PT85274B - Processo de preparacao de derivados da pristinamicina iib - Google Patents
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Description
RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados terapeuticamente úteis da pristinamicina Ilg sul. fona, de fórmula geral (I)
e dos seus sais de adição de ácido, em que R significa um radi, cal de anel heterocíclico, de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, que pode conter 1 ou mais heteroátomos escolhidos entre azoto oxigénio e enxofre sob a forma de sulfóxido ou sul. fona, e não substituído ou substituído por alquilo; ou alqui lo de 2 a 4 átomos de carbono substituído por 1 ou 2 radicais escolhidos entre fenilo, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos no anel, N-alquil-N-cicloalquilamino de 3 a 6 átomos no anel, al. quilamino, dialquilamino e dialquilcarbamoiloxilo, estando as partes alquilo destes dois últimos radicais, não ligadas ou li gadas para formar, com o átomo de azoto a que estão juntas, um anel heterocíclico, de 4 a 7 elementos de cadeia, saturado ou insaturado, anel que pode conter outro heteroátomo escolhido entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou sulfo
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-2na, e não substituído ou substituído por alquilo, ou alquilo de 2 a 4 átomos de carbono substituído por um ou mais anéis heterocíclicos de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, anéis que podem conter 1 ou 2 outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou de sulfona, e não substituídos ou substituídos por alquilo, estando estes anéis heterocíclicos ligados ao alquilo por um átomo de carbono do anel, sendo pelo menos um dos substituintes suportado pela referida cadeia alquílica, um substituinte, contendo azoto, capaz de formar sais, ou o grupo /~(s)-l-metil-2-pirrolidinil—7metilo, e n é 2, e dos seus isómeros e su as misturas, processo que compreende oxidar um composto de fójç mula (i) como atrás se definiu em que n é 1, ou um composto de fórmula (II):
na qual R é como atrás se definiu, com um sal de ácido per-ió dico e uma quantidade catalítica do composto de ruténio (VIII) que, opcionalmente, pode ser preparado in situ por oxidação de um composto de ruténio num estado de oxidação inferior.
Também se descreve a preparação de compostos de fórmu la geral (I) na qual n é igual a 2 na forma dos seus isómeros B, e de certos compostos novos de fórmula geral (I) em que n é igual a 2.
Os compostos preparados pelo presente invento são uteis como agentes terapêuticos.
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MEMÓRIA DESCRITIVA |
presente invento descreve a preparação de derivados sulfona da pristinamicina Ilg, terapeuticamente úteis.
A publicação da patente europeia N3. 191 662 descreve inter alia derivados terapeuticamente úteis de pristinamicina ΙΙθ, de fórmula geral (i) a seguir descritos, e os seus sais de ádição de ácidos, em que R significa: um radical de anel heterocíclico, de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, que pode conter um ou mais heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou de sulfona, e está ou não substituído por alquilo; ou alquilo de 2 a 4 átomos de carbono substituído por 1 ou 2 radicais escolhidos entre feni. lo, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos no anel N-alquil-N-ciclo. alquilamino de 3 a 6 átomos no anel, alquilamino, dialquilami no e dialquilcarbamoiloxilo, estando as partes alquilo destes dois últimos radicais separadas ou ligadas de modo a formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um anel heterocÍ£ lico de 4 a 7 elementos de cadeia, saturado ou insaturado, que pode conter outro heteroátomo escolhido entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou de sulfona, e substi tuído ou não por alquilo, ou alquilo de 2 a 4 átomos de carbo no, substituído por um ou mais aneis heterocíclicos, de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, que podem conter 1 ou 2 outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou de sulfona, substituído ou não por al. quilo, sendo estes aneis heterocíclicos ligados ao alquilo por um átomo de carbono do anel, sendo pelo menos um dos substitii intes suportado pela referida cadeia alquílica, um substituin te, contendo azoto, capaz de formar sais, ou o grupo -metil-2-pirrolidinil_7metilo, e n é 1 ou 2. Os radicais e partes alquílicas, acima referidas, são lineares ou ramificadas e, a menos que se mencione doutro modo, contêm 1 a 10 áto mos de carbono.
Os compostos de fórmula (I) têm formas isoméricas e os seus isómeros e as suas misturas estão incluídos nos termos
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-4desta descrição.
Quando R significa um radical heterocíclico, este radi. cal pode ser, por exemplo: 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, 3ou 4-piperidilo ou 3- ou 4-azepinilo.
Quando R significa um radical alquilo substituído por um radical de anel heterocíclico, o radical de anel heterocíç lico pode ser escolhido, por exemplo, entre os radicais acima indicados ou entre 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo, 2-piperidi. lo, 2-azepinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo, quinolilo, isoquinolilo ou imidazolilo.
Quando R contiver um radical dialquilamino ou dialquil carbamoiloxilo no qual as partes alquílicas formam um anel heterocíclico com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, o anel pode ser escolhido, por exemplo, entre: 1-azetidinilo, 1-pir rolidinilo, piperidino, 1-azepinilo, morfolino, tiomorfolino na forma de sulfóxido ou de sulfona, 1-piperazinilo, 4-alquil -1-piperazinilo, N-alquil-l-homopiperazinilo ou 1-imidazolilo.
De acordo com a publicação da patente europeia Ns.
191 662 os compostos de fórmula geral (i) podem ser preparados por oxidação de um derivado da pristinamicina ΙΙθ, de um seu sal ou de um derivado protegido, de fórmula geral (li) na qual R é definido como acima, entendendo-se que nos casos em que R contém um anel heterocíclico contendo enxofre, o átomo de enxofre pode estar na forma de um sulfureto, sulfóxido ou de sul. fona.
