CA1210762A - Methode de preparation de vincristine - Google Patents
Methode de preparation de vincristineInfo
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Abstract
Dans un procédé d'obtention de la vincristine ou de ses sels d'addition 3 partir de la vinblastine, on traite la vinblastine par l'ion permanganate en milieu acide dans le toluène ou un solvant organique chloré, on maintient le milieu réactionnel à une température comprise entre -40 C et -75.degree.C, et on isole le produit ainsi obtenu de manière classique.
Description
~21~7t~
La présente invention concerne un nouveau procédé
d'obterltLon de la vincristirle par oxydation sélective du groupe N-methyle de la vinblastine.
La vincristine est un alcaloid bis-indolique repondant a la formule I dans laquelle R représente un groupe Eormyle.
OH
- ~O2C ~
~I) 3 ~ CH3
La présente invention concerne un nouveau procédé
d'obterltLon de la vincristirle par oxydation sélective du groupe N-methyle de la vinblastine.
La vincristine est un alcaloid bis-indolique repondant a la formule I dans laquelle R représente un groupe Eormyle.
OH
- ~O2C ~
~I) 3 ~ CH3
2 3 La vincristine est utilisée en chimiotherapie anticancéreuse en particulier pour le traitement de cer-taines leucémies aigues.
Cet alcaloide est obtenu principalement par extra-ction a partir de feuilles de Catharanthus Roseus (brevet des Etats-Unis n 3 205 220) où il se trouve accompagné
d'autres alcaloides bis-indoliques, en particulier la vin-blastine. La vinblastine (I, R = CH3) est cependant pré-sente à une concentration très supérieure à celle de la vin-cristine et constitue donc un précurseur de choix pour 1'-hémysynthèse de cette dernière.
Plusieurs procédés de fabrication de la vincri-stine à partir de la vinblastine ont été divulgués. Nous relevons notamment les brevets ou demandes de breve-ts sui-vants :
35a) brevet belge 793.337 (Richter Gedeon) qui décrit une ., . , ., .i 76~:
methode d'oxydation de la vinblastine en vincristine par un Illelan~3e acide cllromique, acide acétique et acetone.
b) brevet belge 823.560 (Richter Gedeon) : l'oxydation est effectuee par l'oxygène dans l'acide formique et en pre-sence d'un catalyseur à base de platine, à temperature ambiante.
c) demande de brevet europeen 18 231 (Richter Gedeon) :
]'oxydation est effectuee par l'acide chromique ou un dichromate de metal alcalin en presence d'anhydride ace-tique et éventuellement d'éthanol et d'un solvant orga-nique immiscible à l'eau.
d) demande de brevet européen n 370289 (Eli Lilly) :
l'oxydation est effectuée par le perchlorate de fer (II) en présence de peroxide d'hydrogène et d'acétonitrile De plus, la demande de brevet européen 37.290 décrit un procédé d'oxydation de la vinblastine base avec Na2Cr2O7 en présence d'acide sulfurique dans le tétrahydrofuranne.
Cette reaction conduite à -50C est effectuee avec un rendement de 80-90 ~ calcule par dosage.
Les rendements observés ou la pureté des produits obtenus caractérisan-t les procédés décrits ci-dessus con-stituen-t cependant des désavantages importants. Un produit secondaire fréquement formé est la N-déméthyl vinblastine qu'il faut alors reformyler pour obtenir la vincristine.
Le procédé de la présente invention permet de pro-duire la vincristine de manière simple en quantité impor-tante et à un degré de pureté n'exigeant peu ou pas de puri-fication supplémentaire par recristallisation ou chromato-graphie.
," ~
~Z~L~76Z
~ e reactif d'oxydation utilise est l'ion perman-ganale solubilise dans un solvant aromatique ou un solvant organique chloré. Une alternative consiste à immobiliser l'anion permanganate sur un résine, par exemple un polymère du type polystyrène comprenant des groupes ammoniums.
I.a solubilisation peut être effectuée par l'action d'un agent complexant du type éther-couronne ("crown-ether") sur le permanganate de po-tassium.
