JPH0832719B2 - 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、吸湿性の小さい、保存安定性の優れたα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの製造法に関する。
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの製造法に関する。
より詳しくは、製造プロセスを通して固液分離された
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのケーキ
を水分含有量30重量％以下の水と混和する有機溶媒で洗
浄するか、或いは水分含有量30重量％以下に調整された
水と混和する有機溶媒中で撹拌処理した後、固液分離し
たのち、60℃以下の温度で乾燥することを特徴とする吸
湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造法に関する。
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのケーキ
を水分含有量30重量％以下の水と混和する有機溶媒で洗
浄するか、或いは水分含有量30重量％以下に調整された
水と混和する有機溶媒中で撹拌処理した後、固液分離し
たのち、60℃以下の温度で乾燥することを特徴とする吸
湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造法に関する。
本発明のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（以下、α−APMと略記する）は甘味
剤として有用な物質である。しょ糖の200倍近い高甘味
を有し、かつ、しょ糖に類似の甘味質であることから最
近ダイエット甘味剤として、その需要が伸長しつつあ
る。
ンメチルエステル（以下、α−APMと略記する）は甘味
剤として有用な物質である。しょ糖の200倍近い高甘味
を有し、かつ、しょ糖に類似の甘味質であることから最
近ダイエット甘味剤として、その需要が伸長しつつあ
る。
（従来技術及び問題点） α−APMには吸湿性の異なる２種類の結晶型、即ち、
Ｉ型ならびにII型が存在することが知られている。特開
昭60−37949号によればＩ型結晶は吸湿性の平衡水分量
がおよそ10％にも達する吸湿性が大きい結晶型であるの
に対して、II型結晶はその吸湿の程度は小さく、平衡水
分量はおよそ３％程度である。
Ｉ型ならびにII型が存在することが知られている。特開
昭60−37949号によればＩ型結晶は吸湿性の平衡水分量
がおよそ10％にも達する吸湿性が大きい結晶型であるの
に対して、II型結晶はその吸湿の程度は小さく、平衡水
分量はおよそ３％程度である。
Ｉ型結晶のα−APMを製品とした場合には、その大き
な吸湿性のため、製品製造から出荷までの過程で、水分
含有量が増加し、規格外製品（日本食品添加物規格では
α−APMの水分規格は4.5％以下）に変化し易く、その為
に製品の保存には格段の注意を払う必要があること、ま
た各種賦形剤とともに顆粒化または錠剤化して甘味剤製
品とした場合にも使用する賦形剤の種類によっては褐変
現象を起こしたり、保存時の顆粒の流動性の低下、錠剤
における水中投入時の崩壊性の低下を起こし易く、さら
には溶解性の低下にもつながることが知られている。
な吸湿性のため、製品製造から出荷までの過程で、水分
含有量が増加し、規格外製品（日本食品添加物規格では
α−APMの水分規格は4.5％以下）に変化し易く、その為
に製品の保存には格段の注意を払う必要があること、ま
た各種賦形剤とともに顆粒化または錠剤化して甘味剤製
品とした場合にも使用する賦形剤の種類によっては褐変
現象を起こしたり、保存時の顆粒の流動性の低下、錠剤
における水中投入時の崩壊性の低下を起こし易く、さら
には溶解性の低下にもつながることが知られている。
これに対してII型結晶のα−APMを製品とした場合に
は、このようなトラブルが生じ難く、その為にα−APM
は、このII型結晶の形態での製造し製品とすることが望
まれている。
は、このようなトラブルが生じ難く、その為にα−APM
は、このII型結晶の形態での製造し製品とすることが望
まれている。
すでに、α−APMの製造法として、これまでに化学的
製造法を中心として色々な製造法が開示されている。Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを縮合し、得られたＮ−保護−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを脱保護して製造する方法、或いはＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物をＬ−フェニルアラニンと縮合
して得られるＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンまたはその脱ホルミル化生成物であ
るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを塩酸
−メタノール媒体中でエステル化して製造する方法など
多岐に亘る製造法が公知である。いずれの方法において
もα−APMは再結晶等の精製操作を行って最終製品とさ
