DK167360B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af pristinamycin iib-derivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pristinamycin iib-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK167360B1 DK167360B1 DK349887A DK349887A DK167360B1 DK 167360 B1 DK167360 B1 DK 167360B1 DK 349887 A DK349887 A DK 349887A DK 349887 A DK349887 A DK 349887A DK 167360 B1 DK167360 B1 DK 167360B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- nitrogen
- isomer
- ruthenium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 167360 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk anvendelige pri-stinamycin IIB-derivater med den i krav 1 angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i 5 krav l's kendetegnende del angivne.
I EP-patentpublikation nr. 191.662 beskrives bl.a. terapeutisk anvendelige pristinamycin IIB-derivater svarende til forbindelserne med den i krav 1 anførte almene formel I og syreadditionssalte deraf.
10 Forbindelserne med formlen I har isomere former, og fremstillingen af disse og deres blandinger er omfattet af den foreliggende opfindelse.
Når R betyder en heterocyclisk gruppe, kan denne gruppe f.eks. være 3-azetidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- eller 15 4-piperidyl eller 3- eller 4-azepinyl.
Når R betyder en alkylgruppe, der er substitueret med en heterocyclisk gruppe, kan den heterocycliske gruppe f.eks. være valgt blandt de ovenfor anførte grupper eller 2-azetidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2-piperidyl, 2-azepinyl, pi-20 perazinyl, 4-alkylpiperazinyl, quinolyl, isoquinolyl eller imidazolyl.
Når R indeholder en dialkylamino- eller dialkylcarbamoyl oxygruppe, hvori alkyldelene danner en heterocyclisk ring sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan 25 denne ring f.eks. være valgt blandt l-azetidinyl, 1-pyrro-lidinyl, piperidino, 1-azepinyl, morpholino, thiomorpholino i form af sulfoxid eller sulfon, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, N-alkyl-l-homopiperazinyl eller 1-imidazolyl.
Ifølge EP-patentpublikation nr. 191.662 kan forbind-30 eiser svarende til forbindelserne med den almene formel I og II, hvori m er 1, fremstilles ved oxidation af et derivat af pristinamycin IIB, et salt deraf eller et beskyttet derivat deraf svarende til en forbindelse med den almene formel II, hvori m er 0.
35 Blandt oxidationsmidler, der angives at være egnede til fremstilling af en forbindelse svarende til en forbin- DK 167360 B1 2 delse med den almene formel II, hvori m er 1, er organiske persyrer: percarboxyl- eller persulfonsyrer (f.eks. pereddikesyre, pertrifluoreddikesyre, permyresyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre, p-nitroperbenzoesyre, permaleinsyre, 5 monoperphthalsyre, percamphersyre eller p-toluenpersulfonsyre) og uorganiske persyrer (f.eks. periodsyre eller persvovlsyre) .
Når der ønskes fremstillet en forbindelse svarende til en forbindelse med den almene formel I, kan oxidationen 10 gennemføres med selendioxid og hydrogenperoxid, idet der anvendes et salt af en forbindelse, svarende til en forbindelse med den almene formel II, hvori m er 0, eller med en persyre, såsom de ovenfor anførte, især pertrifluoreddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre.
15 Det har nu vist sig, at forbindelser med formlen I, kan fremstilles ved oxidation af forbindelser med den almene formel II, hvori m betyder 0 eller 1, med en kombination af et periodat og en ruthenium(VIII)-forbindelse.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse 20 hermed en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man oxiderer en forbindelse med formlen II, hvori m betyder 0 eller 1, med et periodsyresalt og en katalytisk mængde ruthenium (VIII), der eventuelt kan være fremstillet 25 in situ ved oxidation af en rutheniumforbindelse med et lavere oxidationstrin.
Omsætningen kan gennemføres i et vandigt medium, f.eks. acetone/vand eller acetonitril/vand, acetonitril/for-tyndet saltsyre, ethanol/vand, dimethylformamid/vand eller 30 fortyndet saltsyre, eller et indifferent organisk opløsningsmiddel, der i det væsentlige er ublandbart med vand, f.eks. et chloreret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, ved en temperatur fra -5°C til omgivelsestemperatur (f.eks. 25°C).
Ruthenium(VIII)-katalysatoren kan være afledt af 35 f.eks. rutheniumtetroxid, rutheniumdioxid-dihydrat eller tris-(triphenylphosphin)-ruthenium(II)-chlorid eller for- DK 167360 B1 3 trinsvis rutheniumtrichlorid-trihydrat.
En foretrukken fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse omfatter oxidation af en forbindelse med den almene formel II, hvor m er 0, under anvendelse af et period-5 syresalt og en katalytisk mængde rutheniumtrichlorid-trihydrat i acetonitril og vand.
En foretrukken fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse omfatter oxidation af en forbindelse med den almene formel II, hvor m betyder 1, under anvendelse af et 10 periodsyresalt og en katalytisk mængde rutheniumtrichlorid--trihydrat i dichlormethan og vand.
Periodsyresaltet, der kan være et alkalimetalperiodat, f.eks. natrium- eller kaliummetaperiodat, anvendes fortrinsvis i et stort ækvivalentoverskud i vandig opløsning eller 15 som fast stof. Det foretrukne molforhold er 1,6:1 til 5:1 (f.eks. 2,8:1 til 5:1), fortrinsvis 1,6:1 til 3:1, når udgangsforbindelsen er en forbindelse med den almene formel II, hvor m betyder 1, eller 5:1 til 7:1, fortrinsvis 5:1 eller 6:1, når udgangsforbindelsen er en forbindelse med 20 den almene formel II, hvor m er 0.
En foretrukken fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse omfatter oxidation af en forbindelse med den almene formel II, hvor m betyder 1, under anvendelse af et periodsyresalt og en katalytisk mængde rutheniumtrichlorid-25 -trihydrat, hvorved molforholdet mellem periodsyresalt og forbindelsen med den almene formel II, hvor m betyder 1, er 1,6:1, i dichlormethan og vand.
Når udgangsforbindelsen er en forbindelse med den almene formel II, hvor m er 0, giver fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen også noget forbindelse med den almene formel II, hvor m betyder 1.
Forbindelserne med den almene formel II, hvori m er 0, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III
35 R-SH (III) hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse DK 167360 B1 4 med formlen IV, dvs. pristinamycin 1¾.
Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, eller et chloreret opløsningsmiddel, såsom methylen-5 chlorid, 1,2-dichlorethan eller chloroform, eller i en blanding af disse opløsningsmidler (f.eks. methylenchlorid/metha-nol) ved en temperatur mellem -30 og +50“C.
Lejlighedsvis kan det være fordelagtigt at arbejde i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. triethylamin, eller 10 en ethanolamin, f.eks. dimethylethanolamin.
Når R betyder en gruppe, der indeholder en sekundær aminogruppe, der kan inteferere med reaktionen, bør denne gruppe beskyttes i forvejen, før forbindelsen med den almene formel III omsættes med forbindelsen med den almene formel 15 IV. Ethvert sædvanligt middel, der gør det muligt at blokere en sekundær aminfunktion i form af labil gruppe, kan anvendes til dette formål. Det er særlig fordelagtigt at anvende en trifluoracetylgruppe som blokerende gruppe. I et sådant tilfælde er det imidlertid ikke absolut afgørende at fjerne 20 beskyttelsesgruppen, og det beskyttede derivat kan anvendes direkte ved oxidationsreaktionen.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse giver et bedre udbytte og et renere produkt end fremgangsmåden eksemplificeret i EP-patentpublikation nr. 191.662.
25 Det nævnte bedre udbytte fremgår af følgende sammen ligning:
De relevante eksempler i EP patentpublikationen er eksempel 24 og 25. I eksempel 24 fås 0,5 g 26-(2-diethylami-noethyl)-sulfonyl-pristinamycin IIB (isomer A) ud fra 7,8 g 30 af den tilsvarende thioforbindelse anvendt som udgangsforbindelse. Dette er et udbytte på 6,1%. I eksempel 25 fås 0,6 g 26- (2-diisopropylaminoethyl) -sul fonyl-pristinamycin IIB (isomer A) ud fra 6,86 g af den tilsvarende thioforbindelse anvendt som udgangsmateriale. Dette er et udbytte på 8,4%.
35 Udbytterne, der opnås ifølge fremstillingseksempleme nedenfor, er alle betydelig større end udbytterne angivet i DK 167360 B1 5 EP patentpublikationen, således som det fremgår af den følgende sammenstilling:
Eksempel nr. Produkt Udbytte 5 1. 26-(2-diisopropylaminoethyl)sul- fonylpristinamycin IIB, (isomer A) 20,5% 2. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfo- nylpristinamycin IIB, (isomer A) 42,5% 10 3a). 26-(2-diethylaminoethyl)sulfo- nylpristinamycin IIB (isomer A) 58,2% 4a) . 26-(2-dimethylaminoethyl)sulfo- 15 nylpristinamycin IIB (isomer A) 14,3% 5. 26-(2-di-N-propy1aminoethyl)sul-fonylpristinamycin IIB hydrat (isomer A) 36,2% 20 6. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfonyl-pristinamycin lig (isomer A) citrat 77,8% 25 7. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfonyl- pristinamycin IIB (isomer A) 78,2% 8. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfonyl- pristinamycin IIB (isomer A) 74,4% 30 9. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfony1- pristinamycin IIB (isomer A) 51,3% 10. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfony1- 35 pristinamycin IIB (isomer A) 23,4% 11. 26-(2-diethylaminoethyl)sulfonyl- pristinamycin IIB (isomer A) 56,5% 40 I alle tilfælde giver fremgangsmåden ifølge opfindelsen således et betydelig bedre udbytte end fremgangsmåden beskrevet i EP patentpublikationen. X de fleste tilfælde er udbyttet flere gange højere end udbyttet ved den kendte 45 fremgangsmåde, og de bedste eksempler ifølge den foreliggende opfindelse giver udbytter på over 75%.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I i form af deres DK 167360 B1 6 isomere B som defineret nedenfor og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 26-(2-diethylaminoethyl) -sulfonyl-pristinamycin IIB (isomer B) ligner med hensyn til biologisk aktivitet den tilsvarende isomer A, der er beskrevet i EP-5 patentpublikation nr. 191.662.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles især følgende forbindelser: 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB 26-(2-diisopropylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin lig; og 10 følgende hidtil ukendte forbindelser:
26-(2-dipropylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB
26-(2-dibutylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB
26-(N-ethyl-N-isopropyl-2-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin
UB
15 26-[2-(l-pyrrolidinyl)-ethyl]sulfonylpristinamycin IIB 26-(2-morpholinoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB 26-(2-dimethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB 26- (N-butyl-N-methyl-2-aminoethyl) -sulfonylpristinamycin IIB og
20 26-(2-piperidinoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB
i form af deres isomere A eller B og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med den almene formel I kan renses ved kendte metoder, f.eks. ved krystallisation, chromatografi 25 eller successive ekstraktioner i et surt eller basisk medium.
Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler. NMR-spektrene af forbindelserne, der er illustreret i disse eksempler, viser generelle karakteristika, som er fælles for alle forbindelser med den almene formel I, og individu-30 elle karakteristika, som er specifikke for hver af forbindelserne afhængigt af substituenterne. Kun de individuelle karakteristika, som skyldes de variable grupper, er anført i de følgende eksempler. For forbindelserne med den almene formel I betegnes alle protonerne ifølge den nummerering, 35 der er vist i den nedenfor anførte formel V.
Medmindre andet er anført, optages alle spektre ved DK 167360 B1 7 250 MHz i deuterochloroform. De kemiske forskydninger udtrykkes i ppm i forhold til tetramethylsilan-signalet. Forkortelserne, der anvendes i den følgende tekst, har følgende betydning: 5 s = singlet d = dublet t = triplet mt = multiplet m = ikke-opløste bånd 10 dd = dublet af dubletter dt = dublet af tripletter ddd = dublet af dubletter af dubletter dddd = dublet af dubletter af dubletter af dubletter Det vil forstås, at de forskellige isomere er blevet 15 klassificeret arbitrært ifølge de kemiske forskydninger, der observeres ved NMR.
