JPS60174799A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明ハ、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア２ニ
ンメチルエステルの製造方法に関するものである。
ンメチルエステルの製造方法に関するものである。
α−Ｌ−アス／４’ルチルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は、その良
質な呈せ味性から低カロリーの新甘味剤として注目され
ている有用な物質である・この物質の有利な合成法とし
て、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスＡ？ラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で結
合させてから常法によシ置換基を脱離させる方法（ＵＳ
Ｐａｔ、 ３，７ ｓ ６．０３９ ）、Ｌ−アスノぐ
ラギン酸無水物の強酸付加塩とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを直接結合する方法（特公昭４９−１４２
１７）、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニル
アラニンメチルエステルを酵素の存在下に縮合させへ次
いで置換基を脱動する方法（特公昭５５−１３５５９５
）などが知られている。
ルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は、その良
質な呈せ味性から低カロリーの新甘味剤として注目され
ている有用な物質である・この物質の有利な合成法とし
て、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスＡ？ラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で結
合させてから常法によシ置換基を脱離させる方法（ＵＳ
Ｐａｔ、 ３，７ ｓ ６．０３９ ）、Ｌ−アスノぐ
ラギン酸無水物の強酸付加塩とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを直接結合する方法（特公昭４９−１４２
１７）、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニル
アラニンメチルエステルを酵素の存在下に縮合させへ次
いで置換基を脱動する方法（特公昭５５−１３５５９５
）などが知られている。
しかし、α−ＡＰＭはα−結合したジペプチドエステル
であることから、３−ベンジル−６−カルポキシメチル
ー２，５−ジケトピペラジン、すなわチ、α−Ｌ−アス
パルチル−し一フェニルアラニンジケトピペ２ジン（以
下、α−ＡＰ −ＤＫＰと略記する）に変化し易く、α
−ＡＰＭの工業的製造においては、製造工程内で多量の
α−ＡＰ ＤＫＰが削正する。
であることから、３−ベンジル−６−カルポキシメチル
ー２，５−ジケトピペラジン、すなわチ、α−Ｌ−アス
パルチル−し一フェニルアラニンジケトピペ２ジン（以
下、α−ＡＰ −ＤＫＰと略記する）に変化し易く、α
−ＡＰＭの工業的製造においては、製造工程内で多量の
α−ＡＰ ＤＫＰが削正する。
現在副生したα−ＡＰ −ＤＫＰはβ−Ｌ−アスパルチ
ルーＬ−フェニル７２ニンメチルエステル（β−ＡＰＭ
）、α−ズはβ−Ｌ−アスパルナルーＬ−フェニルアラ
ニン（α−又はβ−ＡＰ ）等の他の副生物と共に完全
加水分解によシ、Ｌ−アスパラギン酸及、びＬ −フェ
ニルアシーンとして回収し、再びα−ＡＰＭの合成原料
として用いられている。しかし、α−ＡＰＭの工業的生
産を想定した場合、この方法によると回収工程が大きく
ふくらみ、さらに副原料費及びユーティリティー消費の
面からも非楡に不利である。
ルーＬ−フェニル７２ニンメチルエステル（β−ＡＰＭ
）、α−ズはβ−Ｌ−アスパルナルーＬ−フェニルアラ
ニン（α−又はβ−ＡＰ ）等の他の副生物と共に完全
加水分解によシ、Ｌ−アスパラギン酸及、びＬ −フェ
ニルアシーンとして回収し、再びα−ＡＰＭの合成原料
として用いられている。しかし、α−ＡＰＭの工業的生
産を想定した場合、この方法によると回収工程が大きく
ふくらみ、さらに副原料費及びユーティリティー消費の
面からも非楡に不利である。
本発明者等は、上述の諸問題を改善すべく鋭意検討した
結果、α−ＡＰ −ＤＫＰ ’ｉメタノールと水とから
なる混合溶媒中にて強酸と接触せしめると直接α−ＡＰ
Ｍを生成することを見出し、本発明を完成するに至った
。
結果、α−ＡＰ −ＤＫＰ ’ｉメタノールと水とから
