CH616918A5 - - Google Patents

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CH616918A5
CH616918A5 CH1064876A CH1064876A CH616918A5 CH 616918 A5 CH616918 A5 CH 616918A5 CH 1064876 A CH1064876 A CH 1064876A CH 1064876 A CH1064876 A CH 1064876A CH 616918 A5 CH616918 A5 CH 616918A5
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CH
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pantethine
solvent
cystamine
carbodiimide
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CH1064876A
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Saburo Uchikuga
Masataka Kuroki
Original Assignee
Sogo Pharm
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

La présente invention concerne deux nouveaux procédés améliorés de fabrication de pantéthine très pure, avec des rendements élevés.
La pantéthine et la pantéthéine sont des composés intéressants en tant que précurseurs du coenzyme A, lequel joue un rôle important dans le métabolisme énergétique, métabolisme des lipides et réaction d'acétylation in vivo.
Les procédés, connus jusqu'à ce jour, de fabrication de la pantéthine ou de la pantéthéine, sont les suivants:
A) L'acide pantothénique, une fois activé sous forme d'ester, d'azide, d'anhydride mixte, etc., est ensuite condensé avec de la cystamine ou de la cystéamine (publications japonaises des demandes de brevets Nœ 77/55 et 467/58, ainsi que l'U.S.P. N° 2625565).
B) Le dérivé éthylène-imidique de l'acide pantothénique est amené à ouvrir son noyau sous l'action de H2S, etc., puis est oxydé (brevets japonais Nos 23934/68 et 24649/68).
Q Condensation d'un dérivé d'aléthine et de pantolactone (brevet japonais N° 4672/56).
D) Le pantothénonitrile et la cystéamine sont amenés à réagir avec formation de noyau thiazolinique, lequel est ensuite ouvert et oxydé (brevets japonais Nos 10149/65, 13848/65 et 28929/65).
E) Les deux sels, ou un seul, de l'acide pantothénique et de la cystamine, sont soumis à un traitement préalable avant d'être condensés (brevets japonais Nos 2896/66, 26490/72, 3324/69
et 76816/73).
Les procédés A) à D) nécessitent, pour passer des matières premières aux produits cherchés, des réactions à plusieurs stades et, à chacun des stades, le raffinage se révèle très difficile, d'où il s'ensuit inévitablement que le produit de chaque réaction comporte une certaine quantité de produits secondaires, ce qui rend très difficile l'obtention de pantéthine ou de pantéthéine de grande pureté. Dans le procédé E), il est nécessaire que l'une ou les deux matières premières soient à l'état naissant, et, comme il y a production de produits secondaires difficiles à éliminer par raffinage, on ne peut obtenir les produits cherchés en qualité satisfaisante.
Les procédés de l'art antérieur, décrits ci-dessus, ne donnent pas satisfaction sur le plan industriel, car ils comportent des stades multiples avec production de produits secondaires à chaque stade, utilisation de matières premières spéciales et de matières premières intermédiaires difficilement accessibles, et difficultés telles qu'abaissement de la pureté du produit, etc.
La présente invention permet d'éviter ces inconvénients de l'art antérieur et d'obtenir de la pantéthine très pure, avec des rendements élevés, à partir de matières premières facilement accessibles.
Un des procédés selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'acide pantothénique avec un sel de cystamine en présence d'un carbodiimide, comme agent de condensation, et d'un composé N-hydroxy, comme accélérateur. L'autre procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'acide pantothénique avec un sel de cystéamine en présence d'un carbodiimide, comme agent de condensation, et d'un composé N-hydroxy, comme accélérateur, la pantéthéine obtenue étant ensuite soumise à un traitement oxydant pour la transformer en pantéthine.
Tous ces composés sont facilement accessibles à l'état très pur; en raison de la présence de l'agent de condensation et de l'accélérateur, les sels des matières premières peuvent réagir très efficacement et en un très court laps de temps.
Au cours de ces procédés, les deux sortes de matières premières, l'agent de condensation et l'accélérateur, sont mises en contact très intime, pour que s'effectue la réaction de condensation par déshydratation, et il est préférable, pour améliorer la vitesse de la réaction, d'utiliser un solvant dans le système de réaction; afin d'avoir un système homogène, il est souhaitable d'utiliser un mélange de solvants.
On peut utiliser au cours des réactions, comme sel de l'acide pantothénique, différentes sortes de sels et en général les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ainsi que celui d'ammonium; toutefois, dans l'industrie, l'utilisation du pantothénate de calcium se révèle la plus avantageuse en raison de la facile accessibilité et de la grande pureté de ce composé. En ce qui concerne les sels de cystamine et de cystéamine, on peut en utiliser une grande variété, mais, en général, on préfère ceux d'acides minéraux, en particulier les chlorhydrate et sulfate, pour leur pureté et leur accessibilité.
