JPS6323885A - プリスチナマイシン誘導体の製造法 - Google Patents

プリスチナマイシン誘導体の製造法

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JPS6323885A
JPS6323885A JP62167959A JP16795987A JPS6323885A JP S6323885 A JPS6323885 A JP S6323885A JP 62167959 A JP62167959 A JP 62167959A JP 16795987 A JP16795987 A JP 16795987A JP S6323885 A JPS6323885 A JP S6323885A
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JP
Japan
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alkyl
compound
nitrogen
formula
sulfonylpristinamycin
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JP62167959A
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English (en)
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デブナンダン・チヤテルジー
ニール・ビクター・ハリス
トレバー・パーカー
クリストフアー・スミス
ピーター・ジエイムズ・ウオレン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療学的に有用なプリスチナマイシンＩＩＢス
ルホン誘導体の製造法に関する。
ヨーロッパ特許第１９１，６６２号は、中でも一般式（
Ｉ） １式中、Ｒは、随時窒素、酸素及びスルホキシド又はス
ルホン形の硫黄から選択される１つ又はそれ以上の他の
へテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアル
キルで置換されていてもよい含窒素の４〜７貝複素環族
環基；或いは フェニル、ｙＡ／ｍ子ｉｔ３〜６のシクロアルキル７ミ
／、環原子１！ｔ３〜６のＮ−フル＋ルーＮ−シクａフ
ルキル７ミ／、アルキルアミノ、シフ　ル４ル７ミ／及
１ジフルキル力ルバモイロキシから選択される１又は２
つの基で置換された炭素数２〜４のアルキル、但し後者
の２つの基のフルキル部分は互いに結合していないが又
は結合してそれらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸
素及びスルホキシＶ又はスルホン形の硫黄から選択され
る他のへテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又
はアルキルで置換されていてもよい飽和又は不飽和４〜
７貝複素環族環を形成していてよい、或いは随時窒素、
酸素及びスルホキシド又はスルホン形の硫黄がら選択さ
れる１又は２つの他のへテロ原子を含有していてよく且
つ未置換でもアルキルで置換されていてもよい１つ又は
それ以上の含窒素４〜７貝複索環で置換された炭素数２
〜４のアルキル、但しこれらの複素環族環は環の炭素原
子によってアルキルに結合し、該アルキル鎖の有する置
換基の少くとも１つは塩を生成しうる含窒素置換基であ
り、或いは ［（Ｓ　）−１−メチル−２−ピロリノニル］メチル、
のいずれかを示し、そして １は２であるｌ の治療学的に有泪なプリスチナマイシンＩＩＢ誘導体を
記述している。なお上述したアルキル基及び残基は直鎖
又は分岐鎖であり、断らない限り炭素数１〜１０を有す
る。
式（Ｉ）の化合物は異性体形を有し、その異性体及びそ
れらの混合物は本明細書の記述の中に包含される。
Ｒが複素環族基を示す場合、この基は例えば３−アゼチ
ジニル、３−ピロリジニル、３又は４−ピペリノル、或
いは３又は４−７ゼビニルであってよｔＩＩ Ｒが複素環族環基で置換されているアルキル基を示す場
合、この複素環族環基は例えば上述の基或いは２−７ゼ
チノニル、２−ピロリノニル、２−ピベリノル１．２−
７ゼビニル、ピペラジニル、４−フルキルピペラジニル
、キノリル、インキノリル又はイミダゾリル基から選択
することができる。
Ｒが、アルキル残基がそれらと結合する窒素と共に複素
環族環を形成するジアルキルアミノ又はシアルキルカル
バモイロキシ基を示す場合、この環は例えば１−７ゼチ
ジニル、１−ピロリジニル、ビペリノ／、１−７ゼビニ
ル、モルフォリノ、スルホキシド又はスルホン形のチオ
モルフォリノ、１−ピペラジニル、４−フルキル−１−
ピペラジニル、Ｎ−フルキル−１−ホモピペラジニル、
又は１−イミダゾリルから選択することができる。
ヨーロッパ特許第１９１，６６２号によれば、一般式（
１）の化合物は、Ｒが上述の通りである一般式（ＩＩ）
のプリスチナマイシンＩＩＢ、その塩又は保護された誘
導体を酸化することによって製造することができる。こ
の場合、Ｒが含硫黄複素環族環を含む時、この硫黄原子
はスルフィド、スルホキシド又はスルホンの形であって
よいことが理解されよう。
ｎ＝１の一般式Ｎ）の化合物を製造するのに適当である
と言える酸化剤には、有機過酸：過カルボン酸又は過ス
ルホン酸（例えば過酢酸、過トリフルオル酢酸、過ぎ酸
、過安息香酸、曽−クロル過安息香酸、過ショウノツ酸
又はｐ−）ルエン過スルホン酸）及び無機過酸（例えば
過ヨウ素酸又は過硫酸）がある。
ｎ”２の一般式（１）の化合物を製造したい場合には、
一般式（ＩＩ）の化合物の塩を用い、二酸化セレン及び
過酸化水素で或いは上述したような過酸特に過トＩノフ
ルオル酢酸又はｍ−クロル過安息香酸で酸化が行なえる
。
一般式（ＩＩ） ［式中、Ｒは上述と同義である１ の化合物は、一般式 Ｒ−３Ｈ（Ｉ［Ｉ） ［式中、Ｒは上述と同義である］ の化合物を式（ＩＶ） の化合物、即ちプリスチナマイシン■Ａと反応させるこ
とによって製造できる。
反応は普通有機溶媒例えばアルコール例えばメタノール
又はエタ／−ル或いは塩素化溶媒例えば塩化メチレン、
１，２−ジクロルメタン又はクロロ　　　　−ホルム、
或いはこれらの溶媒の混合物（例えば塩化メチレン／メ
タノール）中、−３０〜＋５０℃の温度で行なわれる。
時には第３級アミノ例えばトリエチルアミン、又はエタ
ノールアミン（例えばジメチルエタノールアミン）の存
在下に反応させることが有利である。
Ｒが反応を妨害しうる第２級アミン基を含む基を示す場
合、この基は一般式（ＩＩＩ）の化合物を式（■）の化
合物と反応させる前に予しめ保護しておくべきである。
この目的には、第２級アミンを、除去しうる基の形で保
護せしめうるいずれかの普通の手段が使用できる。トリ
プルオルアセチル基を上述の如く除去できる保護基とし
て用いることは特に有利である。しかしながら、そのよ
うな場合には保護基を除去することが絶対的に必要なこ
とでな（、保護された誘導体を酸化反応に直接使用して
もよい。
ｎが２に等しい一般式（１）の化合物は、ｎが１に等し
い一般式（１）の化合物の酸化によっても製造すること
ができる。
この反応は、一般式（Ｉｆ）のプリスチナマイシンＩＩ
Ｂ誘導体から出発してｎ＝１の一般式（Ｉ）の化合物を
製造するために上述した条件と同様の条件下に行ないう
る。
今回、ｎが２の一般式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等し
い一般式（１）の化合物及び一般式（ＩＩ）の化合物の
、過ヨウ素酸塩及びルテニウム（■）化合物の組合せ物
で酸化することによって製造しうろことが発見された。
従って本発明は、ｎが１に等しい一般式ＣＩ）の化合物
又は一般式（ＩＩ）の化合物を、過ヨウ素酸塩及び触媒
量の、随時低酸化状態のルテニウム化合物の酸化によっ
てその場で製造しうるルテニウム（■）で酸化すること
を含んでなるｎが２に等しい一般式（１）の化合物の製
造法を提供する。
反応は水性媒体例えばアセトン−水又はアセトニトリー
水、アセトニリトルー希水性塩化水素溶液、エタ／−ル
ー水、ツメチルホルムアミド−水又は希求性塩化水素溶
液、或いは実質的に水と混和しない不活性な有機溶媒例
えば塩素化炭化水素例えばジクロルメタン中、−５℃な
いし室温（例えば２５℃）の温度で行なうことができる
。
ルテニウム（■）触媒は例えば四酸化ルテニウム、二酸
化ルテニウム・２水和物又はトリス（１７７二二ルホス
フイン）−ルテニウム（ＩＩ）クロライド、或いは好ま
しくは三塩化ルテニウム・３水和物に由来してよい。
本発明の好適な方法は、一般式（Ｉｆ）の化合物を、ア
セトニトリル及び水中において過ヨウ素酸塩及び触媒量
の三塩化ルテニウム・３水和物で酸化することを含んで
なる。
本発明の好適な方法は、ｎが１に等しい一般式（Ｉ）の
化合物を、ジクロルメタン及び水中において過ヨウ素酸
塩及び触媒量の三塩化ルテニウム・３水和物で酸化する
ことを含んでなる。
過ヨツ葉酸アルカリ金属、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム又はカリウムであってよい過ヨウ素酸塩は好ましく
は水溶液又は固体として当量的に大過剰量で使用される
。好適な比は、出発物質がｎ＝１の一般式（１）の化合
物である時１．６：１〜５：１（例えば２．８：１〜５
：１）モル、好ましくは１．６：１〜３：１モル、或い
は出発物質が一般式（ｎ）の化合物である時５：１〜７
：１モル、好ましくは５：１又は６：１モルである。
本発明の好適な方法は、ｎが１に等しい一般式＜１）の
化合物を、ジクロルメタン及び水中において、過ヨフ素
酸塩：ｎ＝１の一般式（１）の化合物のモル比が１．６
：１モルであるように過ヨウ素酸塩及び触媒量の三塩化
ルテニフム・３水和物を用いて酸化することを含んでな
る。
出発物質が一般式（ＩＩ）の化合物である時、本発明の
方法はｎが１に等しい一般式（１）の化合物も生成する
。
本発明の方法はヨーロッパ特許第１９１，６６２号に例
示されているものよりも良好な収率ときれいな生成物を
提供する。
本発明の更なる特徴によれば、ｎが２に等しい一般式（
１）の化合物は後に定義する如きその異性体Ｂ及びその
製薬Ｔ的に許容しうる酸付加塩の形で提供される。２６
−（２−ジメチルアミノエチル）スルホニルプリスチナ
マイシンＩＩＢ（ｙ４性体Ｂ）は、その生物学的活性に
おいて、ヨーロッパ特許第１９１．６６２号に記述され
ている対応する異性体Ａに同様である。
本発明の方法は次のものの製造に特に有用である： ２６−（２−ジメチルアミノエチル）スルホニルプリス
チナマイシンＩＩＢ ２６−（２−ノイソブロビル７ミノエチル）スルホニル
プリスチナマイシンＩＩＢ； 及び次の新規な化合物 ２６−（２−ジプロピルアミノエチル）スルホニルプリ
スチナマイシンＩＩＢ　１ ２６−（２−ジブチル７ミノエチル）スルホニルプリス
チナマイシンＩＩＢ　１ ２６−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−アミノエ
チル）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ１２６−［
２−（１−ピロリジニル）エチル】スルホニルプリスチ
ナマイシンＩＩＢ１ ２６−（２−モルフオリノエチル）スルホニルプリスチ
ナマイシンＩＩＢ１ ２６−（２−ジメチルアミノエチル）スルホニルプリス
チナマイシンＩＩＢ１ ２６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−７ミ７エチル）
スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ１又は２６−（２
−ピペリジノエチル）スルホニルプリスチナマイシンＩ
ＩＢ、 の、異性体Ａ又はＢ形、及Ｖ製薬学的に許容しうる塩。
一般式（１）の化合物は公知の方法により、例えば結晶
化、クロマトグラフィー、或いは酸性又は塩基性媒体中
への連続的抽出によって精製することができる。
大の実施例は本発明を実施する方法を示す、これらの実
施例で例示される化合物のＮＭＲスペクトルは一般式（
１）の化合物にすべて共通である一般的な特性と置換基
に依存して化合物の各に特異的な個々の特性とを示す。
下記の実施例では、変化しうる基に基づく個々の特性だ
けを言及する。
一般式（１）の化合物に対して、すべてのプロトンは式
（Ｖ） に示す番号に従って表示する。
断らない限り、すべてのスペクトルは重クロロホルム中
２５０ＭＨｚで記録した。化学シフトはテトラメチルシ
ランのシグナルに対してｐｐｍで表示した。以下の記述
で用いる略号は次の通りである： Ｓ＝＝一線 ｄ＝二二線 線＝＝重線 論Ｌ＝多重線 ｎ＝未分解吸収帯 ｄｄ＝二重線の二重線 ｃｌｔ＝三重線の二重線 ｄｄｄ　＝二重線の二重線の二重線 ｄｄｄｄ　＝二重線の二重線の二重線の二重線種々の異
性体はＮＭＲで観察された化学シフトに従って任意に分
類したということを理解すべきである。
ｎ”１の一般式（１）の化合物の異性体Ａ１及び異性体
Ａ２という名称は次の特性値を有する異性体に与えられ
る：約１．７　（ｓ、３３の−ＣＨｊ）；約３　、８　
（ｓ＝、１７の　　ＣＨ２）；　＜　５　（ｄ、　　−
８２？）異性体Ａ２又は〉５（ｄ、　Ｈｔｔ）異性体Ａ
、；約５゜５０（ブロードｄ、　　　Ｈ＋＊Ｇ約６．２
０（ｄ、−Ｈ，Ｉ）；約６．６（８の　Ｎ　Ｈ）：　＞
　８　（ｓ、　　Ｈ２゜）。
ｎ”１の一般式（１）の化合物の異性体Ｂ、及ゾ異性体
Ｂ２という名称は犬の特性値を有する異性体に与えられ
る：約１．５（ｓ、３３の−ｃＨｉ）：約３．７及び３
．９（２ｄ、１７の　ＣＨ、）；約４．８　　　　−（
慣し、−Ｈｔ＊）；　＜　５　（ｄｌＨ２？）異性体８
２又は〉５（ｄ、　Ｈ２７）異性体Ｂ１；約５．７０（
ブロードＡＢ、−Ｈｌｌ及び−Ｈ１゜）；約７．７（８
の　ＮＨ）；約７．８（ｓ、−Ｈ，。）。
一般式（Ｕ）の化合物の異性体Ａという名称は、一般式
（１）の化合物の異性体Ａ、及びＡ２に対して上述した
ものと同一のＮＭＲ特性を有する異性体に与えられる。
但し２７のＨは４．７（ｄＳ　Ｊ≦１ト１ｚ）で特徴づ
けられる。
一般式（ＩＩ）の化合物の異性体Ｂという名称は、一般
式（１）の異性体Ｂ１及びＢ２に対して上述したものと
同一のＮＭＲ特性を有する異性体に与えられる。但し２
７のＨは４．６（ｄ、Ｊ＞２．５Ｈｚ）で特徴づけられ
る。
次の実施例において、「フラッシュ（ｆｌａｓｈ）Ｊク
ロマトグラフィーとは、短いクロマトグラフィー・カラ
ムを使用し且つ中圧（５０ｐＫａ）下に４０〜５３μｌ
の特別な粒径分布のシリカを用いて操作される精製技術
である６参照、Ｗ、Ｃ，スチル（Ｓ　ｔｉｌｌ）、Ｍ、
カーン（Ｋａｈｎ）及びＡ、ミトラ（Ｍｉｔｒａ）、ジ
エイ・オルグ・ケム（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、）、４
３．２９２３（１９７８）。
下記の実施例において、断らない限り、すべての化合物
は塩酸塩の形で少くとも２％の濃度で溶解することがで
きる。
実施例１ ジクロルメタン（３００ｃｃ）中２６−（２−ノイソブ
ロピル７ミノエチル）スルフィニルプリスチナマイシン
■　（異性体Ａ２）　（１０ｇ　）の攪拌溶液に、蒸留
水（７５ｅｅ）中メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８，５ｇ
　＞の溶液を添加した。水性相のｐＨを、混合物を迅速
に攪拌しつつ固体の炭酸水素ナトリウムを一部ずつ添加
して６〜７に調節した。攪拌している２相系を１０°Ｃ
まで冷却し、二酸化ルテニウム・２水和物（１０ｍｇ）
を添加した。
１０℃で４時開攪件した後、反応混合物を室温に達しさ
せ、有機相を分離した６水性相を固体の炭酸水素ナトリ
ウムの添加によってｐＨ７，５に調節し、次いでジクロ
ルメタン（７０ｃｃ）で２回抽出した。−緒にした有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に４０〜４５
℃で蒸発乾固し、そして残存する黄褐色の固体（Ｌｏｇ
）を酢酸エチル（３００ｃｃ）に溶解した。この溶液を
、酢酸エチル溶液中に生成物が殆ど残らなくなるまで（
薄層クロマトグラフィー及びり、ｐ、１．ｅ、で監視）
、ｐＨ４のクエン酸塩緩衝液（１０Ｘ６０ｃｃ）で繰返
し洗浄した。このクエン酸塩緩衝液での洗浄液を、撹拌
しながら固体の炭酸水素ナトリウムを一部ずつ添加して
１）８７．５に調節し、次いでジクロルメタン＜１００
ｃｃ、次いで５０ｃｃで４回）で抽出した。−緒にした
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に４０〜
４５℃で蒸発させて黄色の固体（６，８ｇ）を得た。こ
れを「フラッシュ」クロマ１〜グラフイー［流出剤；酢
酸エチル−メタノール（９２−８容址比）］で、３０ｃ
ｃずつ画分を集めて精製した。画分１４〜３０を一緒に
し、減圧下に４０〜４５℃で濃縮乾固し、白色の固体（
３，９９ｇ）を得た。この物質２．５６ｇを、「フラッ
シュ」クロマトグラフィー［流出剤：クロロホルム−メ
タノール（９５−５容量比）］で、１４ｃｃずつ画分を
集めて精製した。画分３２〜５０を一緒にし、減圧下に
濃縮乾固して白色の固＃（２，２４ｇ）を得た。これを
酢酸エチル〈１０ｃｃ）に溶解した。この溶液を軽い（
沸点４０〜６０℃）石油留分（１００ｃｃ）にゆっくり
添加し、沈澱をＰ別して、２６−（ジイソプロピルアミ
ノエチル）スルホニルプリスチナマイシンＩ１．（ｉ性
体Ａ）（２，１ｇ）を、１１０℃以上で分解しつつゆっ
くり溶融する白色の粉末として得な。
分析値：　Ｃ，６０，３、Ｈ，７，５、Ｎ、７．６％。
Ｃ＊　ｓ　ＨＳ　４　Ｎ　４０　ｓ　Ｓに対する計算値
：Ｃ，６０，１：Ｈ，７，５７、Ｎ、７．７９％。
ＮＭＲデータは、これがヨーロッパ特許第１９１．６６
２号の実施例２５の化合物と同一であることを示した。
実施例２ ｐＨ８のｖｉ街液（３５０ｃｃ）及びジクロルメタン（
３５０ｃｃ）の激しく撹拌している混合物に、メタ過ヨ
ウ素ナトリウム（９，１ｇ）を室温下に１回で添加し、
次いで直ぐに２６−　（２−ジエチルアミノエチル）ス
ルフィニルプリスチナマイシンＩ１．（異性対Ａ２）（
８，５ｇ）を添加した。１分後に二酸化ルテニウム・２
水相物を１回で添加した。１０分間激しく撹拌した後、
混合物を滴下漏斗へ傾斜し、反応フラスコを新しいジク
ロルメタン＜１７５ｃｃ）で洗浄した６層を分離させ、
有機相を水（２００ｃｃ）洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させて明褐色の粉末（５，６ｇ）を得た
。この粉末を酢酸エチル（１５０ｃｍ’）及びｐＨ４の
ｙｉ衝液（１００ｃａ＋３）の混合物と共に振とうした
。少量の不溶性のタールから傾斜した後、層を分離させ
、有機相をｐＨ４の緩衝液（２Ｘ５０ｃｃ）で再び抽出
した。−緒にした緩衝液を酢酸エチル（３Ｘ２５ｃｃ）
で逆洗浄し、固体の炭酸水素ナトリウムを飽和させ、ジ
クロルメタン（１００ｃｃ、次いで２Ｘ５０ｃｃ）で抽
出した。−緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させて明黄色の粉末（４，３ｇ）を得た
。これを酢酸エチル（４０ｃｃ）に溶解し、不溶性物質
をｆ別し、蒸発させて２６−　（２−ジエチルアミンエ
チルクスルホニルプリスチナマイシンＬ（異性体Ａ）を
、１０５℃以上で分解しつつゆっくり溶融する明黄色の
粉末（３，７ｇ）として得た。
分析値：Ｃ，５９゜１　、Ｈ，７，５，Ｎ、７．９゜Ｓ
、４．６％。
Ｃ３４ＨＳ。Ｎ、Ｏ，Ｓに対する計算値：Ｃ，５９，１
：　Ｈ，７，３、Ｎ、８．１１　、Ｓ、４．６％。
ＮＭＲデータは、これがヨーロッパ特許第１９１．６６
２号の実施例２４の化合物と同一であることを示した。
実施例３ アセトン（５００ｃｃ）中２６−　（２−ジエチルアミ
ンエチル）チオプリスチナマイシン■、（異性体Ａ＞（
１０，０ｇ）激しく撹拌している溶液に、水（５００ｃ
ｃ）中メタ過ヨウ素酸のナトリウム（１６，２ｇ）の溶
液をできるだけ迅速に１回で添加し、次いで１５秒後に
二酸化ルテニウム水和物（５０１１１＋）を１回で添加
した。室温で１０分間撹拌した後、この間に白色の沈澱
が生成するが、固体の炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）を
添加した。
更に１分間撹拌した後、混合物を珪藻土を通して沢過し
、フィルター・パッドをジクロルメタン＜７５０ｃｃ）
で洗浄した。ｒ液を完全に混合し、層を分離させ、水性
層を新しいジクロルメタン（２５０ｃｃ）で再抽出した
。この時点で固体の塩化ナトリウムを添加し、２．＠の
分離を容易にした。
−緒にしたジクロルメタン抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて、明褐色の粉末７゜８ｇを得た
。この生成物を酢酸エチル（１５０ｃｃ）と共に振とう
し、不溶性の物質をＰ別し、そしてフィルター・パッド
を新しい酢酸エチル（５０ｃｃ）で洗浄した。−緒にし
た炉液を蒸発させることにより、２６−　（２−ジエチ
ルアミンエチル）スルホニルプリスチナマイシンＩ１．
（異性体Ａ）を、明黄色の粉末（６，１ｇ）として得た
。
同様の方法に従い、但し２６−（２−ジエチルアミノエ
チル）チオプリスチナマイシンＩｆ、（異性体Ａ）の代
りに２６−（２−ジイソプロピルアミノエチル）チオプ
リスチナマイシン■、（異性体Ａ）を用いることにより
、２６−　（２−ジイソプロピルアミノエチル）スルホ
ニルプリスチナマイシン　■３（異性体Ａ）を得た。
同様の方法に従い、但し２６−　（２−ジエチルアミノ
エチル）チオプリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ）の
代りに２６−（２−ジエチルアミノエチル）チオプリス
チナマイシンＩ１．（異性体Ｂ）を用い且つ反応を１２
℃で行なうことにより、２６−（２−ジエチルアミノエ
チル）スルホニルプリスチナマイシンＩ１．（異性体Ｂ
）を黄色の非品性粉末として得た。この物質を、「フラ
ッシュ」クロマトグラフィー［流出剤：クロロホルム−
メタノール（９５−５容Ｉ比）］で３０ｅｃずつ画分を
集めて精製した１画分２１〜２３を一緒にし、減圧下に
濃縮乾固し、２６−（２−ジエチルアミノエチル）スル
ホニルプリスチナマイシン■。
（異性体Ｂ）を、９８℃からゆっくり溶融する白色の粉
末として得な。
分析値：　Ｃ，５６，１、Ｈ，７，０；　Ｎ、７．３　
。
Ｓ、４．５５％。
Ｃｚ　＋　Ｈｓ。Ｎ４０．Ｓ・２Ｈ２０に対する計算値
：Ｃ，５６，２；Ｈ，７，４９，Ｎ、７．７１．Ｓ。
４．４１％。
同様の方法に従い、但し２６−　（２−ジエチルアミノ
エチル）チオプリスチナマイシン■、（異性体Ａ）の代
りに２６−　（２−ジエチルアミノエチル）スルフィニ
ルプリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ２）を用い且つ
メタ過ヨウ素酸ナトリウム２．８当量を用いることによ
り、２６−（２−ジエチルアミノエチル）スルホニルプ
リスチナマイシンＩｆ、（異性体Ａ）得た。
同様の方法に従い、但し２６−（２−ジエチルアミンエ
チル）チオプリスチナマイシン■、（異性体Ａ）の代り
に２６−　（２−ジエチルアミノエチル）スルフィニル
プリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ、＋Ａ、）を用い
且つメタ過ヨウ素酸ナトリウム２．８当量を用いること
により、２６−（２−ジエチルアミノエチル）スルホニ
ルプリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ）得た。
同様の方法に従い、但し２６−　（２−ジエチルアミノ
エチル）チオプリスチナマイシン■ａく異性体Ａ）の代
りに２６−（２−ジイソプロピルアミノエチル）スルフ
ィニルプリスチナマイシン■、（異性体Ａ　＋　＋　Ａ
　２　）を用い且つメタ過ヨウ素酸ナトリウム２．８当
量を用いることにより、２６−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）スルホニルプリスチナマイシンＩ１．（異
性体Ａ）得た。
同様の方法に従い、但し２６−（２−ジエチルアミノエ
チル）チオプリスチナマイシン■、（異性体Ａ）の代り
に２６−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−アミノ
エチル）チオプリスチナマイシンＩｔ、（異性体Ａ）を
用い、水中メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を１２℃ま
で冷却し、そして反応を６℃で行なって、２６−（Ｎ−
エチル−Ｎ−イソプロピル−２−アミノエチル）スルホ
ニルプリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ）を淡黄色の
粉末として得た。この物質を、「フラッシュ」クロマト
グラフィー［流出剤：クロロホルム−メタノール（９５
：５容量比）で２５ｃｃずつ画分を集めて精製した０両
分１０〜１３を一緒にし、そして濃縮乾燥固し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、次いで蒸発により残存する痕跡量
のクロロホルムを除去し、２６−（Ｎ−エチル−Ｎ−イ
ソプロピル−２−アミノエチル）スルホニルプリスチナ
マイシンＩ１．（異性体Ａ）を、１０３〜１１０℃でゆ
っくり溶融する淡黄色の粉末として得た。
分析値：Ｃ，５８，７；　Ｈ，７，４、Ｎ、７．６　。
Ｓ、４．４％。
Ｃ！ｓ　ＨＳ　２　Ｎ　４０．Ｓ　・０．５ＣＨｓＣＯ
２ＣＨｚＣＨｚに対する計算値： Ｃ，５９，３、Ｈ，７，５４、Ｎ、７．４８　；　Ｓ。
４．２８％。
同様の方法に従い、但し２６−＜２−ジエチルアミンエ
チル）チオプリスチナマイシンＩＴ、（異性体Ａ）の代
りに２６−　［２−（１−ピロリジニル）エチルコチオ
プリスチナマイシンＩＩＢ（ａ性体Ａ）を用い、水中メ
タ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を１２℃まで冷却し、そ
して反応を６°Ｃで行なって、２６−　［２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕スルホニルプリスヂナマイシン■
３（異性体Ａ）を淡黄色の粉末として得た。この物質を
、「フラッシュ」クロマトグラフィー［流出剤：クロロ
ホルム−メタノール（９５：５容旦比）で２５ｃｃずつ
画分を集めて精製した６画分２３〜３２を一緒にし、そ
して濃縮乾燥固し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで
蒸発により残存する痕跡量のクロロホルムを除去し、２
６−　［２−（１−ピロリジニル〉エチルコスルホニル
プリスチナマイシン■ｓ（異性体Ａ）を、１１０〜１１
７℃でゆっくり溶融する淡黄色の粉末として得た。
分析値：　Ｃ，５９，６、Ｈ，７，２、Ｎ、７．７　。
Ｓ、４．６％。
Ｃｏ　４Ｈ−ｓ　Ｎ−○、Ｓ　−０，５ＣＨ，Ｃｏ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ。
に対する計算値： Ｃ，５９，０、Ｈ，７，１５、Ｎ、７．６５　、Ｓ。
４．３８％。
同様の方法に従い、但し２６−　（２−ジエチルアミノ
エチル）チオプリスチナマイシン■、〈異性体Ａ）の代
りに２６−　（２−モルフォリノエチル）チオプリスチ
ナマイシンＩ１．（異性体Ａ）を用い、水中メタ過ヨウ
素酸ナトリウムの溶液を１２℃まで冷却し、そして反応
を６℃で行なって、２６−（２モルフオリノエチルコス
ルホニルプリスチナマイシン■、（異性体Ａ）を淡黄色
の粉末として得な。この物質を、「フラッシュ」クロマ
トグラフィー［流出剤：クロロホルム−メタノール（９
５：５容量比）で２５ｃｃずつ画分を集めて精製しな０
画分１７〜２１を一緒にし、そして濃縮乾燥固し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、次いで蒸発により残存する痕跡
量のクロロホルムを除去し、２６−（２モルフォリノエ
チル）スルホニルプリスチナマイシンＩｆ、（異性体Ａ
）を、１０８℃以上でゆっくり溶融する淡黄色の粉末と
して得た。
分析値Ｉ　Ｃ，５７，７、Ｈ，７，０、Ｎ、７．６　。
Ｓ、４．２％。
Ｃ３４Ｈ４，Ｎ、Ｏ，、Ｓ　−０，５ＣＨ，Ｃｏ２ＣＨ
２ＣＨ。
に対する計算値： Ｃ，５７，７、Ｈ，７，０、Ｎ、７．４８　、Ｓ、４゜
２８％。
実施例４ アセトン（９０ｃｃ＞中２６−（２−ジエチルアミンエ
チル）チオプリスチナマイシン■、（異性体Ａ）（４，
６６ｇ）の激しく撹拌している溶液に、水（９０ｃｃ）
中メタ過ヨウ素酸のすトリウム（７，３ｇ）の溶液をで
きるだけ迅速に１５℃において１回で添加し、次いで１
分後に二酸化ルテニウム・２水和物（５０＋＋ｇ）を１
回で添加した。
室温で１５分撹拌した後、この間に白色の沈澱が生成す
るが、固体の炭酸水素ナトリウム（４，６ｇ）を添加し
た。更に１分間撹拌した後、混合物を珪藻土を通して濾
過し、フィルター・パッドをジクロルメタン（３００ｃ
ｃ）で洗浄した。Ｐ液を完全に混合し、層を分離させ、
水性層を新しいジクロルメタン（２Ｘ１００ｃｃ）で再
抽出した。−緒にしたジクロルメタン抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、明褐色の粉末３６
ｇを得た。この粉末を「フラッシュ」クロマトグラフィ
ー［流出剤：クロロホルム−メタノール（９５：５容量
比）］で２０ｃｃずつ画分を集めて精製した０画分２３
〜４５を一緒にし、減圧下に濃縮乾固して白色の固体を
得た。これを酢酸エチル（１０ｃｃ）に溶解した。この
溶液を軽い（沸点、４０〜６０℃）石油留分（３００ｃ
ｃ）にゆっくり添加し、沈澱をＰ別して２６−　（２−
ジメチルアミノエチル）スルホニルプリスチナマイシン
■。
（異性体Ａ）の１水和物を融点１２０〜１２２°Ｃの白
色の粉末（０，７ｇ）として得た。
分析値：Ｃ，５６，９；Ｈ，６，９６：Ｎ、８．０；Ｓ
、４．６１％。
Ｃ３２Ｈ４ｇ　Ｎ　４０　ｓ　Ｓ　−８２０に対する計
算値：Ｃ，５６，５，Ｈ，７，１０，Ｎ、８．２３：Ｓ
。
４．７０％。
前述したものと同様の方法に従い、但し２６−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオプリスチナマイシンＬ（異性
体Ａ）の代りに２６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−
アミノエチル）チオブリスチナマイシンＩＩＢ（異性体
Ａ）を用いることにより、２６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チル″−２−アミノエチル）スルホニルプリスチナマイ
シン■。
（異性体Ａ）の１水和物を融点１１８〜１２１℃のクリ
ーム色の固体として得た。
分析値：　Ｃ，５８，７、Ｈ，７，２０；　Ｎ、７．７
０　；　Ｓ、４．５０％。
Ｃ３ｓ　Ｈ５２Ｎ　４０　ｓ　Ｓ−Ｈ２０に対する計算
値：Ｃ，５８，２、Ｈ，７，５３、Ｎ、７．７５　、Ｓ
。
４．４３％。
前述したものと同様の方法に従い、但し２６−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオプリスチナマイシン■３（異
性体Ａ）の代りに２６−（２−ピペリジノエチル）チオ
プリスチナマイシンＩ１．（異性体Ａ）を用いることに
より、２６−　（２−ピペリジノエチル）スルホニルプ
リスチナマイシン■。
（異性体Ａ）の１水和物を白色の固体として得た。
分析値：Ｃ，５９，２，Ｈ，７，２０，Ｎ、７．８０、
Ｓ、４．６％。
Ｃ３５Ｈ５゜Ｎ４０．Ｓ・０　、５　Ｈ２０に対する計
算値：Ｃ，５９，０；　　Ｈ，７，１５；　　Ｎ、　　
７．８６　　；　　Ｓ。
４．５％。
前述したものと同様の方法に従い、但し２６−（２−ジ
メチルアミンエチル）チオプリスチナマイシン１■、（
異性体Ａ）の代りに２６−　（２−ジ−ｎ−ブチルアミ
ノエチル）チオプリスチナマイシンｎ、（異性体Ａ）を
用いることにより、２６−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノ
エチル）スルホニルプリスチナマイシンＩｆ、（異性体
Ａ）を９０℃以上でゆっくり溶融する明黄色の固体とし
て得な。
分析値：Ｃ，６０，９，Ｈ，７，９，Ｎ、７．０゜Ｓ、
４．２％。
Ｃｉ　ｓ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　４０９　Ｓに対する計算値：
Ｃ，６１，１、Ｈ，７，８；　Ｎ、７．５　、Ｓ、４．
３％。
ス１」［Ｌ アセトン（１０３０ｃｃ）及び水（１０３０ｃｃ）中２
６−（２−シーｎ−プロピル７ミノエチル）チオプリス
チナマイシンＩＩＢ（異性体Ａ）（２０，６ｉｒ）の溶
液を攪拌しなから０℃（内部温度）まで冷却した。
二酸化ルテニウム・２水和物（０，１０３ｇ）を添加し
、続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３８，７２ｇ）を
添加した。０〜−５℃で１時開攪件した後、固体の炭酸
水素ナトリウム（２０，６ｇ）を添加し、混合物を濾過
し、残渣をジクロルメタン（１０００ｃｃ）で洗浄した
。炉液と洗浄液を完全に混合し、有機相を分離し、水性
相をジクロルメタン（３×２００ｃｃ）で更に抽出した
。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシフムで乾燥し、
減圧下に４０〜４５°Ｃで蒸発させてクリーム色の固体
（１６，９ｇ）を得た。この物質１１．２ｇを酢酸エチ
ル（１７５ｃｃ）と共に加熱し、混合物を濾過して不溶
性の物質（１，２ｇ）を除去し、次いで０〜５　’Ｃに
終夜冷却し、再びン濾過した。７戸液を容量７０ｃｃま
で濃縮し、この溶液を軽い（沸点４０〜６０℃）石油留
分（７０Ｏｃｅ）にゆっくり添加した。得られた沈澱を
炉別して、２６−（２−クーｎ−プロとルアミノエチル
）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ水和物（ｇ性体
Ａ）を融点１２９〜１３１°Ｃ（分解）のクリーム色の
固体（７，８ｇ）として得た。
分析値：Ｃ，５８，４；Ｈ，７，５；Ｎ、７．４％。
Ｃｘ　ｓ　Ｈｓ　−Ｎ　−Ｏｔ　Ｓ　、　Ｈｚ　Ｏに対
する計算値：Ｃ，５８，７；Ｈ，７，６５；Ｎ、７．６
％６Ｘ１ｙ」− アセトニトリル（３００ｃｃ）中２６−（２−ノエチル
アミノエチル）チオプリスチナマイシンＩＩ。
（異性体Ａ）（１０１？）の攪拌している懸濁液に水（
３００ｃｃ）を添加した。殆んどすべての固体が溶解し
、次いで三塩化ルテニウム・３水和物（３０ｍｇ）を添
加して混合物を＋２°Ｃまで冷却し、続い−Ｃ１分後に
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１６，２ｇ）を１回で添加
した。次いで０〜２°Ｃで５０分間攪拌を続け、混合物
を濾過し、フィルター・パッドをアセトニトリル（５０
ｃｃ）で洗浄した。−緒にしたｔＰＢと洗浄液に固体の
炭酸水素ナトリフム（６ｇ）、続いてジクロルメタン（
１５０ｃｃ）、次いで塩化ナトリウム（１０，６ｇ）を
攪拌しながら添加した。沈澱した固体を濾過し、フィル
ター・パッドをジクロルメタン（５０ｃｃ）で洗浄した
。炉液な完全に混合し、上の有機相を分離した。下の水
性相を上記からのジクロルメタン洗浄液で抽出した。−
緒にした有機相を飽和食塩水（５０ｃｃ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、フィルター・パ
ッドをジクロルメタン（５０ｃｃ）で洗浄した。
このようにして得た溶９４６０ｃｃを攪拌しなから７セ
トン中クエン酸の溶液（０，２Ｍ）（６８ｃｃ）で処理
し、得られたミルク状の溶液を沈澱した褐色のゴム（２
，２ｇ）から傾斜し、珪藻土を通して濾過し、透明な淡
黄色の炉液を得た。次いで減圧下に蒸発させることによ
り明黄色の固体（９，８４ｇ）を得た。これを酢酸エチ
ル（１００ｃｃ）で洗浄して、２６−（２−ジエチルア
ミ７エチル）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ（異
性体Ａ）のクエン酸塩を明黄色の固体（９，６ｇ）とし
て得た。この物質は、逆相シリカにおける分析用り、ｐ
、Ｉ、ｃ、により、２６−（２−ジエチルアミノエチル
）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ（異性体Ａ）８
５％として分析できた。
上記明黄色の固体（９，５８）を水（１００ｃｃ）に忍
解し、得られる黄色の溶液を１．１，２．２−テトラク
ロルエタン（３Ｘ１０ｃｃ）、次いでジクロルメタン（
２Ｘ　１０　ｃｃ）で洗浄した。水性相は７１質的に無
色であり、塩化ナトリウム（１ｇ）を添加し、混合物を
ジクロルメタン（５０ｃｃ）で６回抽出した。−緒にし
た抽出物を無水硫酸マグネジツムで乾燥し、容ｆｉ５０
ｃｃまで濃縮し、軽い（沸点４０−６０°Ｃ）石油留分
（１０ｃｃ）を添加した６得られた沈澱を濾過して２６
−（２−ジエチルアミ７エチル）スルホニルプリスチナ
マイシンＦＩＢ（ｊ＆性体Ａ）の半クエン酸塩を白色の
粉末（３，５ｇ）として得た。
この物質は逆相り、ｐ、ｌ、ｃ、によ１）２６−（２−
ジエチルアミノエチル）スルホニルプリスチナマイシン
ｌｌ８（異性体Ａ）９７．３％として分析できた。
２６−（２−ジエチルアミ７エチル）スルホニルプリス
チナマイシンＩＩＢ（異性体Ａ）のクエン酸塩（８，０
ｇ）を明黄色の固体として得るべく前述したものと同様
の方法に従い、次いでこれを水（１６０ｃｃ）に溶解し
た。黄色の溶液をジクロルメタン（３Ｘ　４０　ｃｃ）
で洗浄し、クエン酸ナトリウム（１０゜６ｇ＞を水性相
に添加し、次いでジクロルメタン（６Ｘ７０ｃｃ）で抽
出した。−緒にしたジクロルメタン抽出物を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し
て、２６−（２−ジエチルアミノエチル）スルホニルプ
リスチナマイシンＩＩＢ（異性体Ａ）を淡黄色の固体（
３，２７ｇ）として得た。
分析値：Ｃ，５９，２；Ｈ，？、３；Ｎ、８，２；Ｓ　
４，６％。
Ｃ＝　４　Ｈ、ｏ　Ｎ　４０９Ｓに対する計算値：Ｃ，
５９，１；Ｈ，７，２９；Ｎ、８．１１　；Ｓ。
４．６４％。
ｘ」ｌ鮭１− アセトン（１５０ｃｃ）及び水（１５０ｃｃ）中２６−
（２−ジエチルアミノエチル）チオプリスチナマイシン
ＩＩＢ（異性体Ａ　）（５、０ｇ）の溶液を激しく攪拌
しなから０℃（内部温度）まで冷却した。固体の三塩化
ルテニウム・３水和物（２５ｍｇ）を添加し、直後に固