なる混合溶媒中にて強酸と接触せしめると直接α−ＡＰ
Ｍを生成することを見出し、本発明を完成するに至った
。
本発明は、効率のよいα−ＡＰＭｔＤＭ造法を提供する
ものである。
ものである。
以下、本発明を更に詳しく峻明する。
α−ＡＰ −ＤＫＰと強酸との接触は、通常、α−ＡＰ
−ＤＫＰを強酸を含むメタノールと水とからなる混合
溶媒に懸濁し、攪拌または放置することにより行う。こ
の操作で部分加水分解くことに部分加水分解とは、α−
ＡＰ −ＤＫＰ０２つのペプチド結合の一方の開裂を言
う）が生ずるに必要な時間攪拌を続けることによル又は
放置することによシα−ＡＰ −Ｄｘｒから直接α−Ａ
ＰＭが生成する。
−ＤＫＰを強酸を含むメタノールと水とからなる混合
溶媒に懸濁し、攪拌または放置することにより行う。こ
の操作で部分加水分解くことに部分加水分解とは、α−
ＡＰ −ＤＫＰ０２つのペプチド結合の一方の開裂を言
う）が生ずるに必要な時間攪拌を続けることによル又は
放置することによシα−ＡＰ −Ｄｘｒから直接α−Ａ
ＰＭが生成する。
接触温度は一１０℃〜１５０℃と広範囲であるが、反応
時間及び操作の容易さ等を考慮すると２０℃〜８０℃で
あることが好ましい。
時間及び操作の容易さ等を考慮すると２０℃〜８０℃で
あることが好ましい。
当然の事ながら、所要接触時間は、温度並びに強酸濃度
によって異なることは言うまでもない。
によって異なることは言うまでもない。
α−ＡＰＭの生成量、未反応のα−ＡＰ −ＤＫＰの、
生成α−ＡＰＭからの分離を考えると、α−ＡＰ −Ｄ
ＫＰの部分加水分解が実質的Ｋｌｐ−了するに必要な時
間が好ましい。必要以上の接触は、完全加水分解による
Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−フエニルアラニンの生成を
促進するので好ましくない。各濃度並びに強酸濃度での
所要接触時間は、例えば、時間の経過に対するα−ＡＰ
Ｍの生成量の変化をアミノ酸自動分析装置によって測定
することによシ実験的に決定すればよい。
生成α−ＡＰＭからの分離を考えると、α−ＡＰ −Ｄ
ＫＰの部分加水分解が実質的Ｋｌｐ−了するに必要な時
間が好ましい。必要以上の接触は、完全加水分解による
Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−フエニルアラニンの生成を
促進するので好ましくない。各濃度並びに強酸濃度での
所要接触時間は、例えば、時間の経過に対するα−ＡＰ
Ｍの生成量の変化をアミノ酸自動分析装置によって測定
することによシ実験的に決定すればよい。
本発明に使用される水−メタノール混合溶媒は、メタノ
ールと水のモル比がｏ、ｏｉないし１．０のも１． の
が用いられる。メタノールと水のモル比が０．０１ヨシ
低い場合にはα−・Ｌ−アス／母ルチルーＬ−フェニル
アラニンが、１．０よシ高い場合にはα−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステルが多量に
生成するので好ましくない。
ールと水のモル比がｏ、ｏｉないし１．０のも１． の
が用いられる。メタノールと水のモル比が０．０１ヨシ
低い場合にはα−・Ｌ−アス／母ルチルーＬ−フェニル
アラニンが、１．０よシ高い場合にはα−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンジメチルエステルが多量に
生成するので好ましくない。
使用される酸としては、゛塩酸、臭化水素酸、硫酸など
の強ｃ１１が用いられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸が用いられる。ハロゲン化水素酸
を用いた場合、この濃度及び温度を適尚に選べば、反応
溶液中′で生成したα−ＡＰＭは直接α−ＡＰＭのハロ
ゲン゛化水素酸塩結晶として沈でんするので、分取する
ことが容易になる（Ｕ８Ｐａｔ、３７９８２０７）。又
、ハロダン化水素酸を用いる場合は、このように生成し
たα−ＡＰＭのハロゲン化水素酸塩が他の副生物を伴わ
ずに高純度結晶として反応糸外に出るので、収率が向上
する。又、α−ＡＰ−ＤＫＰを完全に溶解するに足らさ
る量の反応溶媒を使用し、懸濁状態で接触させても時間
の経過につれてα−ＡＰ −ＤＫＰが分解し、α−ＡＰ
Ｍハロｒン化水素酸塩となるので、反応［−コンｔ４７
トにすることもできる。使用する酸の濃度はα−ＡＰ
−ＤＫＰの初期濃度により異なるが、大過剰に用いると
生成したα−ＡＰＭの完全加水分解を促進する場合もあ
るので、ＩＯＭ／／以下にすることが望ましい。
の強ｃ１１が用いられ、好ましくは塩酸、臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸が用いられる。ハロゲン化水素酸