Divers carbodiimides peuvent être utilisés comme agents de condensation; toutefois, du point de vue accessibilité, stabilité et facilité de séparation des dérivés d'urée produits, il est préférable d'utiliser le dicyclohexylcarbodiimide.
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Le composé N-hydroxy, jouant le rôle d'accélérateur, est de préférence, pour des raisons d'accessibilité, de stabilité, de facilité de séparation et d'accélération de réaction, l'hydroxy-1 benzo-triazole ou le N-hydroxysuccinimide.
Les procédés susmentionnés peuvent être représentés dans un mode d'exécution avantageux par le schéma réactionnel ci-après, dans lequel (I) signifie un sel d'acide pantothénique, (lia) un sel de cystéamine, (IIb) un sel de cystamine, (Illa) la pantéthéine, (Illb) la pantéthine, (IV) l'hydroxy-1 benzotriazole, (V) le N-hydroxysuccinimide, et (VI) le dicyclohexylcarbodiimide:
a) 2(H2N-CH2-CH2-SH.HX) (Ha) (I) (Pant—COO-)2M2+ + ou b) (H2N—CH2—CH2—S—)2-2HX (IIb)
Condensation
a
„ N OH
ou et
N-OH (V)
(VD
2 Pant—CO—NH—CH2—CH2—SH Pant-CO-NH-CH2-CH2-S (Illb)
2 Pant—CO—NH—CH2 — CH2 — S (Illa)
Lorsqu'on utilise uniquement le carbodiimide, le but de l'invention n'est pas atteint, c'est-à-dire que la production de pantéthine et de pantéthéine est à peine décelable. Précédemment, 30 un procédé de fabrication de pantéthine, utilisant un carbodiimide comme agent de condensation entre l'acide pantothénique libre et la cystéamine libre, a été décrit dans la publication japonaise N° 2896/66; il y est indiqué, dans l'exemple 1, que le pantothénate de calcium est transformé en acide libre au moyen d'une résine 35 échangeuse de cations, tandis que le chlorhydrate de cystamine ou de cystéamine est transformé en cystamine ou cystéamine libre par du sodium; ensuite, la pantéthine et la pantéthéine peuvent être synthétisées au moyen de carbodiimide; donc, ce procédé de synthèse se révèle laborieux et de faible rendement. Naturelle- 40 ment, même si on utilise les carbodiimide, pantothénate de calcium et chlorhydrate de cystamine ou de cystéamine, on obtient peu de pantéthine ou de pantéthéine. Il est indispensable d'avoir à la fois, en présence, un agent de condensation et un accélérateur; lorsqu'on a l'un sans l'autre, la production en 45
pantéthine ou en pantéthéine est insignifiante.
Donc, conformément à l'invention, on peut préparer la pantéthine ou la pantéthéine à partir du pantothénate de calcium et d'un sel d'acide minéral de cystamine ou de cystéamine, que l'on peut se procurer facilement et de qualité très pure, avec 50 comme agent de condensation le dicyclohexylcarbodiimide, et comme accélérateur un composé N-hydroxy, en particulier hydroxy-1 benzotriazole ou N-hydroxysuccinimide. Ce procédé est facile et remarquablement économique, et il diffère de ceux de l'art antérieur. 55
Comme solvants, peuvent être utilisés tous les solvants connus pour les réactions de condensation par déshydratation, mais les préférés sont ceux du type amide ou pyridine, par exemple diméthylformamide, pyridine, etc. De plus, on peut employer des solvants mixtes, composés de ceux-ci, d'eau et d'hydrocarbures. eo La réaction dans l'un de ces solvants a lieu à moins de 100° C, de préférence à la température ambiante ou au-dessous. Le temps nécessaire au déroulement de cette réaction est habituellement de plusieurs heures.
Lorsque la réaction est terminée, le produit cherché peut être 65 séparé du mélange réactionnel et raffiné de manière classique. Par exemple, après la réaction, les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau et la matière insoluble qui se dépose est séparée par filtration; le filtrat est lavé à plusieurs reprises avec du chloroforme et de l'éther, etc., la couche aqueuse est passée au travers d'une résine échangeuse d'ions et la solution éluée est concentrée à siccité. On obtient ainsi la pantéthine ou la pantéthéine sous la forme d'une masse vitreuse, incolore.
Généralement, on considérait la pantéthine comme non pulvé-risable; cependant, grâce à sa grande pureté, le produit raffiné, obtenu conformément à l'invention, peut être facilement pulvérisé par séchage par congélation.