Entre os agentes oxidantes adequados para preparar um composto de fórmula geral (i) em que π = 1, estão perácidos or, gânicos: ácidos percarboxílicos ou persulfónicos (por exemplo ácidos peracético, pertrifluoroacético, perfórmico, perbenzoi. co, m-cloroperbenzoico, p-nitroperbenzoico, permaleico, monoperftálico, percanfórico ou p-toluenopersulfónico) e perácidos inorgânicos (por exemplo ácidos periódico ou persulfórico).
Quando a intenção é preparar um composto de fórmula geral (l) na qual n = 2, a oxidação pode realizar-se com dióxjL do de selénio e peróxido de hidrogénio, usando um sal do com-
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-5posto de fórmula geral (li), ou com um perácido como os acima referidos, especialmente o ácido pertrifluoroacêtico ou o ácl do m-cloroperbenzoico.
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral:
R-SH (III) na qual R é definido como acima, com o composto de fórmula (IV), isto é, a pristinamicina 11^.
A reacção realiza-se usualmente num solvente orgânico como um álcool, p. ex. metanol ou etanol, ou um solvente clora do como o cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio, ou numa mistura destes solventes (por exemplo cloreto de metileno/metanol) a uma temperatura entre -30 e 50SC.
Ocasionalmente pode ser vantajoso operar na presença de uma amina terciária, por exemplo a trietilamina, ou de uma etanolamina (por exemplo dimetiletanolamina).
Quando R significa um radical contendo um grupo de amina secundária capaz de interferir na reacção, este grupo deverá ser antecipadamente protegido, antes do composto de fórmula ge, ral (III) reagir com o composto de fórmula (IV). Para este fim pode ser usado qualquer meio habitual que permita o bloque, amento da função amina secundária na forma de um radical lábil. E especialmente vantajoso o uso do radical triflucroacetilo co mo radical bloqueador que pode ser removido como acima se des. creveu. Neste caso, contudo, não ó absolutamente essencial re mover o radical protector e o derivado protegido pode ser directamente usado na reacção de oxidação.
Os compostos de fórmula geral (l), onde n é igual a 2, podem também ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula geral (I), onde n seja igual a 1.
A reacção pode realizar-se em condiçães semelhantes às acima descritas para preparar um composto de fórmula geral (i), onde n é igual a 2, partindo de um derivado da pristinamicina
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-6ΙΙθ de fórmula geral (II).
Foi agora descoberto que os compostos de fórmula (I), onds n = 2, podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula geral (I) onde n seja igual a 1, e dos compostos de fórmula geral (li) com uma combinação de um per-iodato e um composto de ruténio (l/IIl).
Assim, o presente invento apresenta um processo para preparar compostos de fórmula (I), onde n = 2, que compreende oxidar um composto de fórmula geral (I), onde n = 1, ou um com posto de fórmula geral (II) com um sal do ácido periódico e uma quantidade catalítica de ruténio (VIII) que, opcionalmente, pode ser preparado in situ por oxidação de um composto de ruténio num estado inferior de oxidação.
A reacção pode realizar-se em meio aquoso, p. ex», ace tona/água ou acetonitrilo/água, acetonitrilo/solução de clore to de hidrogénio aquosa diluída, etanol/água, dimetilformamida/água ou solução aquosa diluída de cloreto de hidrogénio, ou num solvente orgânico inerte substancialmente imiscível em água, por exemplo um hidrocarboneto clorado como o diclorometano, a uma temperatura desde -5QC até à temperatura ambiente (p. ex. 2550).
catalisador de ruténio (VIII) pode ser por exemplo o tetróxido de ruténio, o dióxido de ruténio di-hidratado ou o cloreto de tris(trifenilfosfina)-ruténio (II) ou, de preferência o tricloreto de ruténio tri-hidratado.
Um processo preferido, de acordo com o presente inveri to, compreende a oxidação de um composto de fórmula geral (II) usando um sal do ácido periódico e uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio tri-hidratado, em acetonitrilo e água.
Um processo preferido, de acordo com o presente invejh to, compreende a oxidação de um composto de fórmula geral (I), onde n = 1, usando um sal do ácido per-iódico e uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio tri-hidratado, em dicloro metano e água.
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-70 sal do ácido pes-iódico, que pode ser um per-iodato de metal alcalino, p. ex. metaper-iodato de sódio ou de potássio, ê preferivelmente usado em grande excesso do equivalente, em solução aquosa ou sob a forma sólida. A proporção preferida ê de 1,6:1 atá 5:1 (por exemplo 2,8:1 até 5:1) mol, de preferência de 1,6:1 até 3:1 mol, quando o reagente inicial é um composto de fórmula (I), em que n seja igual a 1, ou de 5:1 até 7:1 mol, de preferência de 5:1 até 6:1 mol, quando o reagente inicial é um composto de fórmula geral (II).
Um processo preferido, de acordo com o presente inveri to, compreende a oxidação de um composto de férmula geral (i), onde n = 1, usando um sal do ácido per-iódico e uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio tri-hidratado no qual a proporção molar do sal do ácido per-iódico/composto de fórmula geral (i), onde n = 1, é 1,6:1 mol em diclorometano e água.
Quando o reagente inicial é um composto de fórmula ge, ral (II), o processo de acordo com o invento também dá um com posto de fórmula geral (l), onde n = 1.
processo do presente invento dá um rendimento maior e um produto mais limpo do que o exemplificado na publicação da patente europeia N2. 191 662.