L'anion permanganate peu-t également être solubi-lisé en préparant un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire correspondant qui est soluble dans un solvant organique, en particulier un solvant organique chloré tel que le dichlorométhane. Dans ce but, on utilisera de pré-férence le permanganate de benzyltriéthy]ammonium.
L'obtention de vincristine à partir de la vinbla-stine en utilisant un sel de permangana-te est inattendue dans la mesure ou le permanganate de potassium utilisé dans dans l'acétone oxyde certains dérivés de la vinblastine au niveau de la partie velbanamine de la molecule (Kutnev, Balsevich et Worth, Heterocycles, 11, 69, 1978). Le groupe ~-méthyl de la partie vindoline reste intact.
La formation d'un groupe N-CHO sur un squelette bis-indole du groupe de la vinblastine, en utilisant un sel de permanganate n'a jamais éte signalée.
Selon un mode du procede de la presente invention, la vinblastine, de préference sous la forme de sulfate, est traitee en pre~ence d'un acide organique tel l'acide acé-tique, avec un excès de permanganate de potassium dissous dans un solvant organique chloré ou le toluène en présence de "18-crown-6" éther ou les dérivé dibenzo- ou dicyclohexyl-correspondants. La réaction est menée à une température ~Z~L~762 com~)rise entre -40C et -75C et es-t avantageusemerlt suivie ell cl~romatogra~hie sur couche mince. Le temps de réaction varie ~enéralement de 5 minutes à 3 heures.
Le permanganate de potassium es-t de préference dissous dans le dichloromethane et la reaction d'oxydation est alors effectuee à -70C.
La solubili-te du permanganate de potassium est en effet substantiellement augmentée en présence d'un polyéther macrocvclique tel le "18-crown-6" éther (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane) ou le dérivé dibenzo- ou dicyclo-hexyl correspondant.
Le mélange réactionnel est ensuite simultanément traite par un reducteur doux et alcalinisé. Dans ce but on utilisera de préférence une solution aqueuse de bisulfite de sodium et de l'ammoniaque.
La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le ch]orure de méthylène. Les phases organiques réunies sont concen-trées sous vide pour fournir un résidu comportant 80-85 % de vin-cristine base soit un rendement de 90-95 %.
Alternativement ou peut procéder à l'extraction du milieu réactionnel après réduction sans procéder à une alca-linisation simultanée. La solution aqueuse acide est alors extraite par le dichlorométhane. Cette voie constitue un procede original de purification de la vincristine formée dans le milieu réactionnel.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, la vincristine est obtenue par oxydation de la vinglastine par action d'un permanganate d'ammonium quater-naire. Le ca-tion ammonium est de préférence le groupe ben-',~,'l, zyltrLetllylammonium ou benzyltrimethyl ammonium. (Voir p.e.~nc~ew. ~ cm., Intern. Ed. 13, 170, 1974). La reaction est errecLuee en 2 à 6 h à -60C dans un mélange de dichloromé-thane et d'acide acétique glacial. Après traitement par un agent reducteur doux en milieu aqueux, la solution acide ré-sultante est extraite par le dichlorornéthane puis la phase organi~ue est alcalinisee par lavage solution aqueuse basique et concentree. La vincristine solvatee est isolee avec un rendement superieur à 90 ~.
Dans la plupart des cas, la vincristine ainsi obtenue peut être directement transformee en un sel d'addi-tion d'acide organique ou mineral, de preference un sel pharrnaceutiquement acceptable.
En particulier le sulfate de vincristine est obtenu par addition de H2SO4 à un solution de vincristine base brute ou recristallisée dans l'éthanol, dissous dans un melange chlorure de méthylène-éthanol anhydre, élimination partielle sous vide du chlorure de méthylène et cristallisa-tion.
Le sulfate de vincristine ainsi obtenu presente un degre de purete suffisant pour être utilise comme médica-ment, en particulier sous forme de soluté injectable.
