DE2638555B2 - Verfahren zur Herstellung von Pantethin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PantethinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pantethin gemäß Hauptanspruch.
Bisher sind folgende Verfahren zur Herstellung von Pantethin bekannt:
A) Pantothensäure in Form des Esters, Azids oder gemischten Anhydrids wird mit Cystamin oder
Cysteamin umgesetzt (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 77/55 und 467/58; US-PS
26 25 565).
B) Ein Äthylenimidderivat von Pantothensäure wird mit Schwefelwasserstoff unter Ringöffnung umgesetzt und oxydiert (veröffentlichte japanische
Patentanmeldungen 23 934/68 und 24 649/68).
C) Pantothennitril und Cysteamin werden unter Bildung eines Thiazolinrings umgesetzt; der Ring
wird geöffnet; dann folgt Oxydation (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 10149/65,
13 848/65 und 28 929/65).
D) Pantothensäure und Cystamin (ggfs. in Salzform) werden kondensiert (veröffentlichte japanische
Patentanmeldungen 2896/66, 26 490/72 und 3324/69; japanische OS 76 816/73).
Zumeist sind also mehrere Umsetzungsstufen erforderlich, so daß Reinigungs- und Isolierungsschwierigkeiten auftreten und unveimeidlich Nebenprodukte gebildet werden und diese in das Hauptprodukt gelangen.
Daher ist es schwierig, Pantethin von hoher Reinheit zu erhalten. Bei D) müssen dann auch noch in reiner Form
die betreffenden Ausgangsstoffe eingesetzt werden, worin schwer entfernbare Nebenprodukte enthalten
sind, so daß qualitativ befriedigende Endprodukte nicht erzielt werden können.
Daher liegt die Aufgabe der Erfindung in der Schaffung eines solchen Verfahrens zur Herstellung von
Pantethin, das einfach und ohne besonderen technischen Aufwand mit Hilfe von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen zum Endprodukt in hoher Reinheit und mit
hoher Ausbeute ohne störende Nebenprodukte führt.
Verfahren gemäß Hauptanspruch gelöst Besondere Ausführungsformen sind aus den Unteransprüchen
ersichtlich.
misch wird zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit
verwendet Die Verwendung von Calciumpantothenat
ist bevorzugt Als Salze des Cystamins und Cysteamins
sind das Hydrochloric! und das Sulfat bevorzugt
Geeignete Lösungsmittel sind solche für übliche Kondensations/Dehydratationsreaktionen, z. B. Lösungsmittel mit einer Amidgruppe oder einer Pyridingruppe, wie Dimethylformamid oder Pyridin, ferner
solche Lösungsmittelgemische mit Wasser oder Kohlenwasserstoffen. Die Reaktionstemperatur liegt unter
1000C, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, um die
gewünschte Verbindung zu gewinnen.
Das in hoher Reinheit erhaltene Pantethin wird durch Gefriertrocknen pulverisiert
Soweit zunächst Pantethein erhalten wird, wird dieses zu Pantethin oxydiert, z. B. durch Zusatz eines
Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder Sauerstoff, zur Pantetheinlösung. Pantethein kann auch an der
Atmosphäre durch den Luftsauerstoff oxydiert werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.
11,9 g Calciumpantothenat, 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in
einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Pyridin, 10 ml
Wasser und 25 ml Benzol gelöst; darauf wurde eine Lösung aus 25 ml Pyridin und 10,5 g Dicyclohexyicarbodiimid (DCC) auf einmal zugegeben; dann wurde eine
Stunde bei einer Temperatur unter 100C und darauf 5 h
bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; der
Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, und die erhaltenen ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert.
Das in der filtrierten Mutterlauge verbliebene Pyridin wurde vollständig mit Wasser azeotrop entfernt. Der
Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, und die nach dem Kühlen abgeschiedenen Kristalle wurden
abfiltriert und zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch eine Einbettsäule mit
78 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes
(H+-Form) und 150 ml stark basischen Anionenaustauscherharzen (OH--Form) geführt und mit Wasser
ausgewaschen. Das Endprodukt wurde in der auslaufenden Flüssigkeit refraktometrisch ermittelt. Die eluierte
Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt
und gefriergetrocknet; es wurde so 9,6 g Pantethin in
Form pulverförmiger Kristalle erhalten (69,2% Ausbeute).
Bei der Dünnschichtchromatographie fiel es mit einer authentischen Probe zusammen.
UV-Absorptionsspektrum:λ 245 nm Die in den folgenden Beispielen erhaltenen Verfahrensprodukte zeigen das gleiche dünnschichtchromatographische Ergebnis und UV-Absorptionsmaximum.
