DE2638555C3 - Verfahren zur Herstellung von Pantethin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PantethinInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pantethin gemäß Hauptanspruch.
Bisher sind folgende Verfahren zur Herstellung von Pantethin bekannt:
A) Pantothensäure in Form des Esters, Azids oder gemischten Anhydrids wird mit Cystamin oder
Cysteamin umgesetzt (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 77/55 und 467/58; US-PS
26 25 565).
B) Ein Äthylenimidderivat von Pantothensäure wird mit Schwefelwasserstoff unter Ringöffnung umgesetzt
und oxydiert (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 23 934-/68 und 24 649/68).
C) Pantothennitril und Cysteamin werden unter Bildung eines Thiazolinrings umgesetzt; der Ring
wird geöffnet; dann folgt Oxydation (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 10149/65,
13 848/65 und 28 929/65).
D) Pantothensäure und Cystamin (ggfs. in Salzform) werden kondensiert (veröffentlichte japanische
Patentanmeldungen 2896/66, 26 490/72 und 3324/69; japanische OS 76 816/73).
Zumeist sind also mehrere Umsetzungsstufen erforderlich, so daß Reinigungs- und Isolierungsschwierigkeiten
auftreten und unvermeidlich Nebenprodukte gebildet werden und diese in das Hauptprodukt gelangen.
Daher ist es schwierig, Pantethin von hoher Reinheit zu erhalten. Bei D) müssen dann auch noch in reiner Form
die betreffenden Ausgangsstoffe eingesetzt werden, worin schwer entfernbare Nebenprodukte enthalten
sind, so daß qualitativ befriedigende Endprodukte nicht erzielt werden können.
Daher liegt die Aufgabe der Erfindung in der Schaffung eines solchen Verfahrens zur Herstellung von
Pantethin, das einfach und ohne besonderen technischen Aufwand mit Hilfe von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen
zum Endprodukt in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute ohne störend;: Nebenprodukte führt.
Verfahren gemäß Hauptanspruch gelöst Besondere Ausführungsformen <ärü\ aus den Unteransprüchen
ersichtlich.
misch wird zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit
verwendet Die Verwendung von Calciumpantothenat ist bevorzugt Als Salze des Cystamins und Cysteamins
sind das Hydrochlorid und das Sulfat bevorzugt
Geeignete Lösungsmittel sind solche für übliche Kondensations/Dehydratationsreaktionen, z.B. Lösungsmittel
mit einer Amidgruppe oder einer Pyridingruppe, wie Dimethylformamid oder Pyridin, ferner
solche Lösungsmittelgemische mit Wasser oder Kohlenwasserstoffen. Die Reaktionstemperatur liegt unter
1000C, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, um die
gewünschte Verbindung zu gewinnen.
Das in hoher Reinheit erhaltene Pantethin wird durch Gefriertrocknen pulverisiert
Soweit zunächst Pantethein erhalten wird, wird dieses
zu Pantethin oxydiert, z.B. durch Zusatz eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder Sauerstoff,
zur Pantetheinlösung. Pantethein kann auch an der Atmosphäre durch den Luftsauerstoff oxydiert werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert
11,9g Calciumpantothenat, 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid
und 7,7 g 1-HydroxybenzotriazoI wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Pyridin, 10 ml
Wasser und 25 ml Benzol gelöst; darauf wurde eine Lösung aus 25 ml Pyridin und 10,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) auf einmal zugegeben; dann wurde eine Stunde bei einer Temperatur unter 100C und darauf 5 h
bei Raumtemperatur umgesetzt Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; der
Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, und die erhaltenen ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert.
Das in der filtrierten Mutterlauge verbliebene Pyridin wurde vollständig mit Wasser azeotrop entfernt Der
Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und die nach dem Kühlen abgeschiedenen Kristalle wurden
abfiltriert und zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert Die wäßrige Schicht wurde durch eine Einbettsäule mit
78 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (H+-Form) und 150 ml stark basischen Anionenaustauscherharzen
(OH--Form) geführt und mit Wasser ausgewaschen. Das Endprodukt wurde in der auslaufenden
Flüssigkeit refraktometrisch ermittelt Die eluierte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt
und gefriergetrocknet; es wurde so 9,6 g Pantethin in Form pulverförmiger Kristalle erhalten (69,2% Ausbeute).
Bei der Dünnschichtchromatographie fiel es mit einer authentischen Probe zusammen.
UV-Absorptionsspektrum: λ 245 nm Die in den folgenden Beispielen erhaltenen Verfahrensprodukte
zeigen das gleiche dünnschichtchromatographische Ergebnis und UV-Absorptionsmaximum.
11,9g Calciumpantothenat, 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid
und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in
75 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser gelöst; eine
Lösung aus 25 ml Dimethylformamid und 10,5 g DCC wurde unter Eiskühlung auf einmal zugesetzt Die
Reaktion erfolgte 1 h lang unter Rühren und dann 5 h bei Raumtemperatur; darauf wurde das Dimethylformamid
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt; die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 20 nil
Chloroform extrahiert; die Lösung wurde durch eine Einbettsäule mit 75 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes
und 150 ml eines stark basischen: Anionenaustauscherharzes geführt und mit Wasserausgewaschen.
Das Endprodukt wurde in der auslaufenden Flüssigkeit refraktometrisch ermittelt Durch.
Konzentrieren der ausgelaufenen Flüssigkeit unter vermindertem Druck wurde Pantethin als farblose
transparente viskose Flüssigkeit erhalten. Danach folgte Trocknen über Nacht im Vakuumtrockner.
Pantethin wurde mit einer Ausbeute von 113 g (85%)
erhalten.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 2, jedoch mit; N-Hydroxysuccinimid und Pyridin wurde eine Ausbeute
von 9,5 g (68,5%) Pantethin erhalten.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 2, jedoch mit 5,7 g Cysteamin-Hydrochlorid und Pyridin und bei
Ausführung der Reaktion unter einem Stickstoffgasstrom, wurden zunächst 73 g (57%) Pantethein erhalten.
7,6 g dieses Pantetheins wurden in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 5%igem
Wasserstoffperoxyd oxydiert Dann folgte die Reinigungsbehandlung im Ionenaustauscher; es wurden 7,2 g
(95,1%) Pantethin erhalten.
11,9 g Calciumpantothenat 6,8 g Cystamin-Dihydrochlorid und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in
50 ml Pyridin und 10 ml Wasser gelöst; dann wurde eine Lösung aus 25 ml Pyridin und 10,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
auf einmal zugesetzt und die Reaktion bei einer Temperatur unter 100C eine Stunde und dann 5 h bei
Raumtemperatur durchgeführt Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; der
Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert Das in der
filtrierten Mutterlauge noch vorhandene Pyridin wurde vollständig azeotrop mit Wasser entfernt Der Rückstand
wurde mit 50 ml Wasser versetzt, und die nach dem Abkühlen abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert
und zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert Die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck von
restlichem Chloroform befreit und dann wie in Beispiel 1 durch ein lonenaustauscherharz geführt; die ablaufende
Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, so daß Pantethin als farblose transparente viskose
Flüssigkeit erhalten wurde. Nach Vakuumtrocknung über Nacht wurden 9,6 g Pantethin (Ausbeute 69,2%)
erhalten.
Herstellung von Pantethin ohne
N-Hydroxyverbindung
N-Hydroxyverbindung
11,916g Calciumpantothenat und 5,629 g Cystamin-Dihydrochiorid
wurden in 10Ö mi Dimethylformamid dispergiert; eine Lösung aus 50 ml Dimethylformamid
und 10,429 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde auf einmal
unter Eiskühlung eingegossen; die Reaktion wurde 2 h unter Rühren und dann 1 h bei Raumtemperatur
durchgeführt; darauf wurde die Reaktionslösung über Nacht stehengelassen und dann das Dimethylformamid
unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt; die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 50 ml
to Chloroform extrahiert; darauf wurde die wäßrige Schicht auf etwa 50 ml unter vermindertem Druck
eingeengt Die konzentrierte Flüssigkeit wurde durch eine Einbettsäule mit 100 ml eines stark sauren
Kationenaustauscherharzes und 100 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes geführt und mit
Wasser ausgewaschen. Pactethin in der ablaufenden Flüssigkeit wurde refraktometrisch verfolgt Etwa
400 ml der eluierten Lösung wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch Pantethin als farblose
transparente viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Trocknung über Nacht in einem Vakuum-Exsikkator über
Silicagel ergab eine Pantethin-Ausbeute von 0,07 g (0,5%).
Calciumpantothenat, 6,7 g Cystamin-Sulfat (94,4% Reinheit) und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol
wurden in einem Gemisch von 50 ml Pyridin und 10 ml Wasser aufgelöst; danach wurde eine Lösung von 10,5 g
DCC in 25 ml Pyridin hinzugegeben; die Reaktion wurde bei 10° C 1 Stunde lang und dann 5 Stunden lang
bei Raumtemperatur durchgeführt Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt;
zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben, wobei Kristalle entstanden; diese Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt Das in der Mutterlauge verbleibende Pyridin wurde durch azeotrop;; Destillation mit
Wasser vollständig entfernt Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt; das Gemisch wurde abgekühlt
wobei sich Kristalle ergaben; die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt; danach wurde die verbleibende
Lösung zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einer Einbettsäule (50 ml
eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 50 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes)
durch Eluieren mit Wasser fraktioniert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert wobei sich
Pantethin als viskose Flüssigkeit ergab. So ergaben sich 11,8 g Pantethin; Ausbeute 84,9%.
11,9 g Calciumpantothenat, 6,6 g Cystamin-Carbonat (Cystamingehalt 57,65%) und 7,7 g 1-Hydroxybenzotriazol
wurden in einem Gemisch von 50 ml Pyridin und 10 ml Wasser aufgelöst; danach wurde eine Lösung von
10,5 g DCC in 25 ml Pyridin auf einmal zugegeben; die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 10° C und dann 5
Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, wobei sich Kristalle ergaben, die durch
Filtration abgetrennt wurden. Das in der Mutterlauge verbleibende Pyridin wurde durch azeotrope Destillation
mit Wasser vollständig entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt; das Gemisch wurde
dann abgekühlt, wobei sich Kristalle ergaben; die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt; die
to
verbleibende Lösung wurde zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einer
Einbettsäule (50 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 50 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes)
durch Eluieren mit Wasser fraktioniert Das Eluat wurde unter vermindertem Druck
konzentriert wobei sich Pantethin als viskose Flüssigkeit
ergab; Ausbeute: 1035 g Pantethin = 74,46%.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch mit 6,4 g Cystamin-Phosphat (Cystamingehalt 59,14%) wurde
eine Pamhetin-Ausbeute von 8,75 g = 6235%
erhalten. is
11,9g Calciumpantothenat, 7,0 g Cvotamin-Dinitrat
und 7,7 g l-HydiroxybenzotriazoI wurden in einem
Gemisch aus 50 ml Pyridin und 10 ml Wasser aufgelöst;
danach wurde ein Lösung von 10,5 g DCC in 25 ml Pyridin zugesetzt; die Reaktion wurde eine Stunde lang
bei 10° C und dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt Anschließend wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt, wobei sich Kristalle
ergaben, die durch Filtration abgetrennt wurden. In der Mutterlauge verbleibendes Pyridin wurde durch azeotrope
Destillation mit Wasser vollständig entfernt Der Rückstand wurde mit 50 rnl Wasser versetzt; das
Gemisch wurde gekühlt wobei sich Kristalle ergaben; die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt;
danach wurde die verbleibende Lösung zweimal mit 2OmI Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde auf einer Einbettsäule (75 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 150 ml eines stark
basischen Anionenaustauscherharzes) durch Eluieren mit Wasser fraktioniert. Das Eluat wurde unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei sich Pantethin als viskose Flüssigkeit ergab; Ausbeute: 8,6 g = 62,0%. *o
Unter der Arbeitsweise vor. Beispiel 9, jedoch mit Cystamin-Dihydrobromid, wurde eine Panthetin-Ausbeute
von 9,76 g = 7035% erhalten.
Beispiel 11
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 11,5 g Magnesiumpantothenat
wurde eine Pantethin-Ausbeute von 10,04 g = 7233% erhalten.
Beispiel 12
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 5,6 g Cystamin-Dihydrochlorid und 143 g Bariumpantothenat
wurde eine Pantethin-Ausbeute von 10,1Og = 7230% erhalten.
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 11,5g Natriumpantoxhenat und 63 g Cystamin-Sulfat
und bei Ausführung der Nachreaktion bei 35° C, wurde
eine Pantethin-Ausbeute von 739 g = 53,25% erhalten.
Beispiel 14
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 11,9 g Kaliumpantothenat und 63 g Cystamin-Sulfat und
bei Ausführung der Nachreaktion bei 45°C, wurde eine Pantethin-Ausbeute von 7,89 g = 56,89% erhalten.
Beispiel 15
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 63 g Cystamin-Sulfat und 113 Ammoniumpantothenat,
ergab sich eine Pantethin-Ausbeute von 735 g = 52,99.
Beispiel 16
Unter der Arbeitsweise von Beispiel 9, jedoch mit 63 g Cystamin-Sulfat und 13,4 g Triäthylarninpantothenat,
ergab sich eine Pantethin-Ausbeute von 5,18 g = 37,34%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Pantethin,
dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodnmid und 1-Hydroxybenzotriazol
und/oder N-Hydroxysuccinünid ein Salz der Pantothensäure mit a) einem Salz des
Cystamins oder b) einem Salz des Cysteamins in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei
einer Reaktionstemperatur unterhalb 1000C umsetzt
und das bei dem Verfahren b) erhaltene Reaktionsprodukt oxydiert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man dieses mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz der Pantothensäure
durchfühlt.
3. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses rciit Salzen aus Cystamin
oder Cysteamin und Mineralsäuren, bevorzugt den Hydrochloride!! oder Sulfaten, durchführt
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