Le procédé d'oxydation décrit dans la présente invention peut également etre appliqué à d'autres alcaloides bisindoliques possédant un groupe N-méthyle analogue à la vindoline. La leurosidine ou la desoxy-4'-vinblastine A ou B peuverlt ainsi etre transformée en dérivé N-forrnyl cor-respondant. La méthode peut également etre utilisée pour obtenir la N-formyl leurosine qui est particulièrement active cornrne agent anti-tumoral. Eventuellement, le nouveau procede d'obtention sera appliqué aux dérivés bis-indoliques du type de la vinb]astine désacétylés en position 0-4, le ~lZ~76;~
grc>upe hydroxyle restant inerte dans les conditions d'oxyda-tion utilisées. Cette méthode peut en particulier être u-ti-lisée pour l'obtention de dérivé n-formyl de vinblastine conjuguée avec des acides amines ou des peptides, p.e. le N-vinblastineoyl-23 leucinate d'é-thyle.
~XEMPLES
Formation de vincristine par oxydation auKMnO4 de la VLB.
Un solution de 2,78 g de sulfate de vinblastine dans 330 ml de chlorure de methylène et 42 ml d'acide ace-tique est degazee par barbo-ttage d'argon pendant 30 minutes à temperature ambiante puis refroidie à -70C.
On additionne goutte à goutte une solution de 1,07 g de KMnO4 dans 125 ml de chlorure de methylène et 2,22 g de 1,4,7,10,13,16 hexaoxacycloactadecane l18-crown-6). La reaction est suivie et controlee en CCM (plaque de Silice -elution ether 80 - méthanol 20).
Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un melange refroidi et agite (consistance pateuse) de 220 ml de solution aqueuse de bisulfite de sodium à 5 % et de 110 ml d'ammoniaque 14 N.
L'emulsion eventuelle due à la presence de dioxyde de manganèse est traite par filtration du melange total sur terre de diatomees. Les deux phases claires sont decantees et la phase aqueuse est épuisee par le chlorure de méthylène.
Les extraits sont reunis, sechés sur MgS04 et évaporés à sec (Poids : 2,93 g).
I,e résidu est dosé à 83 % de vincris-tine base soit un rendement de 96%.
~lZ~7~:
l,a vincristine base est obtenue par cristallisa-tion du residu dans l'ethanol et est identique à un echan-til1On authentique de reference (spec-tre de masse, D, spec-tre UV, spectre RMN H).
Sulfate : La vincristine base est solubilisée dans un mélange de CH2C12 et d'éthanol (60 :40). Le pH es-t ajuste à 4,0C par addition d'un solution à 1,84 % d'H2SO4 dans l'ethanol anhydre. Le solvant est partiellement eli-mine par distallation sous vide et le sulfate cris-tallise lentement par agitation de la solution à temperature ambi-ante.
Formation de la vincristine par oxydation de la vinblastine en presence de permanganate de benzyltriethyl-ammonium.
Dans un ballon de 4 L, on place 20 g de sulfate de vinblastine dans 1,6 L de dichloromethane. On ajoute 360 mL
d'acide acetique sec qui solubilise la vinblastine. On refroidit sous atmosphère d'argon à -60C.
Une solution de 27,68 g de permanganate de benzyl-triethylammonium dans 1,6 L de dichlorométhane est préparée.
Cette solution est filtrée sur papier afin d'éliminer un éventuel précipité de dioxyde de manganèse. On addi-tionne la solution oxydante goutte à goutte sans dépasser -60C~
L'addition est effectuee en 3 heures.
On refroidit jusqu'a l'état pateux une solution de
Cet alcaloide est obtenu principalement par extra-ction a partir de feuilles de Catharanthus Roseus (brevet des Etats-Unis n 3 205 220) où il se trouve accompagné
d'autres alcaloides bis-indoliques, en particulier la vin-blastine. La vinblastine (I, R = CH3) est cependant pré-sente à une concentration très supérieure à celle de la vin-cristine et constitue donc un précurseur de choix pour 1'-hémysynthèse de cette dernière.