を用いた場合、この濃度及び温度を適尚に選べば、反応
溶液中′で生成したα−ＡＰＭは直接α−ＡＰＭのハロ
ゲン゛化水素酸塩結晶として沈でんするので、分取する
ことが容易になる（Ｕ８Ｐａｔ、３７９８２０７）。又
、ハロダン化水素酸を用いる場合は、このように生成し
たα−ＡＰＭのハロゲン化水素酸塩が他の副生物を伴わ
ずに高純度結晶として反応糸外に出るので、収率が向上
する。又、α−ＡＰ−ＤＫＰを完全に溶解するに足らさ
る量の反応溶媒を使用し、懸濁状態で接触させても時間
の経過につれてα−ＡＰ −ＤＫＰが分解し、α−ＡＰ
Ｍハロｒン化水素酸塩となるので、反応［−コンｔ４７
トにすることもできる。使用する酸の濃度はα−ＡＰ
−ＤＫＰの初期濃度により異なるが、大過剰に用いると
生成したα−ＡＰＭの完全加水分解を促進する場合もあ
るので、ＩＯＭ／／以下にすることが望ましい。
生成νたα−ＡＰＭ又はそのハロゲン化水素酸塩は、必
要によシ、反応液から従来公知の方法で適宜分離すると
よぐ、又ハロゲン化水素酸塩はこれもまた必要に応じ公
知の方法で遊離のα−ＡＰＭとすることができる。
要によシ、反応液から従来公知の方法で適宜分離すると
よぐ、又ハロゲン化水素酸塩はこれもまた必要に応じ公
知の方法で遊離のα−ＡＰＭとすることができる。
以上の説明から明らかな様に、本発明によれば簡単表操
作で容易にα−ＡＰ −ＤＫＰから直接α−ＡＰＭを生
成することができる。よって本発明は、α−ＡＰＭ製造
工業に貢献するところが大きい。
作で容易にα−ＡＰ −ＤＫＰから直接α−ＡＰＭを生
成することができる。よって本発明は、α−ＡＰＭ製造
工業に貢献するところが大きい。
以下、実施例によシ本発明を更に説明する。
なお、実施例においてα−ＡＰＭの分析はアミノ酸自動
分析装置によシ行なった。
分析装置によシ行なった。
実施例 １
塩酸濃度５．５ ＷＶＩ、メタノールと水のモル比０．
２５の混合溶媒（塩酸を濃度５．５ Ｍ／１１で含有す
るメタノール−水混合溶媒（両者のモル比０．２５ ）
）２００ｇにα−ＡＰ−ＤＫＰ ５２．５ Ｎを懸濁し
、８０℃で約４５分間攪拌したところ、α−ＡＰ・ＤＫ
Ｐの結晶は完全に溶解した。
２５の混合溶媒（塩酸を濃度５．５ Ｍ／１１で含有す
るメタノール−水混合溶媒（両者のモル比０．２５ ）
）２００ｇにα−ＡＰ−ＤＫＰ ５２．５ Ｎを懸濁し
、８０℃で約４５分間攪拌したところ、α−ＡＰ・ＤＫ
Ｐの結晶は完全に溶解した。
この溶解液を直ちに分析した結果、１．２．３ Ｆのα
−ＡＰＭが生成されていることが確認された。
−ＡＰＭが生成されていることが確認された。
生成率２０．９％。
実施例 ２
塩酸濃度７．５ Ｍ／１３、メタノールと水のモル比０
．１の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ −ＤＫＰ ５２．
５ ｇを懸濁し、８０℃で約１時間攪拌したところ、α
−ＡＰ −ＤＫＰの結晶は完全に溶解した。
．１の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ −ＤＫＰ ５２．
５ ｇを懸濁し、８０℃で約１時間攪拌したところ、α
−ＡＰ −ＤＫＰの結晶は完全に溶解した。
実施例 ３
塩酸濃度５．５ ’ｈ４／ｉｔ 、メタノールと水のモ
ル比０．１の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ−ＤＫＰ ５
２．５Ｎを懸濁し、８０℃で約１．５時間攪拌したとこ
ろα−ＡＰ −ＤＫＰの結晶り完全に溶解した。
ル比０．１の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ−ＤＫＰ ５
２．５Ｎを懸濁し、８０℃で約１．５時間攪拌したとこ
ろα−ＡＰ −ＤＫＰの結晶り完全に溶解した。
この溶解液の一部を分析した結果、α−ＡＰＭが生成さ
れていることが確認された。
れていることが確認された。
α−ＡＰ −ＤＫＰの完全加水分解を防止しかつα−Ａ
ＰＭ −ＨＣｌ塩の析出を促進するために、直ちにこの
溶解液を冷却し、冷蔵庫内で２昼夜保存した後、析出し
た結晶をろ取し、た。
ＰＭ −ＨＣｌ塩の析出を促進するために、直ちにこの
溶解液を冷却し、冷蔵庫内で２昼夜保存した後、析出し
た結晶をろ取し、た。
本結晶の赤外吸収スペクトルはα−ＡＰＭ塩酸塩の標品
のそれと一致することから、この結晶はα−ＡＰＭ塩酸
塩結晶であることが確認された。さらに、この結晶の分
析結果よシ、結晶中のα−ＡＰＭ含量は２３．５．ｉ？
であった。単離収率３９．１％。
のそれと一致することから、この結晶はα−ＡＰＭ塩酸
塩結晶であることが確認された。さらに、この結晶の分
析結果よシ、結晶中のα−ＡＰＭ含量は２３．５．ｉ？
であった。単離収率３９．１％。
実施例 ４
攪拌を８０℃で約１．５時間行なう代シに４０℃で約４
日間攪拌した以外は実施例３と全く同様にして、α−Ａ
Ｐ −ＤＫＰ結晶の完全溶解液を得た。
日間攪拌した以外は実施例３と全く同様にして、α−Ａ
Ｐ −ＤＫＰ結晶の完全溶解液を得た。
この溶解液を実施例３と全く同様に処理したところ、α
−ＡＰＭ塩酸塩結晶を得た。
−ＡＰＭ塩酸塩結晶を得た。
この結晶中のα−ＡＰＭ含景は２５．７．９であった。
単離収率４３．７ｔｓ０
実施例 ５
硫酸濃度５．５Ｍ／ムメタノールと水のモル比０．２５
の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ −ＤＫＰ ５２．５９
を懸濁し、８０℃で約３０分間攪拌したところ、α−Ａ
Ｐ −ＤＫＰの結晶は完全に溶解した。
の混合溶媒２００ｇにα−ＡＰ −ＤＫＰ ５２．５９
を懸濁し、８０℃で約３０分間攪拌したところ、α−Ａ
Ｐ −ＤＫＰの結晶は完全に溶解した。
この溶解液を分析した結果、９．０ｇのα−ＡＰＭが生
成されていることが確認された。生成率１５．３％。
成されていることが確認された。生成率１５．３％。
実施例 ６
塩酸濃度５．５ ＷＶｔｌの代９に臭化水素酸浅度５．
ＯＭ／ｌとした以外は実施例３と全く同様にしてα−Ａ
Ｐ −ＤＫＰ結晶の完全溶解液を得た。
ＯＭ／ｌとした以外は実施例３と全く同様にしてα−Ａ
Ｐ −ＤＫＰ結晶の完全溶解液を得た。
この溶解液を直ちに冷却し、冷蔵庫内で２昼夜保存した
後析出した結晶をろ取した。
後析出した結晶をろ取した。
本結晶の赤外吸収スペクトルは、α−ＡＰＭ臭化水素酸
塩の標品のそれと一致することから、この結晶はα−Ａ
ＰＭ臭化水素酸塩結晶であるしよ−が確認された。さら
にこの結晶中のα−ＡＰＭ含量は２１、１ ｇであった
。単離収車３５．８チ。
塩の標品のそれと一致することから、この結晶はα−Ａ
ＰＭ臭化水素酸塩結晶であるしよ−が確認された。さら
にこの結晶中のα−ＡＰＭ含量は２１、１ ｇであった
。単離収車３５．８チ。
特許出願人 味の素株式会社
Claims (1)
- ３−ベンジル−６−カルポキシメチルー２．５−ジケト
ピペラジンをメタノールと水とからなる混合溶媒中にて
強酸と部分加水分解が生ずるに必要々時間接触せしめる
ことを特徴とするα−Ｌ−アスＡ’ルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59030987A JPS60174799A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| NL8500325A NL193542C (nl) | 1984-02-21 | 1985-02-06 | Werkwijze voor het bereiden van een zout van de methylester van Ó-L-aspartyl-L-fenylalanine. |
| US06/700,034 US4634790A (en) | 1984-02-21 | 1985-02-11 | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrohalide |
| IT8519484A IT1183336B (it) | 1984-02-21 | 1985-02-13 | Procedimento per la produzione di estere metilico della alfa-l-aspartil-fenilalanina oppure del suo alogenidrato |
| FR8502523A FR2559773B1 (fr) | 1984-02-21 | 1985-02-21 | Procede pour la fabrication de l'ester methylique d'a-l-aspartyl-l-phenylalanine ou son halohydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59030987A JPS60174799A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174799A true JPS60174799A (ja) | 1985-09-09 |
| JPH0564159B2 JPH0564159B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=12318969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59030987A Granted JPS60174799A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634790A (ja) |