れるものである。しかし、この精製過程においては、α
−APMが有機溶媒に不溶乃至難溶である為、水またはア
ルコールと水の混合溶媒からの再結晶操作など精製操作
を経たのち乾燥して製品とするのが一般的である。しか
しながら、このような精製操作で得られるα−APMの結
晶は通常Ｉ型の結晶であり、吸湿性の高い保存安定性に
乏しい結晶である。
製造法を中心として色々な製造法が開示されている。Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを縮合し、得られたＮ−保護−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを脱保護して製造する方法、或いはＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物をＬ−フェニルアラニンと縮合
して得られるＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンまたはその脱ホルミル化生成物であ
るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを塩酸
−メタノール媒体中でエステル化して製造する方法など
多岐に亘る製造法が公知である。いずれの方法において
もα−APMは再結晶等の精製操作を行って最終製品とさ
れるものである。しかし、この精製過程においては、α
−APMが有機溶媒に不溶乃至難溶である為、水またはア
ルコールと水の混合溶媒からの再結晶操作など精製操作
を経たのち乾燥して製品とするのが一般的である。しか
しながら、このような精製操作で得られるα−APMの結
晶は通常Ｉ型の結晶であり、吸湿性の高い保存安定性に
乏しい結晶である。
従来、吸湿性の小さいII型結晶の製造に関しては、唯
一特開昭60−37949号の方法が知られているにすぎな
い。この方法によれば、通常の方法で得られるＩ型結晶
を80℃以上の温度で乾燥することによって、Ｉ型結晶か
らII型結晶に変換させるとされている。
一特開昭60−37949号の方法が知られているにすぎな
い。この方法によれば、通常の方法で得られるＩ型結晶
を80℃以上の温度で乾燥することによって、Ｉ型結晶か
らII型結晶に変換させるとされている。
しかしながら、α−APMはその構造からも明らかなよ
うに熱により分子内環化反応を起こし、無味のジケトピ
ペラジン化合物（５−ベンジル−3,6−ジオキソピペラ
ジン−２−酢酸）に変化し易く、その為に製品規格上も
この化合物の許容量が規定されている（日本の食品添加
物基準によればα−APM中の該化合物の許容量は最大1.5
％）。前記の特開昭に記載の方法では80℃以上という高
い温度で乾燥するので、望ましくない化合物である上記
のジケトピペラジン化合物の副生を起し易い。その結
果、この副生の程度によってはこの化合物の含有量を製
品の規格値以下とするために、再処理しなければならな
い場合も生じる。
うに熱により分子内環化反応を起こし、無味のジケトピ
ペラジン化合物（５−ベンジル−3,6−ジオキソピペラ
ジン−２−酢酸）に変化し易く、その為に製品規格上も
この化合物の許容量が規定されている（日本の食品添加
物基準によればα−APM中の該化合物の許容量は最大1.5
％）。前記の特開昭に記載の方法では80℃以上という高
い温度で乾燥するので、望ましくない化合物である上記
のジケトピペラジン化合物の副生を起し易い。その結
果、この副生の程度によってはこの化合物の含有量を製
品の規格値以下とするために、再処理しなければならな
い場合も生じる。
因みに、本発明者らが、前記の特開昭に記載の製造例
１の追試、すなわち、α−APMの塩酸塩を水中10％炭酸
ナトリウム水溶液で中和後、濾過、水洗して得たα−AP
Mの結晶を90℃で減圧乾燥した結果、得られたα−APMは
そのＸ線回折スペクトルから確かにII型の結晶型を有し
ていたが、ジケトピペラジン化合物含有量を分析したと
ころ、2.3％も検出され、明らかに規格値を超える数値
であった。
１の追試、すなわち、α−APMの塩酸塩を水中10％炭酸
ナトリウム水溶液で中和後、濾過、水洗して得たα−AP
Mの結晶を90℃で減圧乾燥した結果、得られたα−APMは
そのＸ線回折スペクトルから確かにII型の結晶型を有し
ていたが、ジケトピペラジン化合物含有量を分析したと
ころ、2.3％も検出され、明らかに規格値を超える数値
であった。
このように80℃以上の温度条件下で乾燥する方法は、
望ましくない化合物の副生を起し易く、工業的見地より
好ましい方法とは言い難い。
望ましくない化合物の副生を起し易く、工業的見地より
好ましい方法とは言い難い。
ジケトピペラジン化合物の副生を抑制するには本質的
に乾燥温度を下げる必要があり、比較的低い温度で乾燥
してII型結晶の得られる方法の開発が望まれている。
に乾燥温度を下げる必要があり、比較的低い温度で乾燥
してII型結晶の得られる方法の開発が望まれている。
（問題点を解決するための手段） このような吸湿性の小さいα−APMII型結晶を製造す
る技術の水準に鑑み、乾燥時のジケトピペラジン化合物
副生を抑制する為に、より温和な温度条件下で乾燥して
も、吸湿性の小さいα−APMII型結晶を製造しうる方法
を鋭意検討した結果、驚くべきことに製造プロセスを通
して得られたα−APMの湿ケーキを、例えばメタノール
で洗浄する操作を行なうと、80℃以上の高い温度下での
