DE2635948C2 - Verfahren zur Abspaltung von Formylgruppen aus N-Formylaminosäureestern und N-Formylpeptidestern mit freien Carboxylgruppen - Google Patents
Verfahren zur Abspaltung von Formylgruppen aus N-Formylaminosäureestern und N-Formylpeptidestern mit freien CarboxylgruppenInfo
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Description
A) 5 bis 30% Volumen-Prozent Wasser und
ίο Bi) einwertigen Alkanolen mit3 oder 4 Kohlenstoffatomen,
B2) aliphatischen Ketonen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
B3) Acetonitril oder
Ba) Mischungen aus den unter Bi bis B3 genannten Lösungsmitteln
bei einer Temperatur zwischen 20 isnd 80° C umsetzt
2. Verfahren nach Anspruch !„dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Salzsäure oder Schwefelsäure
in einer Menge von 0,5 bis 4 Mol je Mol der Formy !gruppen in dem Ester einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit Isopropanol.s-fc-Butanol,
tert-Butanol, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester-Gruppe der
eingesetzten N-ar-Formylverbindung Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyi ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abspaltung der Formylgruppe aus freie Carboxylgruppen enthaltenden
Estern von Ν-Λ-Formylaminosäuren oder Ν-Λ-Formylpeptiden mit primären oder sekundären Alkoholen
durch Umsetzung dieser Ester mit einer starken Säure in einem wäßrig-organischen Reaktionsmedium.
Während die Aminogruppen von Aminosäure- und Peptidestern mit freien Carboxylgruppen leicht durch
Formylgruppen geschützt werden, was es bisher übliche Praxis, Benzyloxycarbonyl- und tert-But>
loxycarbonylgruppen für diesen Zweck bei der Synthese von Peptiden und ähnlichen Reaktionen anzuwenden. Die bekannten
Schutzgruppen erfordern Phosgen für ihre Einführung, ein gefährliches giftiges Gas, aber sie haben den Vorteil,
daß sie leicht entfernt werden, wenn sie nicht langer erforderlich sind.
Aus der DE-OS 20 53 188 isi ein Verfahren zur Herstellung von niedrigen Alkylestern des Λ-L-Asparagyl-L-M
phenylalanin beschrieben. Dabei wird als Zwischenprodukt ein N-Acylderivat gebildet worin der Acylrest z. B.
eine Formylgruppe ist die in einem weiteren Verfahrensschritt abgespalten wird. Diese Abspaltung kann durch
katafy tische Hydrierung oder mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff erfolgen.
Eine Säurehydrolyse in Wasser und/oder Methanol ist das übliche Verfahren der Abspaltung von Formylgruppen
von Aminogruppen und ist z. B. bei Aminosäuren wirksam. Dieses Verfahren hat jedoch, wenn es auf
Ester von Aminosäuren oder Peptiden mit freien Carboxylgruppen angewendet wird, die Neigung, den Alkoholteil
von dem Ester zu entfernen oder die freie Carboxylgruppe zu verestern.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren der eingangs genannten Art das dadurch gekennzeichnet ist daß man
den Ester mit einer starken Säure, die eine erste Dissoziationskonstante von nicht weniger als 1,0 χ 10-' bei 25" C
hat, in einer Mischung aus
A) 5 bis 30% Volumen-Prozent Wasser und
Bi) einwertigen Alkanolen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,
B2) aliphatischen Ketonen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Bj) Acetonitril oder
B4) Mischungen aus den unter Bi bis B3 genannten Lösungsmitteln
Bi) einwertigen Alkanolen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,
B2) aliphatischen Ketonen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Bj) Acetonitril oder
B4) Mischungen aus den unter Bi bis B3 genannten Lösungsmitteln
bei einer Temperatur zwischen 20 und 8O0C umsetzt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung von L-Aspartylaminosäure-niedrigalkylestern,
wie «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-niedrigalkylester und <*-L-Aspartyl-L-tyrosin-niedrigalkylester,
die als kalorienarme Süßungsmittel bekannt sind, aus den entsprechenden N-Formylderivaten.
Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten starken Säuren umfassen z. B. die üblichen Mineralsäuren
wie Salzsäure und Schwefelsäure, sie sind jedoch darauf nicht beschränkt Starke organische Säuren
wie Benzolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Monomethylschwefelsäure sind gleichermaßen wirksam, sie bieten
jedoch keine Vorteile, welche ihre hohen Kosten rechtfertigen wurden.
Die Aminogruppe, von der eine Formylschutzgruppe erfindungsgemäß abgespalten werden soll, kann diejenige
irgendeines Aminosäureesters oder Peptädesters mit freier Carboxylgruppe sein. Der Alkoholteil des Esters
hat keine signifikante Bedeutung hinsichtlich der Abspaltung der Formylgruppe von einem maskierten Stickstoffatom.
Die Ester der niedrigen Alkenole mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und von Benzylalkohol werden im
weiten Umfang in dieser Technik angewendet und diese Alkohole schaffen typische, wenn auch nicht notwendige
Anteile für die Ester, die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der Erfindung dienen können.
Die organischen Lösungsmittel, die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, sind einwertige
Alkanoie mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Ketone mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acetonitril und
Mischungen aus diesen Lösungsmitteln. Unter diesen organischen Lösungsmitteln werden Isopropanol, sek.-Bu-
tanol, tert-Butanol, Aceton, Methylethylketon und Acetonitril bevorzugt. Besonders bevorzugte organische
Lösungsmittel sind Methylethylketon und Acetonitril. Das bevorzugte Verhältnis des spezifischen organischen
Lösungsmittels zu Wasser hängt von der Art des organischen Lösungsmittels ab, es kann jedoch leicht durch
Versuche bestimmt werden. Wasser wird in einem Volumen von 5 bis 30% des organischen Lösungsmittels
verwendet.
Die Reaktion gemäß der Erfindung geht glatt vor sich, wenn der maskierte Ester mit einer freien Carboxylgruppe unter Rühren mit einer starken Säure mit einer Mischung aus Wasser und dem organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht wird. Die Temperatur beeinflußt die Reaktionsgeschwindigkeit in üblicher Weise. Die
Temperatur der Mischung liegt gewöhnlich zwischen 20 und 800C während des Inberührungbringens. Wenn ein
optisch aktives Produkt gewünscht wird, wird die höchste Temperatur, die keine signifikante Razemierung
verursacht, für eine kurze Reaktionszeit bevorzugt Die maximale Ausbeute wird bei 70° C in ein bis drei Stunden
in den meisten Fällen erhalten, während vier bis 10 Stunden bei 500C und ein bis drei Tage bei etwa 25° C
benötigt werden können.
Die Menge an starker Säure ist nicht kritisch, die Verwendung einer großen Mengs führt jedoch zu einer
Entfernung des Säureteils von dem Ester und/oder zur Brechnag der Peptidbindung, soweit eine solche vorhanden ist. Eine starke Säure wird gewöhnlich in einer Menge von 03 bis 4 Mol je Mol der Formyigruppen in dem
Ester angewendet Die starke Säure kann der Reaktionsmischung zu irgendeiner Zeit während der Reaktion
zugesetzt werden. Die gesamte Säure kann zu Beginn der Reaktion eingesetzt werden, während es auch möglich
ist, die Säure in einige Teilmengen zu unterteilen und dann diese der Reaktionsmischung im Verlauf des
Fortschritts der Reaktion zuzufügen.
Falls die Reakiwnsmischung nicht unmittelbar in einer weiteren Reaktion verwendet wird, können der
Aminosäureester oder Peptidester mit freien Carboxylgruppen, der frei von maskierenden Formyigruppen ist
durch an sich übliche Verfahren wie Erniedrigung der Temperatur der Mischung, Zusatz von Lösungsmitteln, die
mit dem Medium nicht mischbar sind, partielle Verdampfung des Mediums od. dgl. gewonnen werden.
32 g N-Formyl-dr-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester und 3 ml 4N-Salzsäure wurden zu einer Mischung
von 60 ml tert-Butanol und 5 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde bei 65°C 10 Stunden gerührt
Eine Teilmenge der Reaktionsmischung wurde verdünnt und durch einen Aminosäureautoanalysator analysiert Es wurde gefunden, daß sie Λ-L-Aspartyl-L-phenyIalaninmethyIester in einer Ausbeute von 70%, bezogen
auf den Ausgangsester, enthielt
Eine Arbeitsweise ähnlich derjenigen von Beispiel i wurde wiederhoii bei 5€fC unter den in Tabeiie i
angegebenen Bedingungen. Die Ergebnisse wurden in der Tabelle I zusammengefaßt
Eine Arbeitsweise ähnlich derjenigen von Beispiel 1 wurde bei 500C unter den in Tabelle II angegebenen
Bedingungen wiederholt, wobei 3,52 g N-Formy!-«-L-aspartyl-L-tyrosinäthy!ester anstelle des N-Formyl-^L-aspartyl-L-phenylalaninmethylesters verwendet wurden.
Beispiel 10
a) 143 g N-Formyl-ar-L-asparaginsäureanhydrid (0,1 Mol) wurden in einer Mischung von 100 ml Methyläthylketon und 24,0 g Essigsäure (0,4 MoI) zugegeben, und di? Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten so
gerührt Eine Lösung von 17,9 g L-Phenylaianinmethylester (0,1 Mol), in 200 ml Methyläthylketon gelöst
wurde zu der oben genannten Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur sechs Stunden zur Erzeugung
von N-Formyl-Ä-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester gerührt.
b) Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung wurde die Reaktionsmischung mit 300 ml Methyläthylketon,
50 ml Wasser und 30 ml 4n-Salzsäure versetzt und bei 500C 10 Stunden zur Abspaltung der Formylgruppe
gerührt
Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 2,0 mit Natriumcarbonat eingestellt Die Methyläthyiketonschicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und zweimal mit
100 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht und die Waschwasser wurden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 303 ml konz. Salzsäure und Wasser versetzt, bis das ganze
Volumen 135 ml betrug. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt um Kristalle von
«-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid auszufällen. Die Kristalle wurden abfiltriert und wogen
17,5 g.
Die Kristalle wurden in 130 ml Wasser gelöst. Wenn die Lösung auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt und
über Nacht in dem Kühlschrank gelagert wurde, ergab sich ein Niederschlag von 12,4 g freien Λ-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylestern(41% Ausbeute, bezogen auf das Ausgarigs-N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid).
[a] $ + 31,7° (C = 1, Essigsäure)
Der Niederschlag wurde ais freier Λ-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester durch einen Aminosäureautoanalysator
identifiziert
Beispiel 11
Eine Arbeitsweise ähnlich der von Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei Acetonitril in dem gleichen Volumen
anstelle von Methyläthylketon angewendet wurde.
ίο 12,6 g freier reiner Λ-L-AspaityI-L-phenylalaninmethylester wurde erhalten (42% Ausbeute, bezogen auf das
Ausgangs-N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid).
[λ] f + 31,6° (C = 1, Essigsäure) 15 Tabelle I
|
Beispiel
Nr. |
Losungsmittel
(ml) |
4n-Salzsaure
(ml) |
Reaktionszeit
(h) |
Ausbeute
(%) |
| 2 3 4 5 6 7 Kontrolle 1 Kontrolle 2 Tabelle Il |
Acetonitril (30)+Wasser (5) Acetonitril (6ϋ\+V/asser (5) Methyläthylketon (30)+Wasser (5) Methyläthylketon (60)+Wasser (5) Aceton (30)+Wasser (5) selc- Butanol (30)+Wasser (5) Wasser (35) Methanol (30)+Wasser (5) |
3 3 3 3 3 3 3 3 |
CO 00 OOOOOOOOOO | 73 76 69 73 66 63 49 54 |
|
Beispiel
Nr. |
Lösungsmittel
(ml) |
4n-Salzsäure
(ml) |
Reaktionszeit
(h) |
Ausbeute
(%) |
35 8 9
Acetonitril (60)+Wasser (5) Methyläthylketon (60)+Wasser (5)
10
10
74 73
Claims (1)
1. Verfahren zur Abspaltung der Formylgruppe aus freie Carboxylgruppen enthaltenden Estern von
N-a-Formylaminosäuren oder N-ar-Formylpeptiden mit primären oder sekundären Alkoholen durch Umsetzung
dieser Ester nrit einer starken Säure in einem wäßrig-organischen Reaktionsmedium, dadurch
gekennzeichnet, daß man den Ester mit einer starken Säure, die eine erste Dissoziationskonstante von
nicht weniger als 1,Ox 10-' bei 25°C hat, in einer Mischung aus
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