Plusieurs procédés de fabrication de la vincri-stine à partir de la vinblastine ont été divulgués. Nous relevons notamment les brevets ou demandes de breve-ts sui-vants :
35a) brevet belge 793.337 (Richter Gedeon) qui décrit une ., . , ., .i 76~:
methode d'oxydation de la vinblastine en vincristine par un Illelan~3e acide cllromique, acide acétique et acetone.
b) brevet belge 823.560 (Richter Gedeon) : l'oxydation est effectuee par l'oxygène dans l'acide formique et en pre-sence d'un catalyseur à base de platine, à temperature ambiante.
c) demande de brevet europeen 18 231 (Richter Gedeon) :
]'oxydation est effectuee par l'acide chromique ou un dichromate de metal alcalin en presence d'anhydride ace-tique et éventuellement d'éthanol et d'un solvant orga-nique immiscible à l'eau.
d) demande de brevet européen n 370289 (Eli Lilly) :
l'oxydation est effectuée par le perchlorate de fer (II) en présence de peroxide d'hydrogène et d'acétonitrile De plus, la demande de brevet européen 37.290 décrit un procédé d'oxydation de la vinblastine base avec Na2Cr2O7 en présence d'acide sulfurique dans le tétrahydrofuranne.
Cette reaction conduite à -50C est effectuee avec un rendement de 80-90 ~ calcule par dosage.
Les rendements observés ou la pureté des produits obtenus caractérisan-t les procédés décrits ci-dessus con-stituen-t cependant des désavantages importants. Un produit secondaire fréquement formé est la N-déméthyl vinblastine qu'il faut alors reformyler pour obtenir la vincristine.
Le procédé de la présente invention permet de pro-duire la vincristine de manière simple en quantité impor-tante et à un degré de pureté n'exigeant peu ou pas de puri-fication supplémentaire par recristallisation ou chromato-graphie.
," ~
~Z~L~76Z
~ e reactif d'oxydation utilise est l'ion perman-ganale solubilise dans un solvant aromatique ou un solvant organique chloré. Une alternative consiste à immobiliser l'anion permanganate sur un résine, par exemple un polymère du type polystyrène comprenant des groupes ammoniums.
I.a solubilisation peut être effectuée par l'action d'un agent complexant du type éther-couronne ("crown-ether") sur le permanganate de po-tassium.
L'anion permanganate peu-t également être solubi-lisé en préparant un sel d'ammonium ou de phosphonium quaternaire correspondant qui est soluble dans un solvant organique, en particulier un solvant organique chloré tel que le dichlorométhane. Dans ce but, on utilisera de pré-férence le permanganate de benzyltriéthy]ammonium.
L'obtention de vincristine à partir de la vinbla-stine en utilisant un sel de permangana-te est inattendue dans la mesure ou le permanganate de potassium utilisé dans dans l'acétone oxyde certains dérivés de la vinblastine au niveau de la partie velbanamine de la molecule (Kutnev, Balsevich et Worth, Heterocycles, 11, 69, 1978). Le groupe ~-méthyl de la partie vindoline reste intact.
La formation d'un groupe N-CHO sur un squelette bis-indole du groupe de la vinblastine, en utilisant un sel de permanganate n'a jamais éte signalée.
Selon un mode du procede de la presente invention, la vinblastine, de préference sous la forme de sulfate, est traitee en pre~ence d'un acide organique tel l'acide acé-tique, avec un excès de permanganate de potassium dissous dans un solvant organique chloré ou le toluène en présence de "18-crown-6" éther ou les dérivé dibenzo- ou dicyclohexyl-correspondants. La réaction est menée à une température ~Z~L~762 com~)rise entre -40C et -75C et es-t avantageusemerlt suivie ell cl~romatogra~hie sur couche mince. Le temps de réaction varie ~enéralement de 5 minutes à 3 heures.
Le permanganate de potassium es-t de préference dissous dans le dichloromethane et la reaction d'oxydation est alors effectuee à -70C.
La solubili-te du permanganate de potassium est en effet substantiellement augmentée en présence d'un polyéther macrocvclique tel le "18-crown-6" éther (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane) ou le dérivé dibenzo- ou dicyclo-hexyl correspondant.
Le mélange réactionnel est ensuite simultanément traite par un reducteur doux et alcalinisé. Dans ce but on utilisera de préférence une solution aqueuse de bisulfite de sodium et de l'ammoniaque.