De acordo com outra característica do presente invento, preparam-se produtos de fórmula geral (i), onde n = 2, sob a forma dos seus isómeros B como adiante se definem e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
isómero B, 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinami cina Ilg, é semelhante, na sua actividade biológica, ao correspondente isómero A descrito na publicação da patente europeia NS. 191 662.
processo do presente invento é especialmente útil pa ra preparar os seguintes compostos:
- 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg
- 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilgj e os seguintes compostos novos:
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- 26-(2-dipropilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ
- 26-(2-dibutilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ
- 26-(N-etil-N-isopropil-2-aminoetil)sulfonilpristinamicina hb
- 26-/~2-(l-pirrolidinil)etil_>7sulfonilpristinamicina ΙΙθ
- 26-(2-morfolinoetil)sulfonilpristinamicina Hg
- 26-(2-dimetilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg
- 26-(N-butil-N-metil-2-aminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ e
- 26-(2-piperidinoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ na forma dos seus isómeros A ou B e nos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula geral (i) podem ser purificados por métodos já conhecidos, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracções sucessivas em meio básico ou acídi. co.
Os seguintes exemplos mostram como o invento pode ser posto em prática. Os espectros RMN dos compostos ilustrados nestes exemplos mostram características gerais que são comuns a todos os compostos de fórmula geral (i) e características individuais que são específicas para cada composto, dependendo dos substituintes. Nos exemplos seguintes só são mencionadas as características devidas aos radicais variáveis. Nos compo,s tos de fórmula geral (i), todos os protões são designados de acordo com a numeração indicada na fórmula (V) seguinte.
A não ser que se indique de outro modo, todos os espectros fo ram registados a 250 MHz em deuteroclorofórmio; os desvios químicos exprimem-se em ppm em relação ao sinal do tetrametil silano. As abreviaturas usadas no texto são as seguintes:
s = singleto d = dupleto t = tripleto mt = multipleto m = bandas não resolvidas
-9dd = dupleto de dupletos
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N/42482 3AGC/VG dt = dupleto de tripletos ddd = supleto de dupletos de dupletos dddd = dupleto de dupletos de dupletos de dupletos
Deve entender-se que os vários isómeros foram arbitra riamente classificados de acordo com os desvios químicos observadas por RMN.
Os nomes isómero A^ e isómero dos compostos de fój? mula geral (i), onde n = 1, são atribuídos aos isómeros que têm as seguintes características;
aproximadamente 1,7 (s, -CH^ a 33); aproximadamente 3,8 (s, a 17); <5 (d, -^γ) isómero A2 ou >5 (d, -H^) isómero A^;
aproximadamente 5,50 (d largo, -H^^); aproximadamente 6,20 (d, aproximadamente 6,6 ( NH a 8); ^,8 (s, -Η2θ).
Os nomes isómeros B^ e isómero B2 dos compostos de fórmula geral (i), onde n = 1, são atribuídos aos isómeros com as características seguintes:
aproximadamente 1,5 (s, -CH^ a 33); aproximadamente 3,7 e 3,9 (2d, CH2 a 17);
aproximadamente 4,8 (mt, -H^^); (d, -Η2γ) isómero ;
<5 (d, -^27) isómero B2 ou >5 aproximadamente 5,70 (linha limite AB
aproximadamente 7,7 (> NH a 8);
nome isómero B do composto de fórmula geral (II) é aproximadamente 7,8 (s, -H2q)· nome isómero A do composto de fórmula geral (II) é atribuído ao isómero que tem características de RMN idênticas às acima citadas para os isómeros A^ e A2 dos compostos de fór, mula geral (I), verificando-se que H em 27 é caracterizado por:
4,7 (d, 3^ 1 Hz).
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-10atribuído ao isómero que tem caracteristicas de RMN idênticas às acima citadas para os isómeros e B2 dos compostos de fÓ£ mula geral (i), verificando-se que H em 27 ê caracterizado por: 4,6 (d, 3 >z2,5 Hz).
Nos exemplos seguintes, o nome cromatografia flash é atribuído a uma técnica de purificação em que uma coluna curta de cromatografia é utilizada e operada sob pressão intermédia (50 kPa) usando sílica com uma destribuição de tamanho de pa_r tículas de 45-53 yun, de acordo com W. C. Still, M. Kahn e A, Mitra (3. Org. Chem. 43, 2923 (1978)).
Nos exemplos abaixo descritos, excepto menção em contrário, todos os compostos se podem dissolver, numa concentra ção de pelo menos 2% sob a forma de cloridrato.
EXEMPLO 1
A uma solução agitada de 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfinilpristinamicina Hg (isómero A2) (10 g) em diclorometa no (300 cc), juntou-se uma solução de metaper-iodato de sódio (8,5 g) em água destilada (75 cc). 0 pH da fase aquosa foi ajustado de 6 a 7 por adição de porções de bicarbonato de sódio sólido, com agitação rápida da mistura. 0 sistema de duas fases, agitado, foi arrefecido até 10SC e juntou-se diôxido de ruténio di-hidratado (10 mg). Depois de agitar a 10SC durante 4 horas deixou-se a mistura repousar à temperatura ambiente e separou-se a fase orgânica. Ajustou-se a fase aquosa a pH 7,5 por adição de bicarbonato de sódio sólido e extraíu-se por 2 vezes com diclorometano (70 cc). As fases orgânicas juntas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, evaporadas à secura sob pressão reduzida a 40-459C e o resíduo sólido amarelo-castanho (10 g) foi dissolvido em acetato de etilo (300 cc). Lavou-se a solução repetidamente com 10x60 cc de solução tampão de citrato de pH 4 até que ficasse muito pouco produto na solução de acetato de etilo (controlado por cromatografia em camada fina e HPLC). As lavagens com tampão de citrato foram ajustadas a pH 7,5 por adição de porções de bicarbonato de só,
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-11dio sólido com agitação e extraíu-se a solução com diclorometa no (100 cc e depois 4x50 cc). Os extractos juntos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob pressão redu. zida a 40-459C, obtendo-se uma substância sólida amarela (6,8 g) que foi purificada por cromatografia flash” £eluente: ace tato de etilo/metanol(92:8 em volume)_7 recolhendo-se fracções de 30 cc. Juntaram-se as fracções 14-30 e levaram-se à secura sob pressão reduzida a 40-459C, obtendo-se uma substância sóli da, branca (3,99 g). Realizou-se nova purificação de 2,56 g deste material, por cromatografia flash” (eluente: clorofójç mio/metanol, 95:5 em volume) recolhendo-se fracções de 14 cc. As fracções 32-50 foram juntas e levadas à secura sob pressão reduzida obtendo-se uma substância sólida branca (2,24 g) que foi dissolvida em acetato de etilo (10 cc). A solução foi leri tamente adicionada a éter de petróleo (p. eb. 40-60QC) (100 cc) e separou-se o precipitado por filtração, obtendo-se a 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) como pó branco (2,1 g) fundindo lentamente com decomposição acima de 110BC. Obteve-se: C - 60,3 H - 7,5 N - 7,6%. Os valores teóricos para C^H^N^O^S eram C - 60,1 H - 7,57 N - 7,79%.