11,9g Calciumpantothenat, 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in
75 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser gelöst; eine
Lösung aus 25 ml Dimethylformamid und 10,5 g DCC wurde unter Eiskühlung auf einmal zugesetzt Die
Reaktion erfolgte 1 h lang unter Rühren und dann 5 h bei Raumtemperatur; darauf wurde das Dimethylformamid
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt; die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert; die Lösung wurde durch eine
Einbettsäule mit 75 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 150 ml eines stark basischen
Anionenaustauscherharzes geführt und mit Wasser ausgewaschen. Das Endprodukt wurde in der auslaufenden
Flüssigkeit refraktometrisch ermittelt Durch Konzentrieren der ausgelaufenen Flüssigkeit unter
vermindertem Druck wurde Pantethin als farblose transparente viskose Flüssigkeit erhalten. Danach folgte
Trocknen über Nacht im Vakuumtrockner.
Pantethin wurde mit einer Ausbeute von 11,8 g (85%)
erhalten.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 2, jedoch mit N-Hydroxysuccinimid und Pyridin wurde eine Ausbeute
von 9,5 g(68,5%) Pantethin erhalten.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 2, jedoch mit 5,7 g Cysteamin-Hydrochlorid und Pyridin und bei
Ausführung der Reaktion unter einem Stickstoffgasstrom, wurden zunächst 7,9 g(57%) Pantethein erhalten.
7,6 g dieses Pantetheins wurden in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 5%igem
Wasserstoffperoxyd oxydiert. Dann folgte die Reinigungsbehandlung im Ionenaustauscher; es wurden 7,2 g
(95,1%) Pantethin erhalten.
11,9g Calciumpantothenat, 6,8 g Cystamin-Dihydrochlorid
und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 50 ml Pyridin und 10 ml Wasser gelöst; dann wurde eine
Lösung aus 25 ml Pyridin und 10,5 g Dicyclohexylcarbodiimid auf einmal zugesetzt und die Reaktion bei einer
Temperatur unter 10° C eine Stunde und dann 5 h bei Raumtemperatur durchgeführt. Sodann wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und die
abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das in der filtrierten Mutterlauge noch vorhandene Pyridin wurde
vollständig azeotrop mit Wasser entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, und die nach
dem Abkühlen abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die
wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck von restlichem Chloroform befreit und dann wie in Beispiel 1
durch ein Ionenaustauscherharz geführt; die ablaufende Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
so daß Pantethin als farblose transparente viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Mach Vakuumtrocknung
über Nacht wurden 9,6 g Pantethin (Ausbeute 69,2%) erhalten.
Vergleichsversuch
Herstellung von Pantethin ohne
N-Hydroxyverbindung
N-Hydroxyverbindung
11,916 g Calciumpantothenat und 5,629 g Cystamin-Dihvdrochlorid wurden in 100 ml Dimethylformamid
dispergiert; eine Lösung aus 50 ml Dimethylformamid und 10,429 g Dicyclohexylcarbodümid wurde auf einmal
unter Eiskühlung eingegossen; die Reaktion wurde 2 h unter Rühren und dann 1 h bei Raumtemperatur
durchgeführt; darauf wurde die Reaktionslösung über Nacht stehengelassen und dann das Dimethylformamid
unfer vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt; die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 50 ml
ίο Chloroform extrahiert; darauf wurde die wäßrige
Schicht auf etwa 50 ml unter vermindertem Druck eingeengt Die konzentrierte Flüssigkeit wurde durch
eine Einbettsäule mit 100 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 100 ml eines stark
is basischen Anionenaustauscherharzes geführt und mit
Wasser ausgewaschen. Pantethin in der ablaufenden Flüssigkeit wurde refraktometrisch verfolgt Etwa
400 ml der eluierten Lösung wurden unter vermindertem
Druck eingeengt, wodurch Pantethin als farblose transparente viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Trocknung
über Nacht in einem Vakuum-Exsikkator über Silicagel ergab eine Pantethin-Ausbeute von 0,07 g
(0,5%).
11,9g Calciumpantothenat, 6,7 g Cystamin-Sulfat
(94,4% Reinheit) und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in einem Gemisch von 50 ml Pyridin und 10 ml
Wasser aufgelöst; danach wurde eine Lösung von 10,5 g
DCC in 25 ml Pyridin hinzugegeben; die Reaktion wurde bei 10° C 1 Stunde lang und dann 5 Stunden lang
bei Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt;
zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben, wobei Kristalle entstanden; diese Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt. Das in der Mutterlauge verbleibende Pyridin wurde durch azeotrope Destillation mit
Wasser vollständig entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt; das Gemisch wurde abgekühlt,
wobei sich Kristalle ergaben; die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt; danach wurde die verbleibende
Lösung zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einer Einbettsäule (50 ml
eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 50 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes)
durch Eluieren mit Wasser fraktioniert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich
Pantethin als viskose Flüssigkeit ergab. So ergaben sich 11,8 g Pantethin; Ausbeute 84,9%.
11,9g Calciumpantothenat, 6,6 g Cystamin-Carbonat
(Cystamingehalt 57,65%) und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol
wurden in einem Gemisch von 50 ml Pyridin und 10 ml Wasser aufgelöst; danach wurde eine Lösung von
10,5 g DCC in 25 ml Pyridin auf einmal zugegeben; die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 10° C und dann 5
Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, wobei sich Kristalle ergaben, die durch
Filtration abgetrennt wurden. Das in der Mutterlauge verbleibende Pyridin wurde durch azeotrope Destilla-
6j tion mit Wasser vollständig entfernt. Der Rückstand
wurde mit 50 ml Wasser versetzt; das Gemisch wurde dann abgekühlt, wobei sich Kristalle ergaben; die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt; die
verbleibende Lösung wurde zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen- Die wäßrige Schicht wurde auf einer
Einbettsäule (50 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes
und 50 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes) durch Eluieren :t?h Wasser fraktioniert
Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich Pantethin als viskose Flüssigkeit
ergab; Ausbeute: 1035 g Pantethin = 74,46%.
10
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch mit 6,4 g Cystamin-Phosphat (Cystamingehalt 59,14%) wurde
eine Panthetin-Ausbeute von 8,75 g = 62,95% erhalten.
11,9g Calciumpantothenat, 7,0 g Cystamin-Dinitrat
und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wuroen in einem
Gemisch aus 50 ml Pyridin und tO ml Wasser aufgelöst;
danach wurde ein Lösung von 10,5 g DCC in 25 ml Pyridin zugesetzt; die Reaktion wurde eine Stunde lang
bei 10° C und dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt Anschließend wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, wobei sich Kristalle
ergaben, die durch Filtration abgetrennt wurden. In der Mutterlauge verbleibendes Pyridin wurde durch azeotrope
Destillation mit Wasser vollständig entfernt Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt; das
Gemisch wurde gekühlt, wobei sich Kristalle ergaben; die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt;
danach wurde die verbleibende Lösung zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde auf einer Einbettsäule (75 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 150 ml eines stark
basischen Anionenaustauscherharzes) durch Eluieren mit Wasser fraktioniert. Das Eluat wurde unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei sich Pantethin als viskose Flüssigkeit ergab; Ausbeute: 8,6 g = 62,0%. «o
Beispiel 10
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 7,9 g Cystamin-Dihydrobromid, wurde eine Panthetin-Ausbeute
von 9,76 g = 7035% erhalten.
Beispiel 11
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 113 g Magnesiumpantothenat,
wurde eine Pantethin-Ausbeute von 10,04 g = 7233% erhalten.
Beispiel 12
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 143 g Bariumpantothenat,
wurde eine Pantethin-Ausbeute von 10,1Og = 72,80% erhalten.
Beispiel 13
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 11,5g Natriumpantothenat und 6,3 g Cystamin-Sulfat
und bei Ausführung der Nachreaktion bei 35° C, wurde eine Pantethin-Ausbeute von 739 g = 53,25% erhalten.
Beispiel 14
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 11,9 g Kaliumpantothenat und 6,3 g Cystamin-Sulfat und
bei Ausführung der Nachreaktion bei 45° C, wurde eine Pantethin-Ausbeute von 7,89 g = 56,89% erhalten.
Beispiel 15
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 6,3 g Cystamin-Sulfat und 113 Ammoniumpantothenat,
ergab sich eine Pantethin-Ausbeute von 735 g = 52,99.
Beispiel 16
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 6,3 g Cystamin-Sulfat und 13,4 g Triäthylaminpantothenat,
ergab sich eine Pantethin-Ausbeute von 5,18 g = 37,34%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Pantethin, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Gegenwart von Dicyclohexylcarbodümid und 1-Hydroxybenzotriazol und/oder N-Hydroxysuccinimid
ein Salz der Pantothensäure mit a) einem Salz des Cystamins oder b) einem Salz des Cysteamins in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 100° C umsetzt
und das bei dem Verfahren b) erhaltene Reaktionsprodukt oxydiert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit einem Alkalimetall-,
Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz der Pantothensäure durchfahrt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit Salzen aus Cystamin
oder Cysteamin und Mineralsäuren, bevorzugt den Hydrochloriden oder Sulfaten, durchführt
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