体のメタ過ヨツ葉酸ナトリウム（８、１ｇ）を添加した
。０℃で１時間攪件した後、固体の炭酸水素ナトリウム
（５，０ｇ）を混合物に添加した。更に１分間後、混合
物を珪藻土を通して濾過し、フィルター・パッドをジク
ロルメタン（２００ｃｃ）で洗浄した。炉液を完全に混
合し、層を分離した。
水性層を新しいジクロルメタン（１００ｃｃ、次いで５
０ｅｅ）で再抽出し、−緒にした抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させて、２６−（２−ジエチル
アミノエチル）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ（
異性体Ａ）を砂状の粉末（４，１ｇ）として得た。
ｍ影 アセトン（１５０ｃｃ）及び水（１５０ｃｃ）中２６−
（２−ジエチルアミノエチル）チオプリスチナマイシン
ｌｌ８（異性体Ａ）（５，０ｇ＞の溶液を激しく攪拌し
なから０°Ｃ（内部温度）まで冷却した。アセトニトリ
ル（１０ｃｃ）中トリス（トリフェニルホスフイン）ル
テニウム（１１）クロライド（１００Ｌ１ｇ）の溶液を
添加し、直後に固体のメタ過ヨウ素酸ナトリツム（８，
１ｇ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、固体の炭
酸水素ナトリウム（５，０ｇ）を混合物に添加した。更
に１分間後、混合物を珪藻土を通してｔ濾過し、フィル
ター・パッドをジクロルメタン（２００ｃｃ）で洗浄し
た。炉液な完全に混合し、層を分離した。水性層を新し
いジクロルメタン（１００ｃｃ、次いで５０ｃｃ）で再
抽出し、−緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ？、２６−（２−ジエチルアミ／エチル
）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ（Ｘ性体Ａ）を
明褐色の粉末（３，９ビ）として得た。
宋］１組」− ジクロルメタン（４０ｃｃ）中２６−（２−ノエチルア
ミノエチル）スルホニルプリスチナマイシン１１Ｂ（Ｉ
Ａ性体Ａ　１＋　Ａ　ｚ）（１ｇ）の溶液に水（２０ｃ
ｃ）゛を添加した。混合物を迅速に攪拌し、０℃まで冷
却し、そして水（ｉｃｅ）中玉塩化ルテニウム・３水和
物（２ｍｇ）の溶液を添加し、次いで水（６ｃｃ）中メ
タ過ヨウ素酸ナトリワム（０，６３４ｇ）の溶液を光の
不存在下に添加した。２５分間後に、三塩化ルテニフム
・３水和Ｑｔ（１＋ｇ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（０，１６８ｇ）を添加し、攪拌を更に１０分間続けた
。反応混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリツム溶液の添
加によって７に′ｌ！４節し、ジクロルメタン（２Ｘ１
０ｃｃ）で抽出した。−緒にした抽出物を水（１０ｃｃ
）洗し、次いで希塩酸（０，０１Ｎ）（１０ｍｌ）千木
（２００＋１）中に抽出した。ゆっくり分離する有８！
層を更に希塩酸（０，ＩＮ）ｉｃｅ＋水（２０ｃｃ）で
抽出した。−緒にした酸抽出物を酢酸エチル（４０ｃｃ
）で処理し、次いで飽和水性Ｒ酸水素ナトリツム溶液を
添加してｐＨ７に調節した。有機層を分離し、水性層を
酢酸エチル（３０ｃ＠）で更に抽出した。−緒にした有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させ、残渣を真空下に乾燥することにより、２６−（
２−ノエチルアミノエチル）スルホニルプリスチナマイ
シン［Ｉ８（異性体Ａ）を淡黄色の固体（０，５２５ｇ
）として得た。
火１ｊ１−凱 ジクロルメタン（４０ｃｃ）中２６−（２−ジエチルア
ミ７エチル）スルホニルプリスチナマイシンｎＢ（異性
体へ１＋Ａ２）（Ｉｇ）の溶液に水（２０ｃｃ）を添加
し、次いで水（ｉｃｅ）中玉塩化ルテニウム・３水和物
（２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を攪拌し、０℃に
冷却し、次いで水（３ｃｃ）中メタ過ヨワ素酸ナトリウ
ム（０，３１７ｇ）の溶液を滴下した。
４分間後に水（３ｃｃ）中メタ過ヨウ素酸ナトリウム（
０，３１７ｇ）を更に滴下し、次いで１１分後に三塩化
ルテニウム・３水和物（０，５ＩＩｇ）を１回で添加し
た。６分後に攪拌を停止し、反応混合物を傾針し、チオ
硫酸ナトリウムの飽和水溶液を、すべての過剰のメタ過
ヨウ素酸ナトリウムが分解される友で添加した。有機相
を分離し、水性相をジクロルメタン（１０ｃｃ、次いで
更に水性相を炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムで
飽和させた後に１０ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機
相を炭酸水素ナトリウムの水溶液（１０ｃｃ、　ｐｉ（
７）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。
次いで攪拌している炉液に珪藻上（０、２ｇ）を添加し
、そしてア七トン（２ｃｃ）中クエン酸（０，３１１ｇ
）の溶液を滴下した。得られた混合物を濾過し、フィル
ター・パッドを少量のジクロルメタンで洗浄した。炉液
に水（５０ｃｃ）、続いて希塩酸（０，ＩＮ）を添加し
て水性相をｐＨ２−３にし、これを分離した。有機相を
水（１０ｃｃ）十希塩酸（０，ＩＮ）（１ｃｅ）で更に
抽出した。−緒にした酸抽出物をジクロルメタン（１０
ｃｃ）で洗浄し、カーボン・ブラックで処理し、珪藻土
を通して濾過した。炉液をジクロルメタン（２０ｃｃ）
及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理して水性相
をｐＨ７にした。有機相を分離し、水性相をジクロルメ
タン（２×２０ｃｃ）で更に抽出した。−緒にした有機
抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、
そして残渣を真空下に乾燥して、２６−（２−ジエチル
アミ７エチル）スルホニルプリスチナマイシンＩＩＢ（
異性体Ａ）を淡黄色の固体（０，２４ｇ）として得た。
大１０性１」− ジクロルメタン（１５１）中２６−（２−ジエチルアミ
／エチル）スルフィニルプリスチナマイシンＩＩＢ（ｙ
４性体Ａ、＋Ａ２）（８８２ｇ）の溶液に水（４４２）
を添加した。混合物を攪拌し、１〜２°Ｃに冷却し、次
いで水（０，８８１）中玉塩化ルテニウム・３水和物（
０，８８１’）を添加し、続いて水（４゜４１〕中メタ
過ヨウ素酸ナトリウム（４４７ｇ）の溶液を滴下した。
メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を半分添加した時、水
（０，８８１＞中玉塩化ルテニウム・３水和物（０，８
８ｇ）を再び添加した。
続いて酢酸塩を生成させる以外、Ｒ終生酸物の分離のた
めに前述したものと同様の方法に従い、２６−（２−ノ
エチル７ミ／エチル）スルホニルプリスチナマイシンＩ
ＩＢ（異性体Ａ）（５１０ｇ）を製造した。
ＮＭＩ（データは、これがヨーロッパ特ｔｙＰＩＳｉｓ
１．６６２号の実施例２４の化合物と同一であることを
確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、随時窒素、酸素及びスルホキシド又はス
    ルホン形の硫黄から選択される１つ又はそれ以上の他の
    ヘテロ原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアル
    キルで置換されていてもよい含窒素の４〜７員複素環族
    環基；或いは フェニル、環原子数３〜６のシクロアルキルアミノ、環
    原子数３〜６のＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びジアルキル
    カルバモイロキシから選択される１又は２つの基で置換
    された炭素数２〜４のアルキル、但し後者の２つの基の
    アルキル部分は互いに結合していないか又は結合してそ
    れらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及びスルホ
    キシド又はスルホン形の硫黄から選択される他のヘテロ
    原子を含有していてよく且つ未置換でも又はアルキルで
    置換されていてもよい飽和又は不飽和４〜７員複素環族
    環を形成していてよく、また随時窒素、酸素及びスルホ
    キシド又はスルホン形の硫黄から選択される１又は２つ
    の他のヘテロ原子を含有していてよく且つ未置換でもア
    ルキルで置換されていてもよい１つ又はそれ以上の含窒
    素４〜７員複素環で置換された炭素数２〜４のアルキル
    、但しこれらの複素環族環は環の炭素原子によつてアル
    キルに結合し、該アルキル鎖の有する置換基の少くとも
    １つは塩を生成しうる含窒素置換基であり、或いは ［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル、に
    いずれかを示し、そして ｎは２であり、なお 上述したアルキル基及び残基は直鎖又は分岐鎖であり、
    且つ断らない限り炭素数１〜１０を有する］ のプリスチナマイシンII＿Ｂ誘導体、その異性体、その
    混合物又はその酸付加塩を製造する方法であつて、ｎが
    １である上述した式 I の化合物又はＲが上述と同義で
    ある式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を、過ヨウ素酸塩及び触媒量のルテニウム（V
    II）で酸化することを特徴とする方法。 ２、ルテニウム（VII）を、低酸化状態のルテニウム化
    合物の酸化によつてその場で生成せしめる特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ３、ルテニウム（VII）を、三塩化ルテニウム・３水和
    物の酸化によつてその場で生成せしめる特許請求の範囲
    第２項記載の方法。 ４、式（II）の化合物を、アセトニトリル及び水中にお
    いて過ヨウ素酸塩及び触媒量の三塩化ルテニウム・３水
    和物で酸化する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、ｎが１である式 I の化合物を、ジクロルメタン及
    び水中において過ヨウ素酸塩及び触媒量の三塩化ルテニ
    ウム・３水和物で酸化する特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ６、酸化を水性媒体中−５℃〜周囲温の温度で行なう特
    許請求の範囲第１〜５項記載のいずれか１つの方法。 ７、出発物質がｎが１の式 I の化合物であり、そして
    過ヨウ素酸塩対該出発物質のモル比が１０６：１〜５：
    １である特許請求の範囲第１〜６項記載のいずれか１つ
    の方法。 ８、出発物質が式IIの化合物であり、そして該過ヨウ素
    酸塩対該出発物質のモル比が５：１〜７：１である特許
    請求の範囲第１〜６項記載のいずれか１つの方法。 ９、ｎがＢ異性体の形において２に等しい特許請求の範
    囲第１項記載の式 I の化合物及びその製薬学的に許容
    しうる酸付加塩。 １０、Ｂ異性体の形の２６−（２−ジエチルアミノエチ
    ル）スルホニルプリスチナマイシンII＿Ｂである特許請
    求の範囲第１項記載の式 I の化合物及びその製薬学的
    に許容しうる塩。 １１、Ａ又はＢ異性体の形の、 ２６−（２−ジプロピルアミノエチル）スルホニルプリ
    スチナマイシンII＿Ｂ） ２６−（２−ジブチルアミノエチル）スルホニルプリス
    チナマイシンII＿Ｂ、 ２６−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−アミノエ
    チル）スルホニルプリスチナマイシンII＿Ｂ、２６−［
    ２−（１−ピロリジニル）エチル］スルホニルプリスチ
    ナマイシンII＿Ｂ、 ２６−（２−モルフオリノエチル）スルホニルプリスチ
    ナマイシンII＿Ｂ、 ２６−（２−ジメチルアミノエチル）スルホニルプリス
    チナマイシンII＿Ｂ、 ２６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−アミノエチル）
    スルホニルプリスチナマイシンII＿Ｂ、又は ２６−（２−ピペリジノエチル）スルホニルプリスチナ
    マイシンII＿Ｂ、 である特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物及び
    その製薬学的に許容しうる酸付加塩。
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