Os valores de RMN confirmaram que este composto é idêntico ao do Exemplo 25 da publicação da patente europeia N9. 191 662.
EXEMPLO 2
A uma mistura vigorosamente agitada de solução tampão de pH 8 (350 cc) e diclorometano (350 cc) juntou-se duma só vez metapesiodato de sódio (9,1 g), à temperatura ambiente, imediatamente seguido de 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristi namicina Ilg (isómero A2) (8,5 g). Um minuto depois juntou-se dióxido de ruténio di-hidratado (50 mg), também duma só vez. Depois de agitar vigorosamente durante 10 minutos, decantou-se a mistura num funil de separação, sendo o vaso da reacção lavado com diclorometano fresco (175 cc). Separaram-se as ca madas, lavou-se a fase orgânica com água (200 cc), secou-se
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-12sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se obtendo-se um pó castanho claro (5,6 g). Este pó foi agitado com uma mistu ra de acetato de etilo (150 cm3) e de solução tampão de pH 4 (100 cm3). Depois da decantação de uma pequena quantidade de matéria insolúvel, separaram-se as camadas e re-extraiu-se a fase orgânica com 2x50 cc de solução tampão de pH 4. As solu çães tampão foram juntas e relavadas com acetato de etilo (3x25 cc), saturadas com carbonato ácido de sódio sólido e ex. traídas com diclorometano (100 cc, depois 2x50 cc). Os extrajs tos orgânicos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio ani dro e evaporados, obtendo-se um pó amarelo claro (4,3 g). Este pó foi dissolvido em acetato de etilo (40 cc), filtrou-se para remover matérias insolúveis e evaporou-se, obtendo-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro (3,7 g), que funde lentamente com de. composição acima dos 1059C.
Obteve-se: C - 59,1 H - 7,5 N - 7,9 S - 4,6%. Os valores teóricos para C^H^gN^O^S são: C - 59,1 H - 7,3 N - 8,11 S - 4,6%.
Os valores de RMN confirmaram que este composto é idêji tico ao do Exemplo 24 da publicação da patente europeia N2. 191 662.
►
EXEMPLO 3
Uma solução de metaper-iodato de sódio (16,2 g) em água (500 cc) foi adicionada tão rapidamente quanto possível, numa só porção, a uma solução vigorosamente agitada de 26-(2-dietil aminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) (10,0 g) em aceto na (500 cc) à temperatura ambiente, e, 15 segundos depois, jun tou-se dióxido de ruténio hidratado (50 mg) também numa só por, ção. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, periodo durante o qual se formou um precipitado branco, juntou-se carbonato ácido de sódio sólido (20 g). Depois de agitar um minuto mais, filtrou-se a mistura por terra de diatomáceas e lavou-se o disco de filtração com diclorometano (750 cc). 0 filtrado foi intensamente misturado, deixou-se se
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-13parar as camadas e re-extraíu-se a camada aquosa com diclorometano fresco (250 cc)j a adição de cloreto de sódio sólido nesta altura ajudou a separar as duas camadas. 3untaram-se os extractos de diclorometano, secaram-se sobre sulfato de magné sio anidro e evaporaram-se, obtendo-se 7,8 g de um pó castanho claro. Este produto foi bem agitado com acetato de etilo (150 cc) durante 5 minutos, filtrou-se para remover matérias insolú veis e lavou-se o disco de filtração com acetato de etilo fre.s co (50 cc). Por evaporação dos filtrados juntos obteve-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro (6,1 g).
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-di. etilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) pela 26-(2-diisopropilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A), preparojj -se a 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A).
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-di. etilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) pela 26-(2-dietilaminometil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero B) e realizando a reacção a 122C, preparou-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonil, pristinamicina ΙΙθ (isómero B), como um pó amorfo amarelo. A purificação deste material foi efectuada por cromatografia flash /eluente: clorofórmio/metanol, 95:5 em volume_7, re colhendo-se fracçães de 30 cc. 3untaram-se as fracçães 21-23 e lavaram-se à secura sob pressão reduzida, obtendo-se a 26~(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero B) sob a forma de pó branco que fundia lentamente a partir dos 982C. Obteve-se: C - 56,2 H - 7,0 N - 7,3 3 - 4,55%. Valores calculados para C^H^gN^O^S.21^0: C - 56,2 H - 7,49 N - 7,71 S - 4,41%.
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómero A2) e usari do 2,8 equivalentes de metaper-iodato de sódio, preparou-se a
26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A).
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-14Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómero A^+A^ e usando 2,8 equivalentes de metaper-iodato de sódio, preparou-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isóme ro A).
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómeros A^+A2) 8 usanc*° 2,8 equivalentes de metape&iodato de sódio, preparou-se a 26-(2-diisopropilaminoetil)sulfonilpristinamici na IIθ (isómero A).
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) pela 26-(N-etil-N-isopropil-2-aminoetil)tiopristinamicina Ilg (isómero A), pré-arref ecendo a solução de metape&iodato de sódio em água a 122C, e realizando a reacção a 62C, preparou-se a 26-(N-etil-N-isopropil-2«aminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro. A purificação deste material foi realizado por cromatografia flash /eluejn te: clorofórmio/metanol, (95:5 em volume)_7, recolhendo frac. çães de 25 cc. Juntaram-se as fracçães 10-13 e levaram-se à secura, sendo o resíduo dissolvido em acetato de etilo, segui, do de evaporação para remover vestígios residuais de clorofó_r mio, obtendo-se a 26-(N-etil-N-isopropil-2-aminoetil)sulfonil pristinamicina ΙΙθ (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro que funde lentamente de 1032 a 1102C. Obteve-se: C - 58,7 H - 7,4 N - 7,6 S - 4,4%. Valores calculados para C35H52N40gS . 0,5 CH3C02CH2CH3: C - 59,3 H - 7,54 N - 7,48 S - 4,28%.
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-/~2-(l-pirrolidinil)etil_7tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A), pré-arrefecendo a solução de metaper-iodato de sódio em água até
122C e realizando a reacção a 62C, preparou-se a 26-/2-(l-pir rolidinil)etil_7sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) sob a
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-15forma de pó amarelo claro. A purificação deste material efeç. tuou-se por cromatografia ”flash” /~eluente: clorofórmio/metanol (95:5 em volume)__7 recolhendo-se fracções de 25 cc, 3un taram-se as fracções 23-32 e levaram-se à secura, sendo o resí. duo dissolvido em acetato de etilo, seguido de evaporação para remover vestígios residuais de clorofórmio, obtendo-se a 26-/~2-(l-pirrolidinil)etil_7sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro, que funde lentamente de 1109 a H79C. Obteve-se: C - 59,6 H - 7,2 N - 7,7 S - 4,6%. Valores calculados para c-zAH,RN,0_S . 0,5 CH,CO„CH7CH,:
I C - 59,0 H - 7,15 N - 7,65 S - 4,38%.
Procedendo de modo análogo mas substituindo a 26-(2-di. etilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) pela 26-(2-mori folinoetil)tiopristinamicina Ilg (isómero A), pre^arrefecendo a solução de metaper-iodato de sódio em água até 129C, e realizando a reacção a 69C, preparou-se a 26-(2-morfolinoetil)sulfo nilpristinamicina IIQ (isómero A) sob a forma de pó amarelo claro. A purificação deste material efectuou-se por cromatografia flash” eluente: clorofórmio/metanol, (95:5 em volu me)_7» recolhendo-se fracções de 25 cc. As fracções 17-21 f_o ram juntas e levadas à secura, sendo o resíduo dissolvido em acetato de etilo, seguido de evaporação para remover vestígios residuais de clorofórmio, obtendo-se a 26-(2-morfolinoetil)sul fonilpristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma de pó branco que funde lentamente acima de 1085C.
Obteve-se: C - 57,7 H - 7,0 N - 7,6 S - 4,2%. Valores cajL culados para C^^H^gN^O^gS . 0,5 CH3CO2CH2CH3: C - 57,7 H - 7,0 N - 7,48 S - 4,28%.
EXEMPLO 4
Uma solução de metaper-iodato de sódio (7,3 g) em água (90 cc) foi adicionada tão rapidamente quanto possível, numa só porção, a uma solução vigorosamente agitada de 26-(2-dimetilaminoetil)tiopristinamicina Ilg (isómero A) (4,66 g) em ace tona (90 cc) a 159C, seguida da adição, um minuto mais tarde, de dióxido de ruténio di-hidratado (50 mg), também numa só pojo
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-16ção. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 15 minu tos, período durante o qual se formou um precipitado branco, juntou-se bicarbonato de sódio sólido (4,6 g). Depois de agi tar por mais um minuto, filtrou-se a mistura, e lavou-se o dis co de filtração com diclorometano (300 cc).
Misturou-se intensamente o filtrado, deixaram-se as ca madas separar e re-extraíu-se a camada aquosa com diclorometa no fresco (2x100 cc). 0s extractos de diclorometano foram jun tos e secos sobre sulfata de magnésio anidro e evaporados, obtendo-se 3,6 g de um pó castanho claro que foi purificado por cromatografia flash” /eluente: clorofórmio/metanol (95:5 em volume)_7, recolhendo-se fracçSes de 20 cc. Juntaram-se as fracçães 23-45 e levaram-se à secura sob pressão reduzida obteri do-se uma substância sólida branca (1,3 g) que foi dissolvida em acetato de etilo (10 cc). A solução foi lentamente adicio, nada a éter de petróleo (p. eb. 40-609C) (300 cc) e o precipi, tado foi separado por filtração, obtendo-se a 26-(2-dimetilami noetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) mono-hidratada, sob a forma de pó branco (0,7 g), p.f. 120-1229C. Obteve-se: C - 56,9 H - 6,96 N - 8,0 S - 4,61%. Valores calculados pa, ra C32H46N4°9S,H20í C - 56,5 H - 7,10 N - 8,23 S - 4,70%.
Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito mas substituindo a 26-(2-dimetilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-(N-butil-N-metil-2-aminoetil)tiopristinamicina Hg (isómero A) preparou-se a 26-(hl-butil-N-metil-2-amino etil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) mono-hidratada, só, lida, cor de creme, p.f# 118-1212C, 0bteve-se: C - 58,7 H - 7,20 N - 7,70 S - 4,50%. Valores calculados para C35H52N409S.H20: C - 58,2 H - 7,53 N - 7,75 S - 4,43%.
Procedendo de modo análogo ao anteriormebte descrito mas substituindo a 26-(2-dimetilaminoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A) por 26-(2-piperidinoetil)tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A), preparou-se a 26-(2-piperidinoetil)sulfonilpristi namicina ΙΙθ (isómero A) mono-hidratada, sob a forma de pó brajn co. Obteve-se: C - 59,2 H - 7,20 N - 7,80 S - 4,6%. Valo
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-17res calculados para C^^H^gN^O^S.0,5H20: C - 59,0 H - 7,15 N - 7,86 S - 4,5%.
Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito substituindo a 26-(2-dimetilaminoetil)tiopristinamicina (isómero A) pela 26-(2-di-n-butilaminoetil)tiopristinami(isómero A), preparou-se a 26-(2-di-n-butilaminoetil)(isómero A), como um pó amarelo cia Obteve-se: C - 60,9
Valores calculados para Ο^θΗ^θΝ^Ο^Ξ: 7,5 S - 4,3%.
mas JIB cina ΙΙθ sulfonilpristinamicina Ilg ro, que funde lentamente acima de 905C.
H - 7,9 N - 7,0 S - 4,2%.
C - 61,1 H - 7,8 N EXEMPLO 5
Uma solução de 26-(2-di-ji-propilaminoetil)tiopristina micina ΙΙθ (isómero A) (20,6 g) em acetona (1030 cc) e água (1030 cc), foi arrefecida até OeC (temperatura interna), sob agitação. 3untou-se dióxido de ruténio di-hidratado (0,103 g) seguido de metaper-iodato de sódio (38,72 g). Depois de agitar, de 03C até -59C, durante 1 hora, juntou-se bicarbonato de sódio sólido (20,6 g), filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com diclorometano (1000 cc). Misturaram-se perfeitamente o filtrado e lavagens, separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa de novo com diclorometano (3x200 cc). 3untaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se sob pressão reduzida, a 40-459C, obtendo-se uma substância sólida, cor de creme, (16,9 g). 11,2 g des.
te material foi aquecido em acetato de etilo (175 cc), filtrou, -se a mistura para remover matérias insolúveis (1,2 g), arrefe ceu-se até 09-59C durante a noite e filtrou-se de novo. Concentrou-se o filtrado até um volume de 70 cc e adicionou-se a solução, lentamente, a éter de petróleo (p. eb. 40-609C) (700 cc). 0 precipitado resultante foi separado por filtração, obtendo-se a 26-(2-di-ri-propilaminoetil)sulf onilpristinamicina Ilg hidratada (isómero A) sólida, cor de creme, (7,8 g), ponto de fusão 129-1319C com decomposição. Obteve-se C - 58,4 H - 7,5 N - 7,4%. Valores calculados para C-^H^N^OgS.HgO: C - 58,7 H - 7,65 N - 7,6%.
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EXEMPLO 6
A uma solução agitada de 26-(2-dietilaminoetil)tiopris tinamicina ΙΙθ (isómero A) (10 g) em acetonitrilo (300 cc) jun tou-se água (300 cc). Quase toda a substância sólida se dissolveu; a mistura foi arrefecida até +22C altura em que se juntou, numa só porção, tricloreto de ruténio, tri-hidratado (30 mg) seguido , 1 minuto mais tarde,/^ne tape r-iodato de sódio (16,2 g) também numa só porção. A agitação continuou a 0-29C durante 50 minutos, depois filtrou-se a mistura e lavou-se o disco de filtração com acetonitrilo (50 cc). Ao filtra do e lavagens juntos, adicionou-se bicarbonato de sódio sólido (6 g), seguido de diclorometano (150 cc) e depois cloreto de sódio (10,6 g), sob agitação. Filtrou-se o precipitado sólido e lavou-se o disco de filtração com diclorometano (50 cc). Mis turou-se muito bem o filtrado e a fase orgânica superior foi separada. A fase inferior aquosa foi extraída com as lavagens de diclorometano acima referidas. As fases orgânicas juntas foram lavadas com salmoura saturada (50 cc), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtraram-se, lavando-se o disco de filtração com diclorometano (50 cc). A solução assim obti da, 460 cc, foi tratada sob agitação com uma solução de ácido cítrico em acetona (0,2 M) (68 cc), a solução leitosa resultante foi decantada da goma castanha (2,2 g) depositada, depois filtrada por terra de diatomáceas, obtendo-se um filtrado límpido, amarelo claro. Por evaporação sob pressão reduzida obteve-se uma substância sólida, amarelo claro (9,84 g) que foi lavada com acetato de etilo (100 cc) obtendo-se o sal citrato de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (is.ó mero A), sólido, amarelo claro (9,6 g).Este material analisado por HPLC em fase inversa de sílica deu 85/ de 26-(2-dietilami noetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A).
A substância sólida, amarelo-clara (9,5 g) foi dissol.
vida em água (100 cc) e a solução amarela resultante foi lavei da com 1,1,2,2-tetracloroetano (3x10 cc) e depois com dicloro metano (2x10 cc). A fase aquosa praticamente incolor juntou-se cloreto de sódio (1 g) e extraíu-se a mistura 6 vezes com
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-19diclorometano (50 cc). Os extractos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, concentrados até 50 cc de volume, e juntou-se éter de petróleo (p. eb. 40-602C) (100 cc). 0 pre. cipitado resultante foi filtrado, obtendo-se o hemi-citrato da 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A), como um pó branco (3,5 g).
Este material foi analisado por HPLC de fase inversa e dsu 97,3% de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A).
| Procedeu-se de modo análogo ao anteriormente descrito para obter o sal citrato da 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpris tinamicina Ilg (isómero A) (8,0 g), como substância sólida, amarelo claro, que foi dissolvida em água (160 cc). A solução amarela foi lavada com diclorometano (3x40 cc), juntou-se citrato de sódio (10,6 g) à fase aquosa que foi então extraída com diclorometano (6x70 cc). 0s extractos juntos de diclorometano foram lavados com salmoura aquosa saturada, secos sobre sulfato de magnésio anidro e lavados à secura, obtendo-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A), só lida, amarelo-clara (3,27 g). Obteve-se C - 59,2 H - 7,3 N - 8,2 S - 4,6%. Valores calculados para C^^H^gN^O^S: C - 59,1 H - 7,29 N- 8,11 S - 4,64%.
I
EXEMPLO 7
Uma solução de 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina Ilg (isómero A) (5,0 g) em acetona (150 cc) e água (150 cc) foi arrefecida até OSC (temperatura interna), sob vigorosa agitação. 3untou-se tricloreto de ruténio tri-hidratado sólido (25 mg), imediatamente seguido da adição de metaper-iodato de sódio sólido (8,1 g). Depois de agitar a 09C durante 1 hora, juntojj -se à mistura carbonato ácido de sódio sólido (5,0 g). Um minuto depois filtrou-se a mistura por terra de diatomáceas e la vou-se o disco de filtração com diclorometano (200 cc). Mistu rou-se muito bem o filtrado e deixaram-se separar as camadas. A camada aquosa foi re-extraída com diclorometano fresco (100, depois 50 cc), e os extractos juntos foram secos sobre sulfato
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-20de magnésio anidro e evaporados, obtendo-se a 26-(2-dietilami noetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) como um pó arenoso (4,1 g).
EXEMPLO 8
Uma solução de 26-(2-dietilaminoetil)tiopristinamicina Hg (isómero A) (5,0 g) em acetona (150 cc) e água (150 cc), foi arrefecida até 000 (temperatura interna), sob vigorosa agi. tação. 3untou-se uma solução de cloreto de tris(trifenilfosfi na) -ruténio (li) (100 mg) em acetonitrilo (10 cc), imediatameri te seguido da adição de metaper-iodato de sódio sólido (8,1 g). Depois de agitar a 090 durante 1 hora juntou-se carbonato áci do de sódio (5,0 g). Depois de agitar por mais 1 minuto, fil trou-se a mistura em terra de diatomáceas e lavou-se o disco de filtração com diclorometano (200 cc). Misturou-se muito bem o filtrado, deixaram-se separar as camadas e a fase aquosa foi re-extraída com diclorometano fresco (100 cc, depois 50 cc). 0s extractos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e evaporados, obtendo-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonil-pristinamicina Ilg (isómero A) em pó castanho claro (3,9 g).
EXEMPLO 9
A uma solução de 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristi namicina ΪΙθ (isómero A^+Ap (1 g) em diclorometano (40 cc), juntou-se água (20 cc). Agitou-se a mistura rapidamente, arrefeceu-se até 02C e juntou-se uma solução de tricloreto de ru ténio tri-hidratado (2 mg) em água (1 cc), seguida de uma solução de metaper-iodato de sódio (0,634 g) em água (6 cc), na ausência de luz. 25 minutos depois juntaram-se tricloreto de ruténio, tri-hidratado (1 mg) e metaper-iodato de sódio (0,168 g), continuando a agitação por mais 10 minutos. 0 pH da mistura reagente foi ajustada a 7 pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura extraída com diclorometano (2x10 cc). Os extractos juntos foram lavados com água (10 cc), depois com ácido clorídrico diluído (0,01N) (10 ml) mais água (20 ml). A camada orgânica, que se separou len
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-21tamente, foi de novo extraída com ácido clorídrico diluído (O,1N) (1 cc) mais água (20 cc). Os extractos ácidos juntos foram tratados com acetato de etilo (40 cc) seguido da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 7. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa de novo extraída com acetato de etilo (30 cc). Os extractos orgânicos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e evapotados sob pressão reduzida, sendo o resíduo seco no vá cuo, obtendo-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) sólida, amarelo clara, (0,525 g).
EXEMPLO 10
A uma solução de 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristi namicina ΙΙθ (isómero A^+A2) (1 g) em diclorometano (40 cc) juntou-se água (20 cc) seguida por uma solução de tricloreto de ruténio tri-hidratado (2 mg) em água ( 1 cc). Agitou-se a mistura e arrefeceu-se até 02C, juntou-se gota a gota uma solju ção de metaper-iodato de sódio (0,317 g) em água (3 cc). 4 mi nutos depois juntou-se uma nova porção de metaper-iodato de sj5 dio (0,317 g) em água (3 cc), gota a gota, seguida 11 minutos mais tarde da adição de tricloreto de ruténio tri-hidratado (0,5 mg) numa só porção. 6 minutos depois suspendeu-se a agi. tação, decantou-se a mistura reagente e juntou-se uma solução aquosa saturada de tio-sulfato de sódio até eliminação de toda o excesso de metaper-iodato de sódio. A fase orgânica foi sep.a rada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 cc, de, pois outros 10 cc após saturação da fase aquosa com bicarbona to de sódio e cloreto de sódio). As fases orgânicas juntas fo, ram lavadas com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (10 cc, pH 7), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. Ao filtrado agitado juntou-se terra de diatomáceas (0,2 g) s_e guida pela adição, em gotas, de uma solução de ácido cítrico (0,311 g) em acetona (2 cc). A mistura resultante foi filtra da e o disco de filtração lavado com um pouco de diclorometano. Ao filtrado juntou-se água (50 cc) seguida de ácido clorídrico diluído (0,lN) para dar uma fase aquosa de pH 2-3 que
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-22foi separada. A fase orgânica foi ainda extraída com água (10 cc) mais ácido clorídrico diluído (O,1N) (1 cc). Os extractos ácidos juntos foram lavados com diclorometano (10 cc), tratados com negro de fumo e filtrados em terra de diatomáceas. Tratou-se o filtrado com diclorometano (20 cc) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para dar uma fase aqujo sa de pH 7. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se de novo a fase aquosa com diclorometano (2x20 cc). Os extractos orgâni cos juntos foram secos; sobre sulfato de magnásio anidro, levei dos à secura e o resíduo foi seco no vácuo, obtendo-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A), s_ó lida, amarelo clara, (0,24 g).
