＨ ２−） 3.13（ｍ、26のCH−） 3.50（ｍ、Ｎ−CH−） 3.81（ｓ、17の−ＣＨ ２−） 4.77（ｄ、27のCH−） 5.52（ｄ、13の＝CH−） 6.18（ｄ、11の＝CH−） 6.48（ｍ、８の−NH−） 6.57（dd、５の＝CH−） 8.12（ｓ、20の＝CH−） ［（2S）−２−ジエチルアミノプロピル］−26−チオ
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は次の方法で製造
した： 窒素下に−40℃に冷却したメタノール（230cc）及び
クロロホルム（70cc）に溶解したプリスチナマイシンII
A（31.5g）に、クロロホルム（50cc）に溶解した（Ｓ）
−２−ジエチルアミノプロパンチオール（10g）を添加
した。−40℃で４日間撹拌した後、混合物を減圧（2.7k
Pa）下に35℃で濃縮し、得られる固体をエチルエーテル
（500cc）と共に撹拌し、別し、再びジエチルエーテ
ル（300cc）と共に撹拌した。別後、固体を20℃で乾
燥（90Pa）し、次いでフラッシュ・クロマトグラフイー
［流出剤：クロロホルム−メタノール（90−10容量
比）］で100ccずつ画分を集めて精製した。画分18〜30
を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃乾固し、［（2S）−２−
ジエルアミノプロピル］−26−チオプリスチナマイシン
IIB（異性体Ａ）（26.6g）を融点約110℃の明黄色の固
体形で得た。
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は次の方法で製造
した： 窒素下に−40℃に冷却したメタノール（230cc）及び
クロロホルム（70cc）に溶解したプリスチナマイシンII
A（31.5g）に、クロロホルム（50cc）に溶解した（Ｓ）
−２−ジエチルアミノプロパンチオール（10g）を添加
した。−40℃で４日間撹拌した後、混合物を減圧（2.7k
Pa）下に35℃で濃縮し、得られる固体をエチルエーテル
（500cc）と共に撹拌し、別し、再びジエチルエーテ
ル（300cc）と共に撹拌した。別後、固体を20℃で乾
燥（90Pa）し、次いでフラッシュ・クロマトグラフイー
［流出剤：クロロホルム−メタノール（90−10容量
比）］で100ccずつ画分を集めて精製した。画分18〜30
を減圧（2.7kPa）下に30℃で濃乾固し、［（2S）−２−
ジエルアミノプロピル］−26−チオプリスチナマイシン
IIB（異性体Ａ）（26.6g）を融点約110℃の明黄色の固
体形で得た。
NMRスペクトル： 1.72（Ｓ、33の−CH3） 1.95〜2.10（ｍ、25の−CH2−） 2.60、2.87及び3.04（ｍ、−Ｓ−ＣＨ ２−ＣＨ） 2.77（ｍ、４のCH−） 2.9及び3.10（2dd、15の−CH2−） 3.35（ｍ、26のＣＨ−） 3.82（ｓ、17の−ＣＨ ２−） 4.7（ｄ、27のＣＨ） 5.47（ｄ、13の＝ＣＨ−） 6.15（ｄ、11の＝ＣＨ−） 6.46（ｃ、８の−NH−） 6.54（dd、５の＝CH−） （Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパンチオールは次の
方法で製造した： エチルエーテル（140cc）中（Ｓ）−２−ジエチルア
ミノプロピルイソチオウロニウム・２塩酸塩（39g）に5
N水性水酸化ナトリウム溶液（59.4cc）を添加した。窒
素雰囲気下に30分間撹拌した後、水性相を分離し、次い
でエチルエーテル（３×150cc）で洗浄した。有機相を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで
減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した。得られた液体
を2.7kPa下に78℃で蒸留して、（Ｓ）−２−ジエチルア
ミノプロパンチオール（10.6g）を、（１−ジエチルア
ミノプロパンチオールを含む）無色の液体形で得た［▲
［α］20 D▼＝＋32゜±0.6゜（Ｃ＝0.943;エタノー
ル）］。
方法で製造した： エチルエーテル（140cc）中（Ｓ）−２−ジエチルア
ミノプロピルイソチオウロニウム・２塩酸塩（39g）に5
N水性水酸化ナトリウム溶液（59.4cc）を添加した。窒
素雰囲気下に30分間撹拌した後、水性相を分離し、次い
でエチルエーテル（３×150cc）で洗浄した。有機相を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、次いで
減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固した。得られた液体
を2.7kPa下に78℃で蒸留して、（Ｓ）−２−ジエチルア
ミノプロパンチオール（10.6g）を、（１−ジエチルア
ミノプロパンチオールを含む）無色の液体形で得た［▲
［α］20 D▼＝＋32゜±0.6゜（Ｃ＝0.943;エタノー
ル）］。