La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois par le ch]orure de méthylène. Les phases organiques réunies sont concen-trées sous vide pour fournir un résidu comportant 80-85 % de vin-cristine base soit un rendement de 90-95 %.
Alternativement ou peut procéder à l'extraction du milieu réactionnel après réduction sans procéder à une alca-linisation simultanée. La solution aqueuse acide est alors extraite par le dichlorométhane. Cette voie constitue un procede original de purification de la vincristine formée dans le milieu réactionnel.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, la vincristine est obtenue par oxydation de la vinglastine par action d'un permanganate d'ammonium quater-naire. Le ca-tion ammonium est de préférence le groupe ben-',~,'l, zyltrLetllylammonium ou benzyltrimethyl ammonium. (Voir p.e.~nc~ew. ~ cm., Intern. Ed. 13, 170, 1974). La reaction est errecLuee en 2 à 6 h à -60C dans un mélange de dichloromé-thane et d'acide acétique glacial. Après traitement par un agent reducteur doux en milieu aqueux, la solution acide ré-sultante est extraite par le dichlorornéthane puis la phase organi~ue est alcalinisee par lavage solution aqueuse basique et concentree. La vincristine solvatee est isolee avec un rendement superieur à 90 ~.
Dans la plupart des cas, la vincristine ainsi obtenue peut être directement transformee en un sel d'addi-tion d'acide organique ou mineral, de preference un sel pharrnaceutiquement acceptable.
En particulier le sulfate de vincristine est obtenu par addition de H2SO4 à un solution de vincristine base brute ou recristallisée dans l'éthanol, dissous dans un melange chlorure de méthylène-éthanol anhydre, élimination partielle sous vide du chlorure de méthylène et cristallisa-tion.
Le sulfate de vincristine ainsi obtenu presente un degre de purete suffisant pour être utilise comme médica-ment, en particulier sous forme de soluté injectable.
Le procédé d'oxydation décrit dans la présente invention peut également etre appliqué à d'autres alcaloides bisindoliques possédant un groupe N-méthyle analogue à la vindoline. La leurosidine ou la desoxy-4'-vinblastine A ou B peuverlt ainsi etre transformée en dérivé N-forrnyl cor-respondant. La méthode peut également etre utilisée pour obtenir la N-formyl leurosine qui est particulièrement active cornrne agent anti-tumoral. Eventuellement, le nouveau procede d'obtention sera appliqué aux dérivés bis-indoliques du type de la vinb]astine désacétylés en position 0-4, le ~lZ~76;~
grc>upe hydroxyle restant inerte dans les conditions d'oxyda-tion utilisées. Cette méthode peut en particulier être u-ti-lisée pour l'obtention de dérivé n-formyl de vinblastine conjuguée avec des acides amines ou des peptides, p.e. le N-vinblastineoyl-23 leucinate d'é-thyle.
~XEMPLES
Formation de vincristine par oxydation auKMnO4 de la VLB.
Un solution de 2,78 g de sulfate de vinblastine dans 330 ml de chlorure de methylène et 42 ml d'acide ace-tique est degazee par barbo-ttage d'argon pendant 30 minutes à temperature ambiante puis refroidie à -70C.
On additionne goutte à goutte une solution de 1,07 g de KMnO4 dans 125 ml de chlorure de methylène et 2,22 g de 1,4,7,10,13,16 hexaoxacycloactadecane l18-crown-6). La reaction est suivie et controlee en CCM (plaque de Silice -elution ether 80 - méthanol 20).
Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un melange refroidi et agite (consistance pateuse) de 220 ml de solution aqueuse de bisulfite de sodium à 5 % et de 110 ml d'ammoniaque 14 N.
L'emulsion eventuelle due à la presence de dioxyde de manganèse est traite par filtration du melange total sur terre de diatomees. Les deux phases claires sont decantees et la phase aqueuse est épuisee par le chlorure de méthylène.
Les extraits sont reunis, sechés sur MgS04 et évaporés à sec (Poids : 2,93 g).