Dans le cas où l'on obtient de la pantéthéine, on soumet celle-ci à un traitement oxydant pour la transformer en pantéthine cherchée. On peut soumettre la solution de pantéthéine à l'action d'une substance oxydante telle qu'eau oxygénée, oxygène, etc. On peut aussi abandonner la pantéthéine à l'atmosphère, l'oxygène de l'air la transformant en pantéthine. La pantéthine ainsi obtenue peut être soumise aux stades de raffinage décrits plus haut.
Exemple 1 :
11,9 g de pantothénate de calcium, 5,6 g de dichlorhydrate de cystamine et 7,7 g d'hydroxy-1 benzotriazole sont dissous dans un solvant mixte constitué par 50 ml de pyridine, 10 ml d'eau et 25 ml de benzène, puis on y ajoute à un moment donné une solution de 10,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml de pyridine. On laisse réagir au-dessous de 10° C pendant 1 h, puis à température ambiante pandant 5 h. Le solvant est alors éliminé sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'eau; les cristaux, qui se déposent, sont séparés par filtration. La pyridine, laissée dans la liqueur mère filtrée, est complètement éliminée azéotropiquement avec de l'eau. Le résidu ainsi obtenu est additionné de 50 ml d'eau et, après refroidissement, on sépare par filtration les cristaux déposés et l'on extrait à 2 reprises avec 20 ml de chloroforme. La couche aqueuse est passée dans une colonne à monocouche de 78 ml de résine échangeuse de cations fortement acide (Amberlite 1R-120B) [H+] et de 150 ml de résine échangeuse d'anions fortement basique (Amberlite 1RA-410) [OH-] ; la couche est ensuite éluée avec de l'eau. La présence du produit cherché dans le liquide se séparant par écoulement est mise en évidence par réfractométrie. La solution éluée est concentrée sous pression réduite et soumise à un séchage par
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congélation, ce qui permet d'obtenir 9,6 g de pantéthine sous forme de cristaux pulvérisés (rendement=69,2%).
La Chromatographie en couche mince montre une identité de produit avec un échantillon authentique.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: X 245 mu Exemple 2:
11,9 g de pantothénate de calcium, 5,6 g de dichlorhydrate de cystamine et 7,7 g d'hydroxy-1 benzotriazole sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau et on y ajoute à un moment donné, sous refroidissement par la glace, une solution de 10,5 g de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) dans 25 ml de diméthylformamide. On laisse la réaction se dérouler pendant 1 h sous agitation, puis pendant 5 h à température ambiante; le diméthylformamide est alors éliminé sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'eau; les cristaux, qui se déposent, sont séparés par filtration, et l'on extrait à 2 reprises avec 20 ml de chloroforme. La solution aqueuse est passée dans une colonne chargée de 75 ml de résine échangeuse de cations, fortement acide (Amberlite 1R-120B) [H+] et 150 ml de résine échangeuse d'anions, fortement basique (Amberlite 1RA-410)[OH_] ; cette charge est ensuite éluée avec de l'eau. La présence du produit cherché dans le liquide se séparant par écoulement est mise en évidence au réfractomètre. Par concentration sous pression réduite du liquide qui s'écoule, on obtient la pantéthine sous forme de liquide transparent, incolore et visqueux. Le séchage est réalisé dans une étuve à vide pendant une nuit, puis le produit séché est pesé. On obtient ainsi 11,3 g de pantéthine, soit un rendement de 85%.
La Chromatographie en couche mince indique l'identité du produit avec un échantillon authentique.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: X 245 mu max
Exemple 3:
Le mode opératoire de l'exemple 2 est repris avec remplacement de l'hydroxy-1 benzotriazole par le N-hydroxysuccinimide et du diméthylformamide par la pyridine.
Rendement=9,5 g (68,5%).
La Chromatographie en couche mince indique l'identitié du produit avec un échantillon authentique.
H O
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: À 2 245 mu max
Exemple 4:
Dans le mode opératoire de l'exemple 2, le dichlorhydrate de cystamine est remplacé par 5,6 g de chlorhydrate de cystéamine, et le diméthylformamide par la pyridine; la réaction, qui s'effectue sous courant d'azote, donne 7,9 g (57%), de pantéthéine.
La Chromatographie en couche mince montre l'identité du produit avec un échantillon authentique.
Exemple 5:
7,6 g de pantéthéine, obtenus dans l'exemple 4, sont dissous dans 50 ml d'eau et oxydés par de l'eau oxygénée à 5%, sous agitation et refroidissement par la glace. Puis on soumet à un traitement de raffinage par échange d'ions et l'on obtient 7,65 g de pantéthine (55%).
La Chromatographie en couche mince indique l'identité du produit avec un échantillon authentique.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: X 245 mu max
Exemple 6:
11,9 g de pantothénate de calcium, 6,8 g de dichlorhydrate de cystamine et 7,7 g d'hydroxy-1 benzotriazole sont dissous dans 50 ml de pyridine et 10 ml d'eau; on y ajoute à un moment donné une solution de 10,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml de pyridine; la réaction se déroule pendant 1 h à une température inférieure à 10°C, puis pendant 5 h à la température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'eau, puis les cristaux déposés sont enlevés par filtration. La pyridine, laissée dans la liqueur mère filtrée, est complètement éliminée par coébullition avec de l'eau. Le résidu obtenu est additionné de 50 ml d'eau et, après refroidissement, les cristaux déposés sont enlevés par filtration et le filtrat est soumis à l'extraction à 2 reprises avec 20 ml de chloroforme. La couche aqueuse est traitée sous pression réduite pour éliminer le chloroforme résiduaire, puis, comme dans l'exemple 1, passée sur une résine échangeuse d'ions; le liquide qui s'en écoule est concentré sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir la pantéthine cherchée sous forme de liquide visqueux, transparent et incolore. Le séchage est réalisé au moyen d'une étuve à vide pendant une nuit et l'on obtient 9,6 g de pantéthine (rendement=69,2%).
La Chromatographie en couche mince montre qu'il y a identité du produit avec un échantillon authentique.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: X 245 mu max
Exemple comparatif:
Il s'agit d'un essai de production de pantéthine avec un système réactionnel ne comportant pas de composé N-hydroxy.
11,916 g de pantothénate de calcium et 5,629 g de chlorhydrate de cystéamine sont dispersés dans 100 ml de diméthylformamide, et, à un moment donné, on y verse, sous refroidissement par la glace, une solution de 10,429 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide; la réaction s'effectue pendant 2 h sous agitation, puis pendant 1 h à température ambiante et on abandonne la solution réactionnelle pendant une nuit, avant d'éliminer le diméthylformamide sous pression réduite. Le résidu est additionné de 100 ml d'eau et les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration; puis on effectue à 2 reprises une extraction du filtrat avec 50 ml de chloroforme et la couche aqueuse est concentrée à 50 ml environ sous pression réduite. On fait passer le liquide concentré ainsi obtenu dans une colonne à monocouche de 100 ml de résine échangeuse de cations, fortement acide (Amberlite 1R-120B) [H+] et 100 ml de résine échangeuse d'anions, fortement basique (Amberlite 1R-410) [OH~] ; la couche est ensuite éluée avec de l'eau. La présence du produit cherché dans le liquide qui s'écoule est mise en évidence au réfractomètre. 400 ml environ de la solution éluée sont concentrés sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir la pantéthine cherchée sous la forme d'un liquide visqueux, transparent et incolore. On sèche celui-ci toute une nuit dans un dessiccateur à vide de gel de silice. Le rendement est de 0,07 g soit 0,5%.
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Claims (14)

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1. Procédé de préparation de pantéthine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'acide pantothénique avec un sel de cysta-mine en présence d'un carbodiimide, comme agent de condensation, et d'un composé N-hydroxy, comme accélérateur.
2. Procédé de préparation de pantéthine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'acide pantothénique avec un sel de cysté-amine en présence d'un carbodiimide, comme agent de condensation, et d'un composé N-hydroxy, comme accélérateur, la pantéthéine obtenue étant ensuite soumise à un traitement oxydant pour la transformer en panthéthine.
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REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'acide pantothénique est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un sel d'ammonium, et en particulier le pantothénate de calcium.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de cystamine ou de cystéamine est un sel d'acide minéral, en particulier le chlorhydrate ou le sulfate.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbodiimide est le dicyclohexylcarbodiimide.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé N-hydroxy est l'hydroxy-1 benzo-triazole ou le N-hydr-oxysuccinimide.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère au sein d'un solvant, ou d'un mélange de solvants, en particulier d'un solvant du type pyridine ou amide, notamment le diméthylformamide.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant contient de l'eau ou/et un hydrocarbure.
9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel d'acide pantothénique est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un sel d'ammonium, et en particulier le pantothénate de calcium.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel de cystamine ou de cystéamine est un sel d'acide minéral, en particulier le chlorhydrate ou le sulfate.
11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le carbodiimide est le dicyclohexylcarbodiimide.
12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé N-hydroxy est l'hydroxy-1 benzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide.
13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on opère au sein d'un solvant, ou d'un mélange de solvants, en particulier d'un solvant du type pyridine ou amide, notamment le diméthylformamide.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant contient de l'eau ou/et un hydrocarbure.
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