（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロピルイソチオウロニ
ウム・２塩酸塩は次の方法で製造した： N,N−ジメチルホルムアミド（80cc）に溶解したチオ
尿素（18.2g）に、N,N−ジメチルホルムアミド（150c
c）中（Ｓ）−２−ジエチルアミノ−１−クロルプロパ
ン塩酸塩（45g）の溶液を130℃で添加した。130℃で５
分後、溶液を冷却した。得られた結晶を濾別し、エチル
エーテルで洗浄し、次いで減圧（90Pa）下に20℃で乾燥
した。このようにして（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロ
ピルイソチオウロニウム・２塩酸塩（39g）を融点209℃
の白色の結晶形で得た［▲［α］20 D▼＝−2.6゜（ｃ＝
1;エタノール）］。
ウム・２塩酸塩は次の方法で製造した： N,N−ジメチルホルムアミド（80cc）に溶解したチオ
尿素（18.2g）に、N,N−ジメチルホルムアミド（150c
c）中（Ｓ）−２−ジエチルアミノ−１−クロルプロパ
ン塩酸塩（45g）の溶液を130℃で添加した。130℃で５
分後、溶液を冷却した。得られた結晶を濾別し、エチル
エーテルで洗浄し、次いで減圧（90Pa）下に20℃で乾燥
した。このようにして（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロ
ピルイソチオウロニウム・２塩酸塩（39g）を融点209℃
の白色の結晶形で得た［▲［α］20 D▼＝−2.6゜（ｃ＝
1;エタノール）］。
（Ｓ）−２−ジエチルアミノ−１−クロルプロパン塩
酸塩は次の方法で製造した： （Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩（50
g）を塩化チオニル（110cc）に２℃で少しずつ添加し
た。得られた溶液を60℃に４時間加熱した。過剰の塩化
チオニルを減圧（90kPa）下に留去し、次いでエチルエ
ーテル（250cc）を得られた残渣に添加した。得られた
固体を濾別し、エチルエーテル（300cc）でゆすぎ、次
いでメチルイソブチルケトン（150cc）から再結晶し
た。濾過及びエチルエーテルでの洗浄後、（Ｓ）−２−
ジエチルアミノ−１−クロルプロパン塩酸塩（45.6g）
を融点105℃の白色の結晶形で得た▲［α］20 D▼＝０
（ｃ＝0.7;エタノール）］。
酸塩は次の方法で製造した： （Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩（50
g）を塩化チオニル（110cc）に２℃で少しずつ添加し
た。得られた溶液を60℃に４時間加熱した。過剰の塩化
チオニルを減圧（90kPa）下に留去し、次いでエチルエ
ーテル（250cc）を得られた残渣に添加した。得られた
固体を濾別し、エチルエーテル（300cc）でゆすぎ、次
いでメチルイソブチルケトン（150cc）から再結晶し
た。濾過及びエチルエーテルでの洗浄後、（Ｓ）−２−
ジエチルアミノ−１−クロルプロパン塩酸塩（45.6g）
を融点105℃の白色の結晶形で得た▲［α］20 D▼＝０
（ｃ＝0.7;エタノール）］。
（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩は次
の方法で製造した： テトラヒドロフラン（300cc）に溶解した（Ｓ）−Ｎ
−アセチル−Ｎ−エチル−２−アミノプロパノール（4
8.66g）をテトラヒドロフラン（2000cc）中水素化アル
ミニウムリチウム（18.23g）の懸濁液に20分にわたつて
添加した。次いで反応混合物を４時間還流させ、次いで
０℃まで冷却した。蒸留水（22cc）をゆつくり添加し、
次いで5N水性水酸化ナトリウム溶液（16cc）及び蒸留水
（72cc）を添加した。20℃で１時間撹拌した後、混合物
をセライトを通して濾過した。濾液を減圧（2.7kPa）下
に30℃で濃縮乾燥し、ジクロルメタン（00cc）中に入
れ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧
（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾燥し、明黄色の液体（42.4
5g）を得た。これを減圧下に蒸留した。このようにして
（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパノール（26.56g）を
無色の液体の形で得た［沸点1kPa＝55.5℃］。
の方法で製造した： テトラヒドロフラン（300cc）に溶解した（Ｓ）−Ｎ
−アセチル−Ｎ−エチル−２−アミノプロパノール（4
8.66g）をテトラヒドロフラン（2000cc）中水素化アル
ミニウムリチウム（18.23g）の懸濁液に20分にわたつて
添加した。次いで反応混合物を４時間還流させ、次いで
０℃まで冷却した。蒸留水（22cc）をゆつくり添加し、
次いで5N水性水酸化ナトリウム溶液（16cc）及び蒸留水
（72cc）を添加した。20℃で１時間撹拌した後、混合物
をセライトを通して濾過した。濾液を減圧（2.7kPa）下
に30℃で濃縮乾燥し、ジクロルメタン（00cc）中に入
れ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧
（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾燥し、明黄色の液体（42.4
5g）を得た。これを減圧下に蒸留した。このようにして
（Ｓ）−２−ジエチルアミノプロパノール（26.56g）を
無色の液体の形で得た［沸点1kPa＝55.5℃］。
アセトン（136cc）に溶解した上記生成物に、エチル
エーテル（40.5cc）中塩酸の4.94N溶液を添加すること
によつて製造した結晶を濾過した後、（Ｓ）−２−ジエ
チルアミノプロパノール塩酸塩（31.41g）を融点98℃の
白色の固体形で得た［▲［α］20 D▼＝＋20.7（ｃ＝1;
エタノール）］。
エーテル（40.5cc）中塩酸の4.94N溶液を添加すること
によつて製造した結晶を濾過した後、（Ｓ）−２−ジエ
チルアミノプロパノール塩酸塩（31.41g）を融点98℃の
白色の固体形で得た［▲［α］20 D▼＝＋20.7（ｃ＝1;
エタノール）］。
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−２−アミノプロ
パノールは次の方法で製造した。
パノールは次の方法で製造した。
ジクロルメタン（100cc）に溶解した（Ｓ）−Ｎ−エ
チル−２−アミノプロパノール（9.15g）にトリエチル
アミン（13.7cc）を０℃で添加し、次いで塩化アセチル
（7.1cc）を45分間にわたつて添加した。添加が完了し
た時、温度を20℃に戻した。この反応混合物を水（100c
c）で希釈し、炭酸ナトリウムの添加によつてpH9に調節
し、次いでジクロルメタン（２×200cc）で洗浄した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固して、黄
色の液体（9.54g）を得た。これを減圧（26.3Pa）下に1
08±２℃で蒸留した。このようにして無色の液体を得
た。これは（Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−２−ア
ミノプロパノール約80％及び対応するジアセチル誘導体
20％を含有した（これを次の合成にそのまま用いた）。
チル−２−アミノプロパノール（9.15g）にトリエチル
アミン（13.7cc）を０℃で添加し、次いで塩化アセチル
（7.1cc）を45分間にわたつて添加した。添加が完了し
た時、温度を20℃に戻した。この反応混合物を水（100c
c）で希釈し、炭酸ナトリウムの添加によつてpH9に調節
し、次いでジクロルメタン（２×200cc）で洗浄した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固して、黄
色の液体（9.54g）を得た。これを減圧（26.3Pa）下に1
08±２℃で蒸留した。このようにして無色の液体を得
た。これは（Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−２−ア
ミノプロパノール約80％及び対応するジアセチル誘導体
20％を含有した（これを次の合成にそのまま用いた）。
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−アミノプロパノールは次の
方法で製造した： テトラヒドロフラン（4000cc）中水素化アルミニウム
リチウム（81g）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（800
cc）中（Ｓ）−２−アセチルアミノプロピオン酸エチル
（227g）を０℃で45分にわたつて添加した。添加の完了
した時温度を20℃まで上昇させ、次いで混合物を還流下
に５時間加熱した。０℃まで冷却した後、蒸留水（97c
c）をゆつくり添加し、次いで5N水性水酸化ナトリウム
溶液（72cc）及び最後に蒸留水（320cc）を添加した。
混合物をセライトを通して20℃で濾過した。濾液を減圧
（2.7kPa）下に30℃で濃縮し、ジクロルメタン（500c
c）中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次
いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固し、黄色の液体
（143g）を得た。減圧（460pa）下に57℃で蒸留した
後、（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−アミノプロパノール（9
0.8g）を無色の液体の形で得た［［▲［α］20 D▼＝＋4
5.4゜（ｃ＝1.48;エタノール）］。
方法で製造した： テトラヒドロフラン（4000cc）中水素化アルミニウム
リチウム（81g）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（800