I,e résidu est dosé à 83 % de vincris-tine base soit un rendement de 96%.
~lZ~7~:
l,a vincristine base est obtenue par cristallisa-tion du residu dans l'ethanol et est identique à un echan-til1On authentique de reference (spec-tre de masse, D, spec-tre UV, spectre RMN H).
Sulfate : La vincristine base est solubilisée dans un mélange de CH2C12 et d'éthanol (60 :40). Le pH es-t ajuste à 4,0C par addition d'un solution à 1,84 % d'H2SO4 dans l'ethanol anhydre. Le solvant est partiellement eli-mine par distallation sous vide et le sulfate cris-tallise lentement par agitation de la solution à temperature ambi-ante.
Formation de la vincristine par oxydation de la vinblastine en presence de permanganate de benzyltriethyl-ammonium.
Dans un ballon de 4 L, on place 20 g de sulfate de vinblastine dans 1,6 L de dichloromethane. On ajoute 360 mL
d'acide acetique sec qui solubilise la vinblastine. On refroidit sous atmosphère d'argon à -60C.
Une solution de 27,68 g de permanganate de benzyl-triethylammonium dans 1,6 L de dichlorométhane est préparée.
Cette solution est filtrée sur papier afin d'éliminer un éventuel précipité de dioxyde de manganèse. On addi-tionne la solution oxydante goutte à goutte sans dépasser -60C~
L'addition est effectuee en 3 heures.
On refroidit jusqu'a l'état pateux une solution de
3,2 L de bisulfite de sodium à 5%. On -transfère, sous pres-sion d'argon le mélange réactionnel dans la solution de bisulfite qui est agitée mécaniquement. On laisse revenir à température ambiante et la phase aqueuse est épuisée par le dichlorométhane (3,2 L initialement, puis 3 L, puis deux fois 2L~. Les phases organiques réunies sont alcalinisées , ~l2~ 7~;~
I)ar a(lditiorl de 2 I. de bicarbonate de sodium à 80 g/L. J.e dici~k~rolllc~harle est alors cvapore sous vide. On obtien-t ainsi 16,47 g de vincristine brute. Après sechage sous vide pendant 12 heures à -température ambiante, on obtient 15,12 g de vincristine de purete superieure à 92 %.
I)ar a(lditiorl de 2 I. de bicarbonate de sodium à 80 g/L. J.e dici~k~rolllc~harle est alors cvapore sous vide. On obtien-t ainsi 16,47 g de vincristine brute. Après sechage sous vide pendant 12 heures à -température ambiante, on obtient 15,12 g de vincristine de purete superieure à 92 %.
Claims (9)
1. Procédé d'obtention de la vincristine ou de ses sels d'addition à partir de la vinblastine selon lequel on traite la vinblastine par l'ion permanganate en milieu acide dans le toluène ou un solvant organique chloré, on maintient le milieu réactionnel à une température comprise entre -40°C et -75°C, et on isole le produit ainsi obtenu de manière classique.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on solublise l'ion permanganate par action d'un polyétherma-crocyclique sur le permaganate de potassium.
3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on solubilise l'ion permanganate sous la forme de sel d'am-monium quaternaire soluble dans un solvant organique chloré.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide utilisé est l'acide acétique.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le solvant utilisé est le dichlorométhane.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel on maintient la température du milieu réac-tionnel à environ -70°C.
7. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le sel d'ammonium est la permanganate de benzyltriéthylammon-ium.
8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le milieu réactionnel après traitement au permanganate est traité par une solution aqueuse de bisulfite.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel avant d'isoler la vincristine de manière classique, le milieu réactionel aqueux résultant de l'addition de la solution de bisulfite, est extrait par le dichlorméthane.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86,640 | 1983-02-10 | ||
| LU86640 | 1983-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1210762A true CA1210762A (fr) | 1986-09-02 |
Family
ID=19730801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000447104A Expired CA1210762A (fr) | 1983-02-10 | 1984-02-09 | Methode de preparation de vincristine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1210762A (fr) |
-
1984
- 1984-02-09 CA CA000447104A patent/CA1210762A/fr not_active Expired
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |