DE1518048C3 - Verfahren zur Herstellung von Peptiden mit einem oder mehreren Hydroxy-aminosäureresten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Peptiden mit einem oder mehreren Hydroxy-aminosäureresten

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Description

Viele biologisch wirksame, natürlich.vorkommende Peptide enthalten verschiedene Aminosäurereste mit einer Hydroxylgruppe. Zahlreich vertreten sind Serin, Threonin und Tyrosin und weniger zahlreich 5-Hydroxylysin und 4-HydroxyproIin. Die Synthese dieser Peptide ist wegen der Reaktionsfähigkeit der Hydroxylgruppe nicht einfach.
Es ist bereits bekannt, bei der Synthese von Peptiden, d. h. der Herstellung von Peptidverbindungen, die reaktionsfähigen Gruppen wie — NH2, — COOH und — SH vorübergehend zu blockieren. Auch bei der Synthese von Peptiden, die einen oder mehrere Reste von Hydroxy aminosäuren enthalten, empfiehlt sich zur Vermeidung von Nebenreaktionen, z. B. der Wanderung einer Acylgruppe von einem Stickstoffatom an ein Sauerstoffatom, der vorübergehende Schutz der Hydroxylgruppe durch die Einführung einer den Sauerstoff blockierenden Gruppe. Die Einführung einer solchen Gruppe muß mit sehr guter Ausbeute erfolgen. Ferner muß die schützende Gruppe unter den Bedingungen der Entstehung der Peptidbindungen erhalten bleiben.und nach erfolgter Synthese ohne Spaltung der Peptidbindungen wieder abgespalten werden können. W. Grassma η η und E. W ü η s c h, in L. Zechmeister, »Progress in the chemistry of organic natural products«, 1956, Bd. 13, S. 482 bis 487, gaben einen Überblick über eine Anzahl den Sauerstoff schützender Gruppen; doch weisen alle diese Gruppen Nachteile auf und kommen sehr selten allein zur Anwendung.
In der USA.-Patentschrift_2 139 359 wird die Herstellung gemischter tertiärer Äther durch Reaktion von Isobuten mit einem aliphatischen sekundären oder [so-Alkohol mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen be- » schrieben. Diese Äther lassen sich als LösungSr und Verdünnungsmittel verwenden. In HeIv. Chim Acta, 1961, Bd. 44, S. 1137, wird die Umwandlung von Aminosäurecarboxylgruppen in terL-Butylestergruppen durch Umsetzung mit Isobuten beschrieben. Die Abspaltung dieser Estergruppen durch Einwirkung von Trifluoressigsäure wird in HeIv. Chim. Acta, 1961, Bd. 44, S. 1141, beschrieben. In B e i 1 s t e i n, Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, Ergw. III, Bd. 1, S. 1577 (1958), wird gesagt, daß Methyl- und Äthyl-tert -butyläther durch Einwirkung von lO°/o'ger Schwefelsäure langsam zersetzt werden.
Es wurde nun festgestellt, daß bei der Synthese von Peptiden mit einem oder mehreren Hydroxyaminosäureresten die Hydroxylgruppen vorübergehend geschützt werden können, indem man sie in O-t.Butyläthergruppen umwandelt. Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Herstellung von "Peptiden mit einem oder mehreren Hydroxyaminosäureresten durch Kondensation von an der Hydroxylgruppe geschützten Hydroxyaminosäurederivaten oder von Peptidderivaten, welche eine oder mehrere an der Hydroxylgruppe geschützte Hydroxyaminosäurereste enthalten, mit Aminosäuren, Peptiden oder deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppe(n) durch tertiäre Butyläthergruppe(n) geschützt ist (sind) und daß nach der Kondensation diese tertiäre(n) Butyläthergruppe(n) durch Behandlung mit einer Säure abgespaltet wird (werden). Während der Bildung der neuen Peptidbindungen bleibt die O-t.Butyläthergruppe fest an die entsprechende Aminosäure oder das Peptid gebunden und kann nach Beendigung der Synthese leicht wieder mit Hilfe einer Säure, vorzugsweise wasserfreier Trifluoressigsäure, gegen deren Einwirkung die Peptidbindungen bei Zimmertemperatur beständig sind, abgespalten werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Schutz der Hydroxylgruppe bleibt die optische Aktivität vollkommen erhalten. Die Ausbeuten bei der Einführung der O-t.Butyläthergruppe und ihrer Wiederabspaltung sind sehr hoch. Auch erweist sich die O-t.Butyläthergruppe gegen eine Hydrierung sowie gegen die Einwirkung alkalischer Reaktionspartner als durchaus widerstandsfähig.
-Die schützende O-t.Butyläthergruppe kann durch Zugabe der Hydroxyaminosäure oder des Peptids zu Isobuten in Gegenwart einer geringen Menge einer katalytisch wirkenden Säure eingeführt werden. Hierbei wird ein Überschuß an Isobuten verwendet. Die Reaktion verläuft nach dem Schema
R — "OH + CH2 = C(CHs)2 —v R — O — C(CH3)3
worin R den Rest eines N-Acylhydroxyaminosäureesters oder eines N-Acylhydroxypeptidesters darstellt. Somit kann als Ausgangssubstanz eine Aminosäure oder ein Peptid verwendet werden, deren Carboxylgruppe bereits, wie gewöhnlich, in den Methyl- oder Äthylester übergeführt worden ist. Es ist jedoch nützlich, als Ausgangssubstanz eine nicht veresterte Aminosäure oder ein solches Peptid zu verwenden, da während der Einwirkung eines Isobuten Überschusses nicht nur eine Verätherung der Hydroxylgruppe eintritt, sondern gleichzeitig auch eine Veresterung zum t.-Butylester, gemäß dem folgenden Reaktionsschema
R — (OH) — COOH + 2CH2 = C(CH3)2
-VR-(O-BuO-COOBu'
in dem R den Rest einer N-Acylhydroxyaminosäure oder eines Peptids darstellt.
Die Reaktion der Einführung der den Sauerstoff schützenden Gruppe wird in einer Lösung oder Suspension der N-Acylhydroxyaminosäure oder des Peptids in einem neutralen organischen Lösungsmittel oder in flüssigem Isobuten durchgeführt. Als Beispiele von sehr geeigneten organischen Lösungsmitteln seien genannt: Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Nitromethan und Dioxan.
Zur Erzielung einer hohen Ausbeute muß ein wesent-
licher Überschuß an Isobuten verwendet werden. Soll gleichzeitig eine Carboxylgruppe verestert werden, ist ein bedeutender Überschuß an Isobuten zu verwenden, vorzugsweise die etwa lOfache molare Menge für jede umzuwandelnde Hydroxyl- und Carboxylgruppe.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder einer niedrigeren Temperatur in einer Druckflasche durchgeführt. Bei Zimmertemperatur ist die Umwandlung nach ungefähr 6 bis 10 Stunden vollständig. Die in dieser Reaktion erreichte Ausbeute an dem t.-Butylester der N-Acyl-O-t.Butylaminosäure oder dem Peptid ist sehr gut und praktisch quantitativ.
Nach Beendigung der Peptidsynthese, die in üblicher Weise durchgeführt werden kann, können die verschiedenen Schutzgruppen in bekannter Weise unter Entstehung des freien Peptids wieder abgespalten werden. Beispielsweise kann die vorzugsweise benutzte N-Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrierung abgespalten werden.
Die O-t.Butyläthergruppe wird durch Behandlung des Äthers mit einer Säure abgespalten, wobei die Peptidbindung erhalten bleibt. Zu .diesem Zweck können sowohl wäßrige als auch wasserfreie Säuren verwendet werden. Die Abspaltung wird bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt. Die Verwendung von wasserfreier Trifluoressigsäure wird bevorzugt. Als Beispiele von wäßrigen Säuren seien die anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure, und als organische Säure Trichloressigsäure genannt. Als wasserfreie Säuren können Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure verwendet werden. Man kann auch die die NH2-Gruppe blockierende Benzyloxycarbonylgruppe und die die Hydroxylgruppe blockierende Gruppe durch Lösen des geschützten Peptids bei Zimmertemperatur oder einer niedrigeren Temperatur in wasserfreier Trifiuoressigsäure gleichzeitig abspalten, wobei Ausbeuten von über 80% erzielt werden.
B e i s ρ i· e 1 1
Synthese von L-Asparaginyl-L-threonin
a) t.Butylester von N-Benzoyloxycarbonyl-L-Asparaginyl-O-t.-butyl-L-threonin
Einer Lösung von 1,00 g t.Butylester des O-t.Butyl-L-threonins in 4 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,0 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginp-nitrophenylester in 4 ml Dimethylformamid zugegeben und die gelbe Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperaturstehengelassen. Durch Wasserzugabe wurde ein öliger Niederschlag erhalten, der in Äthylacetat aufgenommen wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, und durch Zugabe von Petroläther wurden 2 g (97 °/o) eines Niederschlages erhalten. Nach Umkristallisieren erhielt man 1,9 g Substanz, F. 112 bis 1140C, [«]?-2,3° (c = 2,60, Dimethylformamid). Die Kristalle wurden bei Zimmertemperatur unter 0,1 Torr über Phosphorpentoxyd getrocknet und analysiert.
Gefunden ... C 60,0%, H 7,8 %, N 8,9 %;
berechnet ... C 60,11%, H 7,78%, N 8,76%.
C24H37N3O7 (479,58)
b) t.Butylester von L-Asparaginyl-O-t.butyl-L-threonin
Aus 500 g t.Butylester von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl-O-t.butyl-L-threonin wurde in üblicher Weise unter Anwendung eines Pd/BaSO4-Katalysators in Wasserstoffatmosphäre die Carbobenzoxylgruppe abgespalten. Nach Abtrennung des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 3,51 g
ίο (98%) eines kristallinen Produktes, _F. 145°C. Die Substanz wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch, dem Petroläther zugesetzt wurde, umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle, F. 1490C, [*]? +3° (c = 1,27, Dimethylformamid) wurden nach Trocknen bei 603C/ 0,1 Torr analysiert.
Gefunden ... C 35,5%,. H 9,0%, N 12,1%;
berechnet ... C 35,63%, H 9,05%, N 12,16%.
C18H31N3O5 (345,45)'
20
c) L-Asparaginyl-L-threonin
200 mg t.Butylester von L-Asparaginyl-O-t.butyl-L-threonin wurden bei 00C in 5 ml Trifiuoressigsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde im Eisbad und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde der Überschuß von Trifiuoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und die Lösung an einer Ionenaustauschersäule chromatographiert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhielt 120 mg (84%) eines amorphen Produktes, F. etwa 1300C, [x]V —3; ic = 1,90, Wasser).
61 mg des amorphen Produktes wurden in Wasser gelöst und mit einem Überschuß einer wäßrigen Pikrolonsäurelösung versetzt. Nach Abkühlen und Stehen im Eisschrank über Nacht wurden die gebildeten gelben Kristalle abfiltriert und nach Trocknen bei 1003C/ 0,1 Torr 179 mg, F. 200 bis 202° C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch blieb der Schmelzpunkt unverändert.. [oc]o +7°, (c = 2,24, Dimethylformamid).
Gefunden ... C 42,3%, H 4,9%, N 19,1%;
berechnet ... C 41,94%, H 4,89%,, N 19,02%. C18H23N7O10H2O (515,45)
Das L-Asparaginyl-L-threonin ist das endständige Dipeptid des Pankreashormons Glucagon.
Beispiel2
t.Butylester von N-Phthaloyl-L-methionyi-
L-asparaginyl-O-t.butyl-L-threonin
a) N-Phthaloyl-L-methionin
Nach dem Verfahren von G. H. L. N e f k e η s und Mitarbeitern (Rec. Trav. Chim., 1960, Bd. 79, S. 688) wurde diese Verbindung in einer Ausbeute von 66%, F. 125 bis 126°C, [x]l1 -78,4° (c = 4,63, Dimethylformamid) hergestellt.
b) N-Phthaloyl-L-methionin-p-nitrophenylester
Diese Verbindung wurde durch Reaktion von N-Phthaloyl-L-methionin mit p-Nitrophenol mit Hilfe
von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt. Die Ausbeute betrug 81%, F. 97 bis 98°C, [λ]V -89,8° (c = 2,36, Dimethylformamid).
c) 2,43 g t.Butylester von L-Asparaginyl-O-t.Butyli-threonin und 3,20 g des p-Nitrophenylesters von N-Phthaloyl-L-methionin wurden nacheinander in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Als Rückstand erhielt man ein ö|, das beim Verreiben mit Äther kristallisierte. Die Ausbeute an dem Peptid betrug 3,46 g (81 %)· Durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Heptan-Gemiscb erhielt man Kristalle, F.165°- Benzol - Heptan - Gemisch erhielt man Kristalle,
F. 165°C, [rc]V -9,40°, (c = 2,13, Dimethylformamid). Nach Trocknen bei 60°C/0,l Torr wurden die Kristalle analysiert.
Gefunden ... C 57,5%, H 7,0%, N 9,2%;
berechnet ... C 57,41%, ,H 6,98%, N 9,23%.
C29H42N4O ,S (606,75)
Durch Abspaltung der t.Butylgruppen nach dem in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren erhielt man N-Phthaloyl-L-methionyl-L-asparaginyl-L-threonin, das nach Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoff das endständige Tripeptid L-Methionyl-L-asparaginyl-L-threonin des Glucagons ergab.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Peptiden mit einem oder mehreren Hydroxyaminosäureresten durch Kondensation von an der Hydroxylgruppe geschützten Hydroxyaminosäurederivaten oder von Peptidderivaten, welche eine oder mehrere an der Hydroxylgruppe geschützte Hydroxyaminosäurereste enthalten, mit Aminosäuren, Peptiden oder deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylgruppe(n) durch tertiäre Butyläthergruppe(n) geschützt ist (sind) und daß nach der Kondensation diese tertiäre(n) Butyläthergruppe(n) durch Behandlung mit einer Säure abgespalten wird (werden). »5
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure wasserfreie Trifluoressigsäure verwendet.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340274A (en) * 1962-06-27 1967-09-05 American Cyanamid Co Hydroxy amino acid derivatives
US3475403A (en) * 1967-01-20 1969-10-28 Searle & Co Aspartic acid containing dipeptide lower alkyl esters
US3532736A (en) * 1967-11-29 1970-10-06 Lilly Co Eli Novel amino acid protecting group
US3496219A (en) * 1968-07-22 1970-02-17 Sinclair Research Inc Method of preparation of tertiary alkyl esters of amino acids
CH552567A (de) * 1970-10-30 1974-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von phenylalaninderivaten.
GB2217706A (en) * 1988-07-07 1989-11-01 W A Gibbons alpha -Amino-alkanoic acid derivatives and process for their preparation with anti-inflammatory, analgesic, sedative, hypnotic, anxiolytic, spasmolytic, anaesthetic, muscle relaxant and cardiovascular activity
US4942248A (en) * 1988-12-01 1990-07-17 Ppg Industries, Inc. Tertiary-alkyl esters of 1H-benzotriazole-1-carboxylic acids
AU2003263398A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-29 Krishnaji Upadhye Bhargav Method for the manufacture of l-threonine-o-(1,1-dimethylethyl)-1,1-dimethylethyl ester
CN106478439B (zh) * 2016-10-08 2018-09-18 珠海市海瑞德生物科技有限公司 一种o-叔丁基-l-苏氨酸叔丁酯的制备方法

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