乾燥を必要とすることなく、60℃以下の温和な条件で乾
燥しても十分に吸湿性の小さいII型結晶が製造できるこ
とがわかった。例えば、α−APMの塩酸塩を水中炭酸ナ
トリウム水溶液で等電点中和し、固液分離して得られた
α−APMの湿ケーキ及びこの湿ケーキをケーキ中のα−A
PMに対して１倍量のメタノールで４回洗浄して得られた
湿ケーキを減圧下40〜45℃で乾燥した。そしてこれらの
乾燥品について食品添加物基準の乾燥減量（105℃/4時
間）を測定したところ、前者の水含有量は5.3％、後者
は1.9％であった。またＸ線回折スペクトル測定の結
果、前者はＩ型結晶、後者はII型結晶であった。
る技術の水準に鑑み、乾燥時のジケトピペラジン化合物
副生を抑制する為に、より温和な温度条件下で乾燥して
も、吸湿性の小さいα−APMII型結晶を製造しうる方法
を鋭意検討した結果、驚くべきことに製造プロセスを通
して得られたα−APMの湿ケーキを、例えばメタノール
で洗浄する操作を行なうと、80℃以上の高い温度下での
乾燥を必要とすることなく、60℃以下の温和な条件で乾
燥しても十分に吸湿性の小さいII型結晶が製造できるこ
とがわかった。例えば、α−APMの塩酸塩を水中炭酸ナ
トリウム水溶液で等電点中和し、固液分離して得られた
α−APMの湿ケーキ及びこの湿ケーキをケーキ中のα−A
PMに対して１倍量のメタノールで４回洗浄して得られた
湿ケーキを減圧下40〜45℃で乾燥した。そしてこれらの
乾燥品について食品添加物基準の乾燥減量（105℃/4時
間）を測定したところ、前者の水含有量は5.3％、後者
は1.9％であった。またＸ線回折スペクトル測定の結
果、前者はＩ型結晶、後者はII型結晶であった。
さらにこの方法を詳細に検討した結果、洗浄メタノー
ルは必ずしも無水である必要はなく、30重量％程度まで
の水を含有することが許容されること、また洗浄操作に
代わり湿ケーキを溶媒中で撹拌処理する方法であっても
良いこと、さらにはメタノールの他に水と混和する極性
溶媒でも良いことなどがわかり、本発明の方法に到達し
た。
ルは必ずしも無水である必要はなく、30重量％程度まで
の水を含有することが許容されること、また洗浄操作に
代わり湿ケーキを溶媒中で撹拌処理する方法であっても
良いこと、さらにはメタノールの他に水と混和する極性
溶媒でも良いことなどがわかり、本発明の方法に到達し
た。
すなわち、本発明は製造プロセスを通して得られるα
−APMの湿ケーキを水分含有量30重量％以下の水と混和
する有機溶媒で洗浄するか、或いは該ケーキをケーキ中
の水分も考慮して水分量30重量％以下に調整された水と
混和する有機溶媒中で撹拌処理し固液分離したのち、60
℃以下の温度で乾燥することを特徴とする吸湿性の小さ
いα−APMII型結晶の製造法である。
−APMの湿ケーキを水分含有量30重量％以下の水と混和
する有機溶媒で洗浄するか、或いは該ケーキをケーキ中
の水分も考慮して水分量30重量％以下に調整された水と
混和する有機溶媒中で撹拌処理し固液分離したのち、60
℃以下の温度で乾燥することを特徴とする吸湿性の小さ
いα−APMII型結晶の製造法である。
また本発明の方法は、単に吸湿性の小さいα−APM製
造法としてだけではなく、α−APM製造工程を通して、
例えば精製工程等において前記したジケトピペラジン化
合物が副生し、最終的に精製分離されたα−APMの湿ケ
ーキ中にもこのジケトピペラジン化合物が混入してきた
場合、その除去方法としても有効であることも見出し
た。
造法としてだけではなく、α−APM製造工程を通して、
例えば精製工程等において前記したジケトピペラジン化
合物が副生し、最終的に精製分離されたα−APMの湿ケ
ーキ中にもこのジケトピペラジン化合物が混入してきた
場合、その除去方法としても有効であることも見出し
た。
本発明の方法において、α−APMの製造法としては、
特に限定されるものではなく、各種の方法で得られるα
−APMにも適用できる。例えば、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンを塩酸−メタノール媒体中でエ
ステル化し、ついでα−APM塩酸塩を水中塩基で中和し
て得られるα−APM結晶、さらにはその結晶を水中また
は水とアルコールの混合溶媒から再結晶精製して得たα
−APMの結晶、あるいはＮ−ベンジルオキシカルボニル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルをアルコールと水の媒体中接触還元し触媒分離
後、晶析して得られるα−APM結晶など種々の方法で得
られるα−APMの結晶に適用できる。
特に限定されるものではなく、各種の方法で得られるα
−APMにも適用できる。例えば、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンを塩酸−メタノール媒体中でエ
ステル化し、ついでα−APM塩酸塩を水中塩基で中和し
て得られるα−APM結晶、さらにはその結晶を水中また
は水とアルコールの混合溶媒から再結晶精製して得たα
−APMの結晶、あるいはＮ−ベンジルオキシカルボニル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルをアルコールと水の媒体中接触還元し触媒分離
後、晶析して得られるα−APM結晶など種々の方法で得
られるα−APMの結晶に適用できる。
