JP2647439B2 - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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- JP2647439B2 JP2647439B2 JP63143674A JP14367488A JP2647439B2 JP 2647439 B2 JP2647439 B2 JP 2647439B2 JP 63143674 A JP63143674 A JP 63143674A JP 14367488 A JP14367488 A JP 14367488A JP 2647439 B2 JP2647439 B2 JP 2647439B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶
媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特
徴とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−α−APM
と略記する）を製造する方法に関する。
−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを有機溶
媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させることを特
徴とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−α−APM
と略記する）を製造する方法に関する。
Ｎ−保護−α−APMは、甘味剤として使用されるα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−APMと略記する）の中間体として重要な
化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味剤として
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の200
倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその需
要が大きく伸長しているものである。
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−APMと略記する）の中間体として重要な
化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味剤として
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の200
倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその需
要が大きく伸長しているものである。
α−APMは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとからなるジペプチド化合物であ
り、その製法に関しては化学的製造法を中心に既に多数
の方法が知られている。
ニンメチルエステルとからなるジペプチド化合物であ
り、その製法に関しては化学的製造法を中心に既に多数
の方法が知られている。
その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出
発原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保
護基を脱離させて製造する方法（米国特許第3,786,039
号）、反応原料としてＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを
不活性反応媒体中で反応させる方法（特開昭46−1370
号）などが知られている。
発原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保
護基を脱離させて製造する方法（米国特許第3,786,039
号）、反応原料としてＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを
不活性反応媒体中で反応させる方法（特開昭46−1370
号）などが知られている。
この方法によると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶液
を混合し、この酢酸エチル溶液に1N炭酸ナトリウム水溶
液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩を中和しながら反応させている。
Ｌ−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチルの溶液
を混合し、この酢酸エチル溶液に1N炭酸ナトリウム水溶
液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸
塩を中和しながら反応させている。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法
としては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロ
ゲン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコ
ールおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステ
ル化を行ない、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法（特公昭55−26133号）が知られている。
としては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロ
ゲン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコ
ールおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステ
ル化を行ない、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単
離する方法（特公昭55−26133号）が知られている。
また、不活性有機溶媒中Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭46−7068号）も知られ、具体的には、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢酸エ
チルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムあるいは
炭酸カリウム水溶液を加えながら反応を行なう方法であ
る。この反応に際して有機塩基として３級アミン類が用
いられている。しかしながら、これらの場合もＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有機溶媒
中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行なうた
め、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアルカリ水
溶液によるエステルの加水分解、さらにはＬ−フェニル
アララニンメチルエステルが特にアルカリ性条件下や３
級アミン類等による塩基性条件下で自己環化することに
よるジケトピペラジン化合物の副生、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物の水による開環反応等が生じる欠点
は避けることができない。
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭46−7068号）も知られ、具体的には、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢酸エ
チルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムあるいは
炭酸カリウム水溶液を加えながら反応を行なう方法であ
る。この反応に際して有機塩基として３級アミン類が用
いられている。しかしながら、これらの場合もＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有機溶媒
中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行なうた
め、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアルカリ水
溶液によるエステルの加水分解、さらにはＬ−フェニル
アララニンメチルエステルが特にアルカリ性条件下や３
級アミン類等による塩基性条件下で自己環化することに
よるジケトピペラジン化合物の副生、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物の水による開環反応等が生じる欠点
は避けることができない。
一方、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、
酢酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法（特開昭62−14
9699）が知られている。
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、
酢酸あるいはギ酸の存在下に行なう方法（特開昭62−14
9699）が知られている。
しかし、この方法は酢酸あるいはギ酸の存在下に有機
溶媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルを反応さ
せる方法であって、原料として単離したＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理などを必要とし操作が繁雑である。
また、単離したＬ−フェニルアラニンメチルエステル溶
液を用いることなどで、上記の方法と同様な欠点を有し
ている。
溶媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルを反応さ
せる方法であって、原料として単離したＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル溶液を用いるため、中和したの
ち、抽出、脱水処理などを必要とし操作が繁雑である。
また、単離したＬ−フェニルアラニンメチルエステル溶
液を用いることなどで、上記の方法と同様な欠点を有し
ている。
このように、従来公知のＮ−保護−α−APMの製造法
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。
はそれぞれ欠点を有し、工業的製法としては必ずしも満
足できる方法ではなかった。
本発明者らは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応におい
て、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製
造法として満足できる方法について鋭意検討した結果、
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルとの反応において、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、
従来の方法のように鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
を行なってＬ−フェニルアラニンメチルエステルとして
単離することなく、しかも有機溶媒中、カルボン酸塩の
存在下でＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と縮合反
応させて、Ｎ−保護−α−APMを製造する方法を見出
し、本発明を完成した。
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応におい
て、上記のような従来法の欠点がなく、しかも工業的製
造法として満足できる方法について鋭意検討した結果、
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルとの反応において、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態で、すなわち、
従来の方法のように鉱酸塩を中和、抽出、脱水等の処理
を行なってＬ−フェニルアラニンメチルエステルとして
単離することなく、しかも有機溶媒中、カルボン酸塩の
存在下でＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と縮合反
応させて、Ｎ−保護−α−APMを製造する方法を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩
とを、炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶
媒、脂肪酸エステル系溶媒、リン酸エステル系溶媒、又
はエーテル系溶媒中、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの鉱酸塩に対して等モル以上の有機溶媒中、カルボ
ン酸塩の存在下で反応させることを特徴とするＮ−保護
−α−APMの製造方法である。
無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩
とを、炭化水素系溶媒、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶
媒、脂肪酸エステル系溶媒、リン酸エステル系溶媒、又
はエーテル系溶媒中、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの鉱酸塩に対して等モル以上の有機溶媒中、カルボ
ン酸塩の