EXEMPLO 11
Uma solução de 26-(2-dietilaminoetil)sulfinilpristina micina ΙΙθ (isómero (θθ2 g) em diclorometano (15 1) foi adicionada a água (44 1). Agitou-se a mistura e arrefeceu-se até 1-2QC, juntou-se tricloreto de ruténio tri-hidratado (0,88 g) em água (0,88 1) seguido de uma solução de metaper-iodato de sódio (447 g) em água (4,4 1), que foi adicionada gota a gota. Juntou-se de novo tricloreto de ruténio tri-hidratado (0,88 g) em água (0,88 1), quando já se tinha junto metade da solução de metaper-iodato de sódio.
Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito para separação do produto final mas em vez de se formar o sal acetato preparou-se a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (isómero A) (510 g).
0s resultados da RMN confirmaram que este produto é idêntico ao do Exemplo 24 da publicação da patente europeia Ne. 191 662.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um derivado de pristina micina Ilg de fórmula I na qual R significa:um radical em anel heterocíclico, de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, que pode conter um ou mais heteroátomos escolhi, dos de entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou sulfona e ser não substituído ou substituído por alquilo; ou alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, substituído por um ou dois radicais escolhidos de entre fenilo, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos no anel, N-alquil-N-cicloalquilamino de 3 a 6 átomos no anel, alquilamino, dialquilamino e dialquilcarbamoiloxilo, estando as partes alquilo destes dois últimos radicais, não liga das ou ligadas para formar, com o átomo de azoto ao qual estão juntas, um anel heterocíclico, de 4 a 7 elementos de cadeia, saturado ou insaturado, o qual pode conter outro heteroátomo escolhido de entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfó xido ou de sulfona, e não substituído ou substituído por alqui lo, ou alquilo de 2 a 4 átomos de carbono substituído por um ou mais anéis heterocíclicos, de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo azoto, anéis que podem conter 1 ou 2 outros heteroáto mos escolhidos dB entre azoto, oxigénio e enxofre na forma de sulfóxido ou de sulfona e ser não substituídos ou substituídos por alquilo, sendo estes anéis heterocíclicos ligados ao alqui66 436CQSE 1081Ν/424Θ2 3AGC/VG-24lo por um átomo de carbono do anel, sendo pelo menos um dos substituíntes da referida cadeia alquílica, um substituinte, contendo azoto, capaz de formar sais, ou /-(3)-1 -metil-2-pirrolidinil_7-metilo e n ê 2 sendo os radicais e partes alquilo acima referidos, lineares ou ramificados e contendo, a não ser que se indique doutra forma, 1 a 10 átomos de carbono, e dos seus isómeros e suas misturas e dos seus sais de adição de ácido, processo que compreende oxidar um composto de fórmu la I, como atrás se definiu, na qual n é 1 ou um composto de fórmula II na qual R é definido como anteriormente, com um sal do ácido per-iódicoj e uma quantidade catalítica de rutánio (VIIl).
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o ruténio (VIII) é preparado in situ por oxidação de um compois to de ruténio num estado de oxidação inferior.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ruténio (VIII) é preparado in situ por oxidação do triclorj) to de ruténio tri-hidratado.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual um composto de fórmula (II) é oxidado com um sal do ácido per· -iódico e uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio66 436CASE 1081N/42482 3AGC/VG-25tri-hidratado, em acetonitrilo e água.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual um composto de fórmula I, onde n é 1, á oxidado com um sal de ácido per-iódico e uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio tri-hidratado, em diclorometano e água.
- 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou3, no qual a oxidação se realiza em meio aquoso a uma tempera tura entre -52C e a temperatura ambiente.
- 7 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou3, no qual o material de partida á um composto de fórmula I onde n é 1 e a relação molar entre o per-iodato e o reagente inicial está entre 1,6:1 e 5:1.
- 8 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou3, no qual o material de partida ê um composto de fórmula II e a relação molar entre o referido per-iodato e o referido ma terial de partida está entre 5:1 e 7:1.
- 9 - Processo de preparação de um derivado da pristina micina ΙΙθ de fórmula (i) como se definiu na reivindicação 1, onde n á 2, na forma de isómero B, e dos seus sais de adição de ácido, que compreende oxidar um composto de fórmula (i) co mo se definiu na reivindicação 1, onde n é 1, ou um composto de fórmula (II) como se definiu na reivindicação 1.
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar a 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpris tinamicina ΙΙθ na^forma de isómero B ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a- 26-(2-dipropilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ,- 26-(2-dibutilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ,- 26-(N-etil-N-isopropil-2-aminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ,66 436CASE 1081N/42482 JAGC/VG- 26-2f~2-(l-pirrolidinil)etil_/sulfonilpristinaniicina ΙΙθ,- 26-(2-morfolinoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ,- 26-(2-dimetilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ,- 26-(N-butil-N-metil-2-aminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ, ou- 26-(2-piperidinoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ, na forma do seu isómero A ou 8 e os seus sais de adição de áci. do farmaceuticamente aceitáveis.
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