本発明の方法においてその具体的実施態様として、つ
ぎのような２通りの方法が挙げられる。
ぎのような２通りの方法が挙げられる。
第１の方法は、各種の製造法で得られたα−APMの湿
ケーキを水含有量が30重量％以下の水と混和する有機溶
媒で洗浄する方法である。この場合、固液分離されたα
−APMは分離器（濾過器）に堆積しているので、このケ
ーキ中に所定の有機溶媒を流してα−APM湿ケーキを洗
浄するような操作だけであっても足りる。
ケーキを水含有量が30重量％以下の水と混和する有機溶
媒で洗浄する方法である。この場合、固液分離されたα
−APMは分離器（濾過器）に堆積しているので、このケ
ーキ中に所定の有機溶媒を流してα−APM湿ケーキを洗
浄するような操作だけであっても足りる。
第２の方法は、各種の方法で製造され最終的に固液分
離されて得られるα−APMの湿ケーキを水と混和する有
機溶媒中で撹拌処理して再び固液分離する方法である。
この場合、使用する有機溶媒は必ずしも無水である必要
はなく、α−APM湿ケーキ中の水を加味して30重量％ま
で許容される。
離されて得られるα−APMの湿ケーキを水と混和する有
機溶媒中で撹拌処理して再び固液分離する方法である。
この場合、使用する有機溶媒は必ずしも無水である必要
はなく、α−APM湿ケーキ中の水を加味して30重量％ま
で許容される。
上記第１ならびに第２の方法において使用される有機
溶媒は水と混和するものであれば特に限定はないが、そ
の後の乾燥を考慮して常圧下で沸点がおよそ120℃程度
までの溶媒が選択される。
溶媒は水と混和するものであれば特に限定はないが、そ
の後の乾燥を考慮して常圧下で沸点がおよそ120℃程度
までの溶媒が選択される。
具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、イソブタノールまたはtert−ブタノールなどのアル
コール系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトンなど
のケトン系溶媒、ギ酸または酢酸などのカルボン酸系溶
媒、ギ酸メチル、ギ酸エチルまたは酢酸メチルなどのエ
ステル系溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、２−メトキシエタノールあるいは
アセトニトリル等である。この中でも、とくにアルコー
ル系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒またはアセト
ニトリルが多用される。これらの有機溶媒は実質的に無
水である必要はなくある程度までの水の含有を許容でき
る。水の許容量は前記第１の方法においては30重量％以
下、好ましくは20重量％以下であり、また第２の方法に
おいてはα−APMケーキ中の水分を加味して30重量％以
下、好ましくは20重量％以下である。勿論実質的に無水
の有機溶媒も使用できる。水の含有量が上記の上限を越
えると、溶媒の使用量に関係なく得られたα−APMのケ
ーキを、60℃以下の穏和な条件下で乾燥しても本発明の
目的は達成されない。
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、イソブタノールまたはtert−ブタノールなどのアル
コール系溶媒、アセトンまたはメチルエチルケトンなど
のケトン系溶媒、ギ酸または酢酸などのカルボン酸系溶
媒、ギ酸メチル、ギ酸エチルまたは酢酸メチルなどのエ
ステル系溶媒、ジオキサンまたはテトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、２−メトキシエタノールあるいは
アセトニトリル等である。この中でも、とくにアルコー
ル系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒またはアセト
ニトリルが多用される。これらの有機溶媒は実質的に無
水である必要はなくある程度までの水の含有を許容でき
る。水の許容量は前記第１の方法においては30重量％以
下、好ましくは20重量％以下であり、また第２の方法に
おいてはα−APMケーキ中の水分を加味して30重量％以
下、好ましくは20重量％以下である。勿論実質的に無水
の有機溶媒も使用できる。水の含有量が上記の上限を越
えると、溶媒の使用量に関係なく得られたα−APMのケ
ーキを、60℃以下の穏和な条件下で乾燥しても本発明の
目的は達成されない。
また、有機溶媒の使用量が少なすぎると、その後の温
和な乾燥だけでは、同じく本発明の目的は達成されず、
また著しく過剰に用いることは溶媒の回収を考慮すると
経済的ではない。通常、有機溶媒の使用量は第１の洗浄
法ではα−APMのケーキに対して１〜10重量倍であり、
また第２の方法ではα−APMのケーキを撹拌処理するに
可能な量であればよく、通常２〜20重量倍で使用され
る。
和な乾燥だけでは、同じく本発明の目的は達成されず、
また著しく過剰に用いることは溶媒の回収を考慮すると
経済的ではない。通常、有機溶媒の使用量は第１の洗浄
法ではα−APMのケーキに対して１〜10重量倍であり、
また第２の方法ではα−APMのケーキを撹拌処理するに
可能な量であればよく、通常２〜20重量倍で使用され
る。
上記の処理はいずれの方法であっても、とくに高い温
度で行う必要はない。
度で行う必要はない。
一般に各種の製造法では最終的にα−APMは周囲の環
境温度乃至はそれより低い温度で単離されてくる。従っ
て、処理温度も通常周囲環境温度またはそれより低い温
度で行われ、具体的には０〜40℃で良い。、この範囲外
の温度で行っても問題はないがα−APMの回収率やエネ
ルギー効率の点で不利となるだけで、とりわけ利点のあ
るものではない。
境温度乃至はそれより低い温度で単離されてくる。従っ
て、処理温度も通常周囲環境温度またはそれより低い温
度で行われ、具体的には０〜40℃で良い。、この範囲外
の温度で行っても問題はないがα−APMの回収率やエネ
ルギー効率の点で不利となるだけで、とりわけ利点のあ
るものではない。
以上のようにして、製造プロセスを通して固液分離さ
れたα−APMのケーキを水分含有量30重量％以下の水と
混和する有機溶媒で洗浄するか、またはこのケーキを水
分含有量30重量％以下の水と混和する有機溶媒中にて撹
拌処理した後、固液分離して得られたα−APMのケーキ
は次いで乾燥する。
れたα−APMのケーキを水分含有量30重量％以下の水と
混和する有機溶媒で洗浄するか、またはこのケーキを水
分含有量30重量％以下の水と混和する有機溶媒中にて撹
拌処理した後、固液分離して得られたα−APMのケーキ
は次いで乾燥する。
この乾燥はとりわけ高い温度で乾燥する必要はなく、
60℃以下の穏和な温度条件下の乾燥だけで吸湿性の小さ
いα−APMの結晶を得ることができる。
60℃以下の穏和な温度条件下の乾燥だけで吸湿性の小さ
いα−APMの結晶を得ることができる。
乾燥は、常圧下、減圧下或いは通気条件下いずれの方
法も可能である。
法も可能である。
（作用と効果） 本発明の方法によれば有機溶媒または含水有機溶媒に
よる洗浄或いはそれらの溶媒中での撹拌処理という簡単
な操作で、その後の乾燥温度60℃以下という温和な乾燥
条件下に吸湿性の小さいα−APM結晶が得られる。乾燥
温度を下げられることはα−APMの熱的安定性を考えた
場合乾燥時のジケトピペラジン化合物等の不純物副生を
抑制でき、安定した品質のα−APMの製造が可能とな
る。工業的にも意義の大きいものがある。
よる洗浄或いはそれらの溶媒中での撹拌処理という簡単
な操作で、その後の乾燥温度60℃以下という温和な乾燥
条件下に吸湿性の小さいα−APM結晶が得られる。乾燥
温度を下げられることはα−APMの熱的安定性を考えた
場合乾燥時のジケトピペラジン化合物等の不純物副生を
抑制でき、安定した品質のα−APMの製造が可能とな
る。工業的にも意義の大きいものがある。
（実施例） 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例１ α−APM塩酸塩の２水和物36.7g（0.1モル）を300mlの
水に懸濁させた。室温で撹拌しながら10％炭酸ナトリウ
ム水溶液をpHが5.2になるまで徐々に滴下した。室温で
１時間かきまぜたのち５℃に冷却した。析出しているα
−APMの結晶を濾別し、冷水で洗浄した。その後この湿
ケーキをさらに冷却された20mlのメタノールで４回洗浄
した。得られたケーキを２等分し、一方は40〜45℃での
減圧乾燥、他方は40〜45℃での常圧乾燥を行った。乾燥
後の重量はそれぞれ12.9g、13.1gであった。
水に懸濁させた。室温で撹拌しながら10％炭酸ナトリウ
ム水溶液をpHが5.2になるまで徐々に滴下した。室温で
１時間かきまぜたのち５℃に冷却した。析出しているα
−APMの結晶を濾別し、冷水で洗浄した。その後この湿
ケーキをさらに冷却された20mlのメタノールで４回洗浄
した。得られたケーキを２等分し、一方は40〜45℃での
減圧乾燥、他方は40〜45℃での常圧乾燥を行った。乾燥
後の重量はそれぞれ12.9g、13.1gであった。
得られた乾燥品のそれぞれについて1.0gを精秤し、常
圧下105℃４時間の条件下に乾燥減量を測定した所、乾
燥減量はそれぞれ1.8％、2.0％であった。またそれぞれ
のＸ線回折スペクトルはII型結晶を示した。また得られ
た両結晶を温度30℃、相対湿度80％の条件下に放置し、
経時的にサンプリングし、105℃４時間の条件下での乾
燥減量を追跡し、その吸湿性を調べた結果、両サンプル
とも乾燥減量は3.2％を超えることはなく、3.0〜3.2％
で恒量となった。
圧下105℃４時間の条件下に乾燥減量を測定した所、乾
燥減量はそれぞれ1.8％、2.0％であった。またそれぞれ
のＸ線回折スペクトルはII型結晶を示した。また得られ
た両結晶を温度30℃、相対湿度80％の条件下に放置し、
経時的にサンプリングし、105℃４時間の条件下での乾
燥減量を追跡し、その吸湿性を調べた結果、両サンプル
とも乾燥減量は3.2％を超えることはなく、3.0〜3.2％
で恒量となった。
実施例２〜８、比較例１ α−APM塩酸塩の２水和物36.7g（0.1モル）を実施例
１と同様にして水中、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、濾過、冷水洗浄することによりα−APM結晶を得
た。この結晶を50％（体積％）メタノール250mlから再
結晶精製した。５℃に冷却後、濾過したケーキを溶媒の
種類ならびに溶媒中の水分含有量を変えて洗浄し、得ら
れたケーキを減圧下、40〜45℃で乾燥した。各乾燥品に
ついて乾燥減量（105℃/4時間）ならびに温度30℃、相
対温度80％の条件下での２日間放置後の吸湿性の程度を
乾燥減量の値で調べた。結果を表−１に示す。
１と同様にして水中、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、濾過、冷水洗浄することによりα−APM結晶を得
た。この結晶を50％（体積％）メタノール250mlから再
結晶精製した。５℃に冷却後、濾過したケーキを溶媒の
種類ならびに溶媒中の水分含有量を変えて洗浄し、得ら
れたケーキを減圧下、40〜45℃で乾燥した。各乾燥品に
ついて乾燥減量（105℃/4時間）ならびに温度30℃、相
対温度80％の条件下での２日間放置後の吸湿性の程度を
乾燥減量の値で調べた。結果を表−１に示す。
実施例９ α−APM塩酸塩の２水和物36.7g（0.1モル）を実施例
１と同様にして水中10％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、濾過、冷水洗浄することによりα−APM結晶を得
た。湿ケーキの量59.8g（α−APM含有量26.1g）。この
湿ケーキを330mlのメタノール中で室温、１時間撹拌処
理し、濾過した。50〜60℃で減圧乾燥したのち24.0gの
α−APMを得た。このものの乾燥減量を実施例１と同様
にして測定した結果2.0％であった。また30℃相対湿度8
0％の条件下に２日間放置したサンプルの乾燥減量値は
3.1％であった。
１と同様にして水中10％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、濾過、冷水洗浄することによりα−APM結晶を得
た。湿ケーキの量59.8g（α−APM含有量26.1g）。この
湿ケーキを330mlのメタノール中で室温、１時間撹拌処
理し、濾過した。50〜60℃で減圧乾燥したのち24.0gの
α−APMを得た。このものの乾燥減量を実施例１と同様
にして測定した結果2.0％であった。また30℃相対湿度8
0％の条件下に２日間放置したサンプルの乾燥減量値は
3.1％であった。
比較例２ 実施例９においてα−APM塩酸塩を中和して得たα−A
PMの湿ケーキを65重量％メタノール水330ml中で室温１
時間撹拌処理し、濾過した。50〜60℃で減圧乾燥後23.8
gのα−APMを得た。このものの乾燥減量及びこのものを
30℃、相対湿度80％の条件下に２日間放置した後のサン
プルの乾燥減量はそれぞれ4.8％、9.3％であった。
PMの湿ケーキを65重量％メタノール水330ml中で室温１
時間撹拌処理し、濾過した。50〜60℃で減圧乾燥後23.8
gのα−APMを得た。このものの乾燥減量及びこのものを
30℃、相対湿度80％の条件下に２日間放置した後のサン
プルの乾燥減量はそれぞれ4.8％、9.3％であった。
実施例10 実施例１と同様にしてα−APM塩酸塩の２水和物36.7g
（0.1モル）を、水中10％炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、析出した結晶を濾別し、冷水で洗浄することにより
α−APMの湿ケーキを得た。
（0.1モル）を、水中10％炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、析出した結晶を濾別し、冷水で洗浄することにより
α−APMの湿ケーキを得た。
得られた湿ケーキをメタノール150mlと水150mlの混合
溶媒から再結晶精製した。晶析分離されたα−APMの湿
ケーキを30mlのメタノールで４回洗浄した。得られたケ
ーキを40〜45℃で減圧乾燥し23.8gの精製されたα−APM
を得た。
溶媒から再結晶精製した。晶析分離されたα−APMの湿
ケーキを30mlのメタノールで４回洗浄した。得られたケ
ーキを40〜45℃で減圧乾燥し23.8gの精製されたα−APM
を得た。
このものの乾燥減量値を測定の結果1.7％であった。
またＸ線回折スペクトルはII型結晶を示し、また30℃、
相対湿度80％の条件下に２日間放置後のサンプルの乾燥
減量の値は2.9％であった。
またＸ線回折スペクトルはII型結晶を示し、また30℃、
相対湿度80％の条件下に２日間放置後のサンプルの乾燥
減量の値は2.9％であった。
Claims (1)
- 【請求項１】製造プロセスを通して固液分離されたα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの湿ケーキを、水分含有量30重量％以下の水と混和す
る有機溶媒で洗浄するか、或いは水分含有量30重量％以
下に調整された水と混和する有機溶媒中で撹拌処理した
後、固液分離しその後60℃以下の温度で乾燥することを
特徴とする吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61301469A JPH0832719B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| CA000553915A CA1318458C (en) | 1986-12-19 | 1987-12-09 | Preparation process of -l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester having low hygroscopicity |
| AU82291/87A AU589053B2 (en) | 1986-12-19 | 1987-12-10 | Preparation process of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester having low hygroscopicity |
| DE87310909T DE3787082T2 (de) | 1986-12-19 | 1987-12-11 | Verfahren zur Herstellung von alpha-L-Aspartyl-L-phenyl-alanine-methylester mit kleiner Hygroskopizität. |
| EP87310909A EP0272062B1 (en) | 1986-12-19 | 1987-12-11 | Preparation process of alpha-l-phenyl-alanine methyl ester having low hygroscopicity |
| NO875312A NO875312L (no) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester med lav hygroskopisitet. |
| KR1019870014475A KR900008013B1 (ko) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | 흡습성이 작은 α-L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸에스테르의 제조법 |
| BR8706921A BR8706921A (pt) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Processo para preparar alfa-i-aspartil-i-fenilalanina metil ester tendo higroscopicidade baixa |
| US07/300,724 US4962222A (en) | 1986-12-19 | 1989-01-25 | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester having low hygroscopicity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61301469A JPH0832719B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63156800A JPS63156800A (ja) | 1988-06-29 |
| JPH0832719B2 true JPH0832719B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=17897271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61301469A Expired - Lifetime JPH0832719B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962222A (ja) |
| EP (1) | EP0272062B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0832719B2 (ja) |
| KR (1) | KR900008013B1 (ja) |
| AU (1) | AU589053B2 (ja) |
| BR (1) | BR8706921A (ja) |
| CA (1) | CA1318458C (ja) |
| DE (1) | DE3787082T2 (ja) |
| NO (1) | NO875312L (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0718306B1 (en) * | 1994-12-22 | 2001-05-30 | Holland Sweetener Company V.O.F. | Crystallization of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from aqueous solution |
| DE69521110T2 (de) * | 1994-12-22 | 2002-03-07 | Holland Sweetener Co | Crystallisierung vom Alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanylmethylester aus wässrigen Lösungen |
| DE69525839T2 (de) * | 1995-06-30 | 2002-10-31 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus wässerigen Lösungen |
| US6293692B1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-09-25 | M. William Bowsher | Multipurpose container structure |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS4896557A (ja) * | 1972-03-22 | 1973-12-10 | ||
| CA1028197A (en) * | 1973-04-02 | 1978-03-21 | Jeffrey H. Berg | Concentrated liquid low calorie sweetener |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069A (ja) * | 1974-10-02 | 1976-04-03 | Hitachi Ltd | |
| JPS5823380B2 (ja) * | 1974-12-05 | 1983-05-14 | 味の素株式会社 | ホルミルキノ ダツリホウ |
| JPS51113841A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Ajinomoto Co Inc | Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine |
| US4088649A (en) * | 1975-07-02 | 1978-05-09 | Firmenich S.A. | Process for preparing a diketo-piperazine |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| GB2133409B (en) * | 1983-01-13 | 1986-03-05 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPH0622457B2 (ja) * | 1983-08-10 | 1994-03-30 | 味の素株式会社 | ジペプチド甘味料含有錠剤又は顆粒及びその製造法 |
| JPH0631312B2 (ja) * | 1983-03-18 | 1994-04-27 | 味の素株式会社 | ジペプチド結晶及びその製造方法 |
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPH0613550B2 (ja) * | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| JPS6050200A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-19 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | 金属ストリップのクリーニング洗浄液の浄化装置 |
| JPS60174799A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| JPH0710878B2 (ja) * | 1986-07-28 | 1995-02-08 | 東ソー株式会社 | 溶解性の改善されたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
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| JPS6345298A (ja) * | 1986-08-13 | 1988-02-26 | Tosoh Corp | 安定なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| JPH07103154B2 (ja) * | 1986-08-13 | 1995-11-08 | 東ソー株式会社 | 安定なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
-
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- 1986-12-19 JP JP61301469A patent/JPH0832719B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-09 CA CA000553915A patent/CA1318458C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1987-12-11 DE DE87310909T patent/DE3787082T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 NO NO875312A patent/NO875312L/no unknown
- 1987-12-18 KR KR1019870014475A patent/KR900008013B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 BR BR8706921A patent/BR8706921A/pt unknown
-
1989
- 1989-01-25 US US07/300,724 patent/US4962222A/en not_active Expired - Lifetime
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