Navnene isomer Αχ og isomer A2 af forbindelserne med den almene formel II, hvor m betyder 1, er givet til isomere, der har følgende karakteristika: ca. 1,7 (s, -CH3 ved 33); 20 ca. 3,8 (s, ved 17); < 5 (d, -H27) isomer A2 eller >5 (d, “H27) isomer Αχ; ca. 5,50 (bred d, -Ηχ3) ; ca. 6,20 (d, -Ηχχ); ca. 6,6 C2NH ved 8); >8 (s, -H20)·
Navnene isomer Βχ og isomer B3 af forbindelserne med den almene formel II, hvor m betyder 1, er givet til isome-25 re, der har følgende karakteristika: ca. 1,5 (s, -CH3 ved 33); ca. 3,7 og 3,9 (2d, ved 17); ca. 4,8 (mt, -H13) ; <5 (d, -H27) isomer B2 eller >5 (d, -H27) isomer Βχ; ca. 5,70 (grænselinie-AB, -Ηχχ og -Ηχ0) ; ca. 7,7 (>NH ved 8); ca.
7,8 (s, -Η3 o)· 30 Der skelnes mellem isomerene Αχ, A2, Βχ og B2 af forbindelserne I på samme måde.
Navnet isomer A af forbindelsen med den almene formel II, hvor m er 0, er givet til isomeren, der har NMR-karak-teristika, som er identiske med de ovenfor anførte for iso-35 roerene Αχ og A3 af forbindelserne med den almene formel I, idet det vil forstås, at H ved 27 er karakteriseret ved 4,7 DK 167360 B1 8 (d, J <1 Hz).
Navnet isomer B af forbindelsen med den almene formel II, hvor m er 0, er givet til isomeren, der har NMR-karak-teristika, som er identiske med de ovenfor anførte for iso-5 merene og B2 af forbindelserne med den almene formel I, idet det vil forstås, at H ved 27 er karakteriseret ved 4,6 (d, J >2,5 Hz).
I de følgende eksempler forstås der ved "flash-chroma-tografi" en rensningsteknik, hvorved der anvendes en kort 10 chromatografisøjle og arbejdes under et moderat tryk (50 kPa) under anvendelse af et siliciumdioxid med en særlig størrelsesfordeling på 40-53 μια, ifølge W.C. Still, M. Kahn og A. Mitra (J. Org. Chem. 43/ 2923 (1978).
I de nedenfor anførte eksempler kan alle forbindel-15 serne, medmindre andet er anført, opløses til en styrke på mindst 2% i form af et hydrochlorid.
Eksempel 1.
Til en omrørt opløsning af 10 g 26-(2-diisopropyl-20 aminoethyl)-sulfinylpristinamycin Hg (isomer A2) i 300 ml dichlormethan sættes en opløsning af 8,5 g natriummetaper-iodat i 75 ml destilleret vand. pH-værdien af den vandige fase indstilles fra 6 til 7 ved portionsvis tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat under hurtig omrøring af blan-25 dingen. Det omrørte tofase-system afkøles til 10°C, og der tilsættes 10 mg rutheniumdioxid-dihydrat. Efter omrøring ved 10° C i 4 timer får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase indstilles til en pH-værdi på 7,5 ved tilsætning af 30 fast natriumhydrogencarbonat, hvorefter den ekstraheres to gange med 70 ml dichlormethan. De forenede organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat, inddampes til tørhed under formindsket tryk ved 40-45°C, og det tilbageværende gulbrune faste stof (10 g) opløses i 300 ml ethylacetat.
35 Opløsningen vaskes gentagne gange med citratpuf feropløsning, pH-værdi 4, (10 x 60 ml), indtil der kun er lidt produkt DK 167360 B1 9 tilbage i ethylacetatopløsningen (bestemt ved tyndtlagschro-matografi og højtryksvæskechromatografi) . Citratpuffer-vaske-væsken indstilles til en pH-værdi på 7,5 ved portionsvis tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat under omrøring, 5 og opløsningen ekstraheres med dichlormethan (100 ml og derefter 4 x 50 ml) . De forenede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk ved 40-45°C, hvorved der fås 6,8 g af et gult fast stof, som renses ved flashchromatografi under eluering med en 10 blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 92:8, idet der opsamles fraktioner på 30 ml. Fraktionerne 14-30 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk ved 40-45°C, hvorved der fås 3,99 g hvidt fast stof. En yderligere rensning af 2,56 g af dette materiale gennemføres 15 ved flashchromatografi under eluering med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5, idet der opsamles fraktioner på 14 ml. Fraktionerne 32-50 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås 2,24 g af et hvidt fast stof, som opløses i 10 ml 20 ethylacetat. Denne opløsning sættes langsomt til 100 ml petroleumsether (kogepunkt 40-60°C), og bundfaldet fraskilles ved filtrering, hvorved der fås 2,1 g 26-(2-diisopropylamino-ethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et hvidt pulver, der smelter langsomt under sønderdeling over 110°C.
25 Analyse for C36H54N4O9S:
Beregnet: C = 60,1%, H = 7,57%, N = 7,79%,
Fundet: C = 60,3%, H = 7,5%, N = 7,6%.
NMR-data bekræfter, at dette produkt er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 25 i EP-patentpublikation nr.
30 191.662.
Eksempel 2.
Til en kraftigt omrørt blanding af 350 ml af en pufferopløsning med en pH-værdi på 8 og 350 ml dichlormethan 35 sættes på en gang 9,1 g natriummetaperiodat ved omgivelsestemperatur og umiddelbart derefter 8,5 g 26-(2-diethylamino- DK 167360 B1 10 ethyl)-sulfinylpristinamycin IIB (isomer A2). Efter 1 minut tilsættes der 50 mg rutheniumdioxid-dihydrat, også på en gang. Efter kraftig omrøring i 10 minutter dekanteres blandingen i en skilletragt, idet reaktionskolben vaskes med 5 175 frisk dichlormethan. Lagene adskilles, og den organiske fase vaskes med 200 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 5,6 g af et lysebrunt pulver. Dette pulver omrystes med en blanding af 150 ml ethylacetat og 100 ml af en pufferopløsning med en pH-værdi 10 på 4. Efter dekantering fra en lille mængde af et uopløseligt tjæreagtigt materiale adskilles lagene, og den organiske fase ekstraheres igen med 2 x 50 ml pufferopløsning med en pH-værdi på 4. De forenede pufferopløsninger tilbagevaskes med 3 x 25 ml ethylacetat, mættes med fast natriumhydrogen-15 carbonat, og ekstraheres med 100 ml og derefter 2 x 50 ml dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 4,3 g af et lysegult pulver. Dette opløses i 40 ml ethylacetat, filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale og inddam-20 pes, hvorved der fås 26- (2-diethylaminoethyl) -sulfonylpri-stinamycin IIB (isomer A) som et lysegult pulver i en mængde på 3,7 g, der smelter langsomt under sønderdeling over 105°C. Analyse for C34H50N4O9S:
Beregnet: C = 59,1%, H = 7,3%, N = 8,11%, S = 4,6%, 25 Fundet: C = 59,1%, H = 7,5%, N = 7,9%, S = 4,6%.
NMR-data bekræfter, at dette produkt er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 24 i EP-patentpublikation nr. 191.662.
30 Eksempel 3.
a) En opløsning af 16,2 g natriummetaperiodat i 500 ml vand sættes så hurtigt som muligt på en gang til en kraftigt omrørt opløsning af 10,0 g 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopri-stinamycin IIB (isomer A) i 500 ml acetone ved stuetempera-35 tur, hvorefter der 15 sekunder senere tilsættes 50 mg ruthe-niumdioxid-hydrat på en gang. Efter omrøring ved stuetempera- DK 167360 B1 11 tur i 10 minutter, hvorunder der dannes et hvidt bundfald, tilsættes der 20 g fast natriumhydrogencarbonat. Efter omrøring i yderligere 1 minut filtreres blandingen igennem diatomejord, idet filterpuden vaskes med 750 ml dichlor-5 methan. Filtratet blandes grundigt, lagene får lov at adskille, og det vandige lag ekstraheres igen med 250 ml frisk dichlormethan. Tilsætning af fast natriumchlorid på dette stadium fremmer adskillelsen af de to lag. De forenede di-chlormethanekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat 10 og inddampes, hvorved der fås 7,8 g af et lysebrunt pulver. Dette produkt omrystes godt med 150 ml ethylacetat i 5 minutter og filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale, og filterpuden vaskes med 50 ml frisk ethylacetat. Ved inddamp-ning af de forenede filtrater fås 6,1 g 26-(2-diethylamino-15 ethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et lysegult pulver.
b) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-diisopropylaminoethyl)-thiopristinamycin IIB (iso- 20 mer A), fås 26-(2-diisopropylaminoethyl) -sulf ony lpristinamycin lig (isomer A).
c) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-aminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer B), 25 og omsætningen gennemføres ved 12°C, fås 26-(2-diethylamino-ethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer B) som et gult amorft pulver. Dette materiale renses ved flashchromatografi, idet der elueres med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 og opsamles fraktioner på 30 ml.
30 Fraktionerne 21-23 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk, hvorved 26- (2-diethylaminoethyl) -sulfonyl-pristinamycin IIB (isomer B) fås som et hvidt pulver, der smelter langsomt fra 98°C.
Analyse for C34H5oN409S,2H20: 35 Beregnet: C = 56,2%, H = 7,49%, N = 7,71%, S = 4,41%,
Fundet: C = 56,2%, H = 7,0%, N = 7,3%, S = 4,55%, DK 167360 B1 12 d) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-aminoethyl)-thiopristinamycin lig (isomer A) erstattes med 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfinylpristinamycin IIB (isomer A2), og der anvendes 2,8 ækvivalenter natriummetaperiodat, 5 fås 26-(2-diethylaminoethyl) -sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) .
e) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-aminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfinylpristinamycin IIB (isomer 10 A^ + A2) , og der anvendes 2,8 ækvivalenter natriummetaperiodat, fås 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A).
f) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 15 26-(2-diisopropylaminoethyl)-sulfinylpristinamycin IIB (iso mer Ai og a2) , og der anvendes 2,8 ækvivalenter natriummetaperiodat, fås 26-(2-diisopropylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A).
g) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-20 aminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(N-ethyl-N-isopropyl-2-aminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) , opløsningen af natriummetaperiodat i vand for--afkøles til 12°C, og omsætningen gennemføres ved 6“C, fås 26-(N-ethyl-N-isopropyl-2-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin 25 IIB (isomer A) som et bleggult pulver. Dette materiale renses ved flashchromatografi, idet der elueres med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 og opsamles fraktioner på 25 ml. Fraktionerne 10-13 forenes og koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i ethylacetat, 30 hvorefter der inddampes til fjernelse af tilbageværende spor af chloroform, hvorved der fås 26-(N-ethyl-N-isopropyl--2-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et bleggult pulver, der smelter langsomt ved 103 til 110°C. Analyse for 035115^4098,0,5 CH3C02CH2CH3: 35 Beregnet: C = 59,3%, H = 7,54%, N = 7,48%, S = 4,28%,
Fundet: C = 58,7%, H = 7,4%, N = 7,6%, S = 4,4%.
DK 167360 B1 13 h) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-aminoethyl)-thiopristinamycin lig (isomer A) erstattes med 26-[2-(l-pyrrolidinyl)-ethyl]-thiopristinamycin IIB (isomer A), opløsningen af natriummetaperiodat i vand for-afkøles 5 til 12°C, og omsætningen gennemføres ved 6°C, fås 26-[2-(1--pyrrolidinyl)-ethyl]-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et bleggult pulver. Dette materiale renses ved flashchro-matografi, idet der elueres med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 og opsamles fraktioner 10 på 25 ml. Fraktionerne 23-32 forenes og koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i ethylacetat, hvorefter der inddampes til fjernelse af tilbageværende spor af chloroform, hvorved 26-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) fås som et bleggult pulver, der smelter lang-15 somt ved 110 til 117°C.
Analyse for Cg^H^gN^OgSjO^ CH3CO2CH2CH3:
Beregnet: C = 59,0%, H = 7,15%, N = 7,65%, S = 4,38%,
Fundet: C = 59,6%, H = 7,2%, N = 7,7%, S = 4,6%.
i) Når der gås frem på lignende måde, men 26-(2-diethyl-20 aminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-morpholinoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A), opløsningen af natriummetaperiodat i vand for-afkøles til 12°C, og omsætningen gennemføres ved 6°C, fås 26-(2-mor-pholinoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et 25 bleggult pulver. Dette materiale renses ved flashchromato-grafi, idet der elueres med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 og opsamles fraktioner på 25 ml. Fraktionerne 17-21 forenes og koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i ethylacetat, hvorefter der inddampes 30 til fjernelse af tilbageværende spor af chloroform, hvorved 26-(2-morpholinoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) fås som et hvidt pulver, der smelter langsomt over 108°C. Analyse for Οβ^Η^βΝ^Ο^οΒ,Ο,δ CH3CO2CH2CH3:
Beregnet: C = 57,7%, H = 7,0%, N = 7,48%, S = 4,28%, 35 Fundet: C = 57,7%, H = 7,0%, N = 7,6%, S = 4,2%.
DK 167360 B1 14
Eksempel 4.
a) En opløsning af 7,3 g natriummetaperiodat i 90 ml vand sættes så hurtigt som muligt i en portion til en kraftigt omrørt opløsning af 4,66 g 26-(2-dimethylaminoethyl)- 5 thiopristinamycin IIB (isomer A) i 90 ml acetone ved 15°C, hvorefter der 1 minut senere tilsættes 50 mg ruthen iumdioxid--dihydrat, også i en portion. Efter omrøring ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorunder der dannes et hvidt bundfald, tilsættes der 4,6 g fast natriumhydrogencarbonat. Efter 10 omrøring i yderligere 1 minut filtreres blandingen, og filteret vaskes med 300 ml dichlormethan. Filtratet blandes grundigt, lagene får lov at adskille, og det vandige lag genekstraheres med 2 x 100 ml frisk dichlormethan. De forenede dichlormethanekstrakter tørres over vandfrit magne-15 siumsulfat og inddampes, hvorved der fås 3,6 g af et lysebrunt pulver, der renses ved flashchromatografi, idet der elueres med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 og opsamles fraktioner på 20 ml. Fraktionerne 23-45 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket 20 tryk, hvorved der fås 1,3 g af et hvidt fast stof, der opløses i 10 ml ethylacetat. Opløsningen sættes langsomt til 300 ml petroleumsether (kogepunkt 40-60°C), og bundfaldet fraskilles ved filtrering, hvorved der fås 0,7 g 26-(2-dimethylaminoethyl) -sulf ony lpristinamyc in Ilg-monohydrat (iso-25 mer A) som et hvidt pulver med et smeltepunkt på 120-122"C. Analyse for C32H46N409S,H20:
Beregnet: c = 56,5%, H = 7,10%, N = 8,23%, S = 4,70%,
Fundet: C = 56,9%, H = 6,96%, N = 8,0%, S = 4,61%.
b) Når der gås frem på lignende måde som ovenfor be-30 skrevet, men 26-(2-dimethylaminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(N-butyl-N-methyl-2-amino-ethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A), fås 26-(N-butyl-N--methyl-2-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB-monohydrat (isomer A) som et cremef arvet fast stof med et smeltepunkt 35 på 118-121°C.
Analyse for C35H52N409S,H20: DK 167360 B1 15
Beregnet: C = 58,2%, H = 7,53%, N = 7,75%, s = 4,43%,
Fundet: C = 58,7%, H = 7,20%, N = 7,70%, S = 4,50%.
c) Når der gås frem på lignende måde som ovenfor beskrevet, men 26-(2-dimethylaminoethyl)-thiopristinamycin 5 IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-piperidinoethyl)-thiopristinamycin lig (isomer A), fås 26-(2-piperidinoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB-monohydrat (isomer A) som et hvidt pulver.
Analyse for 035^0^()98,0,51120: 10 Beregnet: C = 59,0%, H = 7,15%, N = 7,86%, s = 4,5%,
Fundet: C = 59,2%, H = 7,20%, N « 7,80%, S = 4,6%.
d) Når der gås frem på lignende måde som ovenfor beskrevet, men 26-(2-dimethylaminoethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) erstattes med 26-(2-di-n-butylaminoethyl)- 15 thiopristinamycin IIB (isomer A) , fås 26-(2-di-n-butylamino-ethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et lysegult pulver, der smelter langsomt over 90°C.
Analyse for C38H58N4°9S:
Beregnet: C = 61,1%, H = 7,8%, N = 7,5%, S = 4,3%, 20 Fundet: C = 60,9%, H = 7,9%, N = 7,0%, S = 4,2%.
Eksempel 5.
En opløsning af 20,6 g 26-(2-di-n-propylaminoethyl)--thiopristinamycin IIB (isomer A) i 1030 ml acetone og 1030 25 ml vand afkøles til en indvendig temperatur på 0°C under omrøring. Der tilsættes 0,103 g rutheniumdioxid-dihydrat og derefter 38,72 g natriummetaperiodat. Efter omrøring ved 0 til -5°C i 1 time tilsættes der 20,6 g fast natriumhydrogen-carbonat, blandingen filtreres, og remanensen vaskes med 30 1000 ml dichlormethan. Filtratet og vaskevæsken blandes grundigt, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med 3 x 200 ml dichlormethan.
De forenede organiske faser tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk ved 40-45°c, 35 hvorved der fås 16,9 g af et cremefarvet fast stof. 11,2 g af dette materiale opvarmes med 175 ml ethylacetat, og bian- DK 167360 B1 16 dingen filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale (1,2 g), afkøles derpå til 0-5°C natten over og filtreres igen. Filtratet koncentreres til et volumen på 70 ml, og opløsningen sættes langsomt til 700 ml petroleumsether (koge-5 punkt 40-60°C). Det fremkomne bundfald fraskilles ved filtrering, hvorved der fås 7,8 g 26-(2-di-n-propylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB-hydrat (isomer A) som et cremefarvet fast stof med et smeltepunkt på 129-131°C under sønderdeling.
10 Analyse for C35H54N4O9S,H2O:
Beregnet: C = 58,7%, H = 7,65%, N = 7,6%,
Fundet: C = 58,4%, H = 7,5%, N = 7,4%.
Eksempel 6.
15 Til en omrørt suspension af 10 g 26-(2-diethylamino- ethyl)-thiopristinamycin IIB (isomer A) i 300 ml acetonitril sættes 300 ml vand. Næsten alt det faste stof opløses, og blandingen afkøles til 2°C, hvorefter der tilsættes 30 mg rutheniumtrichlorid-trihydrat på en gang og derefter 1 minut 20 senere 16,2 g natriummetaperiodat, også på en gang. Omrøringen fortsættes ved 0-2°C i 50 minutter, hvorefter blandingen filtreres, og filterpuden vaskes med 50 ml acetonitril. Filtratet og vaskevæsken forenes, og der tilsættes 6 g fast natriumhydrogencarbonat, derefter 150 ml dichlorraethan og 25 derefter 10,6 g natriumchlorid under omrøring. Det udfældede faste stof frafiltreres, og filterpuden vaskes med 50 ml dichlormethan. Filtratet blandes grundigt, og den øvre organiske fase fraskilles. Den nedre vandige fase ekstraheres med dichlormethan-vaskevæsken ovenfor. De forenede organiske 30 faser vaskes med 50 ml mættet saltvand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og filterpuden vaskes med 50 ml dichlormethan. Den således fremkomne opløsning (460 ml) behandles under omrøring med 68 ml 0,2 M opløsning af citronsyre i acetone, og den fremkomne mælkeagtige opløsning dekan-35 teres fra den afsatte brune gummi (2,2 g) og filtreres derefter gennem diatoméjord, hvorved der fås et klart bleggult DK 167360 B1 17 filtrat. Ved inddampning under formindsket tryk fås 9,84 g af et lysegult fast stof, der vaskes med 100 ml ethylacetat, hvorved der fås 9,6 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpri-stinamycin IIB-citratsalt (isomer A) som et lysegult fast 5 stof. Dette materiale har en analyse på 85% 26-(2-diethyl-aminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) ved analytisk højtryksvæskechromatografi på revers—fase-silicium-dioxid.