| JP (1) | JPS60174799A (ja) |
| FR (1) | FR2559773B1 (ja) |
| IT (1) | IT1183336B (ja) |
| NL (1) | NL193542C (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61227593A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 |
| US4801732A (en) * | 1984-12-27 | 1989-01-31 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| US4918216A (en) * | 1986-12-05 | 1990-04-17 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof |
| US4962222A (en) * | 1986-12-19 | 1990-10-09 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester having low hygroscopicity |
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| AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
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| EP0478729B1 (en) * | 1990-03-15 | 1996-08-21 | The Nutrasweet Company | Process for manufacturing aspartame from a diketopiperazine and novel intermediates and derivatives therefor |
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| JP3208874B2 (ja) * | 1992-12-07 | 2001-09-17 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製造法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133323A (ja) * | 1972-12-18 | 1974-12-21 |
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| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
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-
1984
- 1984-02-21 JP JP59030987A patent/JPS60174799A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-06 NL NL8500325A patent/NL193542C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-11 US US06/700,034 patent/US4634790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-13 IT IT8519484A patent/IT1183336B/it active
- 1985-02-21 FR FR8502523A patent/FR2559773B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133323A (ja) * | 1972-12-18 | 1974-12-21 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1183336B (it) | 1987-10-22 |
| FR2559773B1 (fr) | 1994-01-14 |
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| IT8519484A0 (it) | 1985-02-13 |
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