cc）中（Ｓ）−２−アセチルアミノプロピオン酸エチル
（227g）を０℃で45分にわたつて添加した。添加の完了
した時温度を20℃まで上昇させ、次いで混合物を還流下
に５時間加熱した。０℃まで冷却した後、蒸留水（97c
c）をゆつくり添加し、次いで5N水性水酸化ナトリウム
溶液（72cc）及び最後に蒸留水（320cc）を添加した。
混合物をセライトを通して20℃で濾過した。濾液を減圧
（2.7kPa）下に30℃で濃縮し、ジクロルメタン（500c
c）中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次
いで減圧（2.7kPa）下に30℃で濃縮乾固し、黄色の液体
（143g）を得た。減圧（460pa）下に57℃で蒸留した
後、（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−アミノプロパノール（9
0.8g）を無色の液体の形で得た［［▲［α］20 D▼＝＋4
5.4゜（ｃ＝1.48;エタノール）］。
２−アセチルアミノプロピオン酸エチルは、J.P.ウオ
ルフ（Wolff）IIIら、バイオケミストリー（Biochemist
ry）、２、493（1963）に記述されているように製造し
た。
ルフ（Wolff）IIIら、バイオケミストリー（Biochemist
ry）、２、493（1963）に記述されているように製造し
た。
Claims (3)
- 【請求項１】式Ｉ ［式中、Ｒは、随時窒素、酸素及びスルホキシド又はス
ルホン形の硫黄から選択される１つ又はそれ以上の他の
ヘテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアル
キルで置換されていてもよい含窒素の４〜７員複素環族
環基；或いは フエニル、環原子数３〜６のシクロアルキルアミノ又は
Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ或いはジアルキルカルバモイロ
キシから選択される１又は２つの基で置換された炭素数
２〜４のアルキル（但し後者の２つの基のアルキル部分
は随時結合してそれらが結合する窒素原子と共に、随時
窒素、酸素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄から
選択される他のヘテロ原子を含有していてよく且つ未置
換でも又はアルキルで置換されていてもよい飽和又は不
飽和４〜７員複素環族環を形成していてよい）或いは１
つ又はそれ以上の含窒素４〜７員複素環で置換された該
アルキルは随時窒素、酸素及びスルホキシド又はスルホ
ン形の硫黄から選択される１又は２つの他のヘテロ原子
を含有していてよく且つ未置換でもアルキルで置換され
ていてもよい但し該複素環族環は炭素原子を介してアル
キルに結合し、該アルキル鎖の有する置換基の少くとも
１つは塩を生成しうる含窒素置換基であり、或いは ［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル、の
いずれかを示し、なお 上述したアルキル基は直鎖又は分岐鎖であり、且つ断ら
ない限り炭素数１〜10を有する］ のプリスチナマイシンIIB誘導体、その異性体及びその
混合物、並びにその酸付加塩を製造する方法であつて、
式 ［式中、Ｒは上述と同義であり、但しＲが含硫黄複素環
族を含有する場合、その硫黄原子はスルフイド、スルホ
キシド又はスルホンの形であってよい］ のプリスチナマイシンIIB誘導体（或いはその塩又は保
護された誘導体）をパーオキシモノ硫酸カリウムで酸化
し、随時得られた生成物をその異性体に分離し、そして
必要ならば保護基を除去し、また随時得られた生成物を
酸付加塩に転化することを特徴とする方法。 - 【請求項２】酸化を水性媒体中−60〜＋25℃で行なう特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】Ｒが、各アルキルが炭素数１〜４のジアル
キルアミノで置換された炭素数２〜４のアルキルである
特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/070,389 US4775753A (en) | 1987-07-07 | 1987-07-07 | New process for the preparation of pristinamycin IIB derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6416789A JPS6416789A (en) | 1989-01-20 |
| JP2552299B2 true JP2552299B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=22095006
Family Applications (1)
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