Det lysegule faste stof (9,5 g) opløses i 100 ml 10 vand, og den fremkomne gule opløsning vaskes med 3 x 10 ml 1,1,2,2-tetrachlorethan og derefter med 2 x 10 ml dichlor-methan. Den vandige fase er herefter praktisk taget farveløs.
Der tilsættes 1 g natriumchlorid, og blandingen ekstraheres seks gange med 50 ml dichlormethan. De forenede ekstrakter 15 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til et volumen på 50 ml, og der tilsættes 100 ml petroleumsether (kogepunkt 40-60°C). Det fremkomne bundfald frafiltreres, hvorved der fås 3,5 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB-hemicitrat (isomer A) som et hvidt pulver.
20 Dette materiale har en analyse på 97,3% 26-(2-diethyl aminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) ved revers--fase-højtryksvæskechromatografi.
Ved at gå frem på lignende måde som ovenfor beskrevet fås 8,0 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin 25 IIB-citratsalt (isomer A) som et lysegult fast stof, der opløses i 160 ml vand. Den gule opløsning vaskes med 3 x 40 ml dichlormethan, og der sættes 10,6 g natriumcitrat til den vandige fase, der derefter ekstraheres med 6 x 70 ml dichlormethan. De forenede dichlormethanekstrakter vaskes 30 med mættet vandigt saltvand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed, hvorved der fås 3,27 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin lig (isomer A) som et bleggult fast stof.
Analyse for C34H50N4O9S: 35 Beregnet: C = 59,1%, H = 7,29%, N = 8,11%, S = 4,64%,
Fundet: C = 59,2%, H = 7,3%, N = 8,2%, S = 4,6%.
DK 167360 B1 18
Eksempel 7.
En opløsning af 5,0 g 26-(2-diethylaminoethyl)-thio-pristinamycin ilB (isomer A) i 150 ml acetone og 150 vand afkøles til 0°C (indvendig temperatur) under kraftig omrø-5 ring. Der tilsættes 25 mg fast rutheniumtrichlorid-trihydrat og umiddelbart derefter 8,1 g fast natriummetaperiodat. Efter omrøring ved 0°C i 1 time sættes der 5,0 g fast na-triumhydrogencarbonat til blandingen. Efter yderligere 1 minut filtreres blandingen gennem diatomé jord, og filterpuden 10 vaskes med 200 ml dichlormethan. Filtratet blandes grundigt, og lagene adskilles. Det vandige lag genekstraheres med først 100 og derefter 50 ml frisk dichlormethan, og de forenede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 4,1 g 26-(2-diethylaminoethyl)-15 sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et sandagtigt pulver.
Eksempel 8.
En opløsning af 5,0 g 26-(2-diethylaminoethyl)-thio-20 pristinamycin IIB (isomer A) i 150 ml acetone og 150 ml vand afkøles til en indvendig temperatur på 0°C under kraftig omrøring. Der tilsættes en opløsning af 100 mg tris— (triphenylphosphin)-ruthenium(II)-chlorid i 10 ml acetoni-tril og umiddelbart derefter 8,1 g fast natriummetaperiodat.
25 Efter omrøring ved 0eC i 1 time tilsættes der 5,0 g fast natriumhydrogencarbonat. Efter omrøring i yderligere 1 minut filtreres blandingen gennem diatoméjord, og filterpuden vaskes med 200 ml dichlormethan. Filtratet blandes grundigt, lagene får lov at adskille, og det vandige lag genekstraheres 30 med først 100 ml og derefter 50 ml frisk dichlormethan. De forenede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 3,9 g 26-(2-diethylaminoethyl) -sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et lysebrunt pulver. 1
Eksempel 9.
Til en opløsning af 1 g 26-(2-diethylaminoethyl)- DK 167360 B1 19 -sulfinylpristinamycin IIB (isomer A]_ og A2) i 40 ml dichlor-methan sættes 20 ml vand. Blandingen omrøres hurtigt og afkøles til 0°C, og der tilsættes en opløsning af 2 mg ru-theniumtrichlorid-trihydrat i 1 ml vand og derefter en op-5 løsning af 0,634 g natriummetaperiodat i 6 ml vand i fraværelse af lys. Efter 25 minutter tilsættes der 1 mg ru-theniumtrichlorid-trihydrat og 0,168 g natriummetaperiodat, og omrøringen fortsættes i yderligere 10 minutter. pH-værdien af reaktionsblandingen indstilles til 7 ved tilsætning af 10 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der eks-traheres med 2 x 10 ml dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskes med 10 ml vand og ekstraheres derefter med 10 ml 0,01 N saltsyre plus 20 ml vand. Det organiske lag, som fraskilles langsomt, ekstraheres yderligere med 1 ml 0,1 N 15 saltsyre plus 20 ml vand. De forenede syreekstrakter behandles med 40 ml ethylacetat, hvorefter der tilsættes mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning til indstilling af pH-værdien til 7. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med 30 ml ethylacetat.
20 De forenede organiske ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, og remanensen tørres under vakuum, hvorved der fås 0,525 g 26-(2--diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et bleggult fast stof.
25
Eksempel 10.
Til en opløsning af 1 g 26-(2-diethylaminoethyl)--sulfinylpristinamycin IIB (isomer A;l + A2) i 40 ml dichlormethan sættes 20 ml vand og derefter en opløsning af 2 mg 30 rutheniumtrichlorid-trihydrat i 1 ml vand. Blandingen omrøres og afkøles til o“C, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 0,317 g natriummetaperiodat i 3 ml vand. Efter 4 minutter tilsættes en yderligere portion på 0,317 g natriummetaperiodat i 3 ml vand dråbevis, og li minutter senere 35 tilsættes 0,5 mg rutheniumtrichlorid-trihydrat på en gang.
6 Minutter senere standses omrøringen, reaktionsblandingen DK 167360 B1 20 dekanteres, og der tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumthiosulfat, indtil alt overskuddet af natriummetaper-iodat er sønderdelt. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres først med 10 ml dichlormethan og 5 derefter, efter mætning af den vandige fase med natrium-hydrogencarbonat og natriumchlorid, med yderligere 10 ml dichlormethan. De forenede organiske faser vaskes med 10 ml af en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat (pH-værdi 7), tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Til 10 det omrørte filtrat sættes 0,2 g diatoméjord og derefter dråbevis en opløsning af o,311 g citronsyre i 2 ml acetone.
Den fremkomne blanding filtreres, og filterpuden vaskes med en smule dichlormethan. Til filtratet sættes 50 ml vand og derefter 0,1 N saltsyre til dannelse af en vandig fase med 15 pH-værdi på 2-3, der fraskilles. Den organiske fase ekstraheres yderligere med 10 ml vand plus 1 ml 0,1 N saltsyre.
De forenede syreekstrakter vaskes med 10 ml dichlormethan, behandles med carbonsort og filtreres gennem diatoméjord. Filtratet behandles med 20 ml dichlormethan og en mættet 20 natriumhydrogencarbonatopløsning til dannelse af en vandig fase med en pH-værdi på 7. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med 2 x 20 ml dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed, og 25 remanensen tørres under vakuum, hvorved der fås 0,24 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonylpristinamycin IIB (isomer A) som et bleggult fast stof.
Eksempel 11.
30 En opløsning af 882 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sul- finylpristinamycin lig (isomer A]_ + A2) i 15 liter dichlormethan sættes til 44 liter vand. Blandingen omrøres og afkøles til 1-2°C, hvorefter der tilsættes 0,88 g ruthenium-trichlorid-trihydrat i 0,88 liter vand og derefter en op-35 løsning af 447 g natriummetaperiodat i 4,4 liter vand, der tilsættes dråbevis. Der tilsættes igen 0,88 g rutheniumtri- DK 167360 B1 21 chlorid-trihydrat i 0,88 liter vand, når det halve af na-triummetaperiodatopløsningen er tilsat.
Når der gås frem på lignende måde som ovenfor beskrevet vedrørende fraskillelsen af slutproduktet, men dannes 5 acetatsaltet, fås 510 g 26-(2-diethylaminoethyl)-sulfonyl-pristinamycin lig (isomer A).
NMR-data bekræfter, at dette produkt er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 24 i EP-patentpublikation nr. 191.662.
** · DK 167360 B1 22 0
ru J _ CH- k^O
„ I JL JL a) ch3 R-5An/ (0)2 0 y o .·> y CH)T'^°V/u (II) CHj r-s(o)^N/
O
CH- CH* "VX 0 o 1 y X’V'u 0
. A
6fX7 NH 7^ l>p a-7 il 8 10 I aa 11* “Y o o Y° c«» r-M^u I 019 (v)
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et pristinamycin lig-derivat med formlen I 5 Å-^Yy0H .. "
10 CHJ (0)2 hvori R enten betyder en nitrogenholdig, 4- til 7-leddet heterocyclisk gruppe, der kan indeholde et eller flere yder-15 ligere heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl i form af sulfoxid eller sulfon, og som er usubstitueret eller substitueret med alkyl; eller R er alkyl med 2-4 car-bonatomer, der er substitueret med 1 eller 2 grupper valgt blandt phenyl, cycloalkylamino med 3-6 ringatomer, N-alkyl-20 N-cycloalkylamino med 3-6 ringatomer, alkylamino, dialkyl-amino og dialkylcarbamoyloxy, idet alkyldelene af de to sidstnævnte grupper kan være forbundet med hinanden til dannnelse, sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, af en mættet eller umættet, 4- til 7-leddet heterocyclisk 25 ring, der kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl i form af sulfoxid eller sulfon, og som er usubstitueret eller substitueret med alkyl, eller R er alkyl med 2-4 carbonatomer, der er substitueret med én eller flere nitrogenholdige, 4- til 7-leddede heterocycliske 30 ringe, der kan indeholde 1 eller 2 yderligere heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl i form af sulfoxid eller sulfon, og som er usubstitueret eller substitueret med alkyl, idet disse heterocycliske ringe er bundet til alkylgruppen via et carbonatom i ringen, og idet mindst én 35 af substituenterne, der bæres af den nævnte alkylkæde, er en nitrogenholdig substituent, der er i stand til at danne DK 167360 B1 24 salte, eller R er [(S)-l-methyl-2-pyrrolidinyl]-methyl, idet de ovennævnte alkylgrupper og alkyldele er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-10 carbonatorner, medmindre andet er anført, eller syreadditionssalte deraf, kendeteg-5 net ved, at man oxiderer en forbindelse med formlen II
10 Vjl (II) CHJ R“S(0)J^/ 15 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og m er 0 eller 1, med et periodsyresalt og en katalytisk mængde ruthenium (VIII) .
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ruthenium(VIII) fremstilles in situ ved oxi- 20 dation af en rutheniumforbindelse med et lavere oxidationstrin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at ruthenium(VIII) fremstilles in situ ved oxidation af rutheniumtrichlorid-trihydrat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at en forbindelse med formlen II, hvor m er 0, oxideres med et periodsyresalt og en katalytisk mængde rutheniumtrichlor id-trihydrat i acetonitril og vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg- 30 net ved, at en forbindelse med formlen II, hvor m betyder 1, oxideres med et periodsyresalt og en katalytisk mængde rutheniumtrichlorid-trihydrat i dichlormethan og vand.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at oxidationen gennemføres i et 35 vandigt medium ved en temperatur fra -5° C til omgivelsestemperatur. DK 167360 B1 25
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at udgangsforbindelsen er en forbindelse med formlen II, hvor m betyder 1, og at molforholdet mellem periodatet og udgangsforbindelsen er 1,6:1 til 5:1.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg net ved, at udgangsforbindelsen er en forbindelse med formlen II, hvori m er 0, og at molforholdet mellem periodatet og udgangsforbindelsen er 5:1 til 7:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868616768A GB8616768D0 (en) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | Process |
| GB8616768 | 1986-07-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK349887D0 DK349887D0 (da) | 1987-07-07 |
| DK349887A DK349887A (da) | 1988-01-10 |
| DK167360B1 true DK167360B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=10600806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK349887A DK167360B1 (da) | 1986-07-09 | 1987-07-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af pristinamycin iib-derivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866172A (da) |
| EP (1) | EP0252720B1 (da) |
| JP (1) | JPS6323885A (da) |
| KR (1) | KR880001645A (da) |
| AT (1) | ATE67506T1 (da) |
| AU (1) | AU601445B2 (da) |
| CA (1) | CA1314878C (da) |
| DE (1) | DE3773066D1 (da) |
| DK (1) | DK167360B1 (da) |
| ES (1) | ES2029836T3 (da) |
| FI (1) | FI86303C (da) |
| GB (1) | GB8616768D0 (da) |
| GR (1) | GR3003048T3 (da) |
| IE (1) | IE60744B1 (da) |
| IL (1) | IL83116A (da) |
| NZ (1) | NZ220984A (da) |
| PT (1) | PT85274B (da) |
| SU (1) | SU1639429A3 (da) |
| ZA (1) | ZA874937B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2033335T3 (es) * | 1987-07-07 | 1993-03-16 | Rhone-Poulenc Sante | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de la pristinamicina ii b. |
| FR2664598A1 (fr) * | 1990-07-16 | 1992-01-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de sulfinyl pristinamycine iib. |
| FR2664600B1 (fr) * | 1990-07-16 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau sel derive de la dialcoylaminoalcoyl-sulfonyl-26 pristinamycine iib. |
| FR2664599B1 (fr) * | 1990-07-16 | 1993-06-18 | Rhone Poulenc Sante | Vinylsulfonyl pristinamycine et sa preparation. |
| FR2664597B1 (fr) * | 1990-07-16 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de sulfonylpristinamycine iib. |
| US5242938A (en) * | 1992-08-27 | 1993-09-07 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of virginiamycin M1 |
| US5689173A (en) * | 1995-02-07 | 1997-11-18 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Battery pack |
| FR2766489B1 (fr) | 1997-07-28 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2818644B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2549064B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation |
| FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-07-09 GB GB868616768A patent/GB8616768D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-07 ES ES198787306001T patent/ES2029836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 AT AT87306001T patent/ATE67506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 SU SU874202981A patent/SU1639429A3/ru active
- 1987-07-07 ZA ZA874937A patent/ZA874937B/xx unknown
- 1987-07-07 JP JP62167959A patent/JPS6323885A/ja active Pending
- 1987-07-07 EP EP87306001A patent/EP0252720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 AU AU75292/87A patent/AU601445B2/en not_active Ceased
- 1987-07-07 IL IL83116A patent/IL83116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 DE DE8787306001T patent/DE3773066D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-07 IE IE180987A patent/IE60744B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 CA CA000541447A patent/CA1314878C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-07 DK DK349887A patent/DK167360B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 PT PT85274A patent/PT85274B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 NZ NZ220984A patent/NZ220984A/xx unknown
- 1987-07-07 FI FI873015A patent/FI86303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 KR KR1019870007266A patent/KR880001645A/ko not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-04-12 US US07/183,310 patent/US4866172A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-31 GR GR91401641T patent/GR3003048T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK349887A (da) | 1988-01-10 |
| ES2029836T3 (es) | 1992-10-01 |
| IE60744B1 (en) | 1994-08-10 |
| JPS6323885A (ja) | 1988-02-01 |
| SU1639429A3 (ru) | 1991-03-30 |
| EP0252720A2 (en) | 1988-01-13 |
| AU601445B2 (en) | 1990-09-13 |
| FI86303C (fi) | 1992-08-10 |
| FI873015A (fi) | 1988-01-10 |
| FI86303B (fi) | 1992-04-30 |
| AU7529287A (en) | 1988-01-14 |
| NZ220984A (en) | 1989-12-21 |
| US4866172A (en) | 1989-09-12 |
| ZA874937B (en) | 1988-03-30 |
| FI873015A0 (fi) | 1987-07-07 |
| GR3003048T3 (en) | 1993-02-17 |
| PT85274B (pt) | 1990-03-30 |
| GB8616768D0 (en) | 1986-08-13 |
| KR880001645A (ko) | 1988-04-25 |
| DE3773066D1 (de) | 1991-10-24 |
| EP0252720A3 (en) | 1988-06-29 |
| IE871809L (en) | 1988-01-09 |
| ATE67506T1 (de) | 1991-10-15 |
| DK349887D0 (da) | 1987-07-07 |
| EP0252720B1 (en) | 1991-09-18 |
| PT85274A (en) | 1987-08-01 |
| IL83116A (en) | 1993-02-21 |
| IL83116A0 (en) | 1987-12-31 |
| CA1314878C (en) | 1993-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2730612B2 (ja) | ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン | |
| PT98011B (pt) | Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos | |
| DK167360B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pristinamycin iib-derivater | |
| ZA200405175B (en) | Coumarines useful as biomarkers. | |
| PT1732929E (pt) | Composto de benzopirano tricíclico enquanto agentes antiarrítmicos | |
| EP0222413A2 (en) | Novel forskolin derivatives | |
| IE900984L (en) | NEW 1H,3H-PYRROLO£1,2-c|THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE DERIVATIVES,¹THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING¹THEM | |
| PL161369B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| US3506646A (en) | Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides | |
| KR950001020B1 (ko) | 시네르지스틴 및 그 염의 제조방법 | |
| FI96312C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja | |
| DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
| GB2206577A (en) | New process for the preparation of therapeutically useful pristinamycin IIB sulphone derivatives | |
| US4138489A (en) | Vasodilating octahydro-1,12-methano-oxymethano[2,3-a]-indoloquinolizines | |
| DK153487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater | |
| US4775753A (en) | New process for the preparation of pristinamycin IIB derivatives | |
| FI71733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner | |
| JPS62145083A (ja) | 縮合イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH0140033B2 (da) | ||
| US3697523A (en) | 2-substituted-11-(4-methyl-1-piperizinyl)-dibenzo {8 b,f{9 -1,4-oxazepin-(4-oxide) | |
| JPS58225093A (ja) | ベンゾチアジノリフアマイシン誘導体およびその製造法 | |
| DK169681B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pristinamycin IIB-derivater | |
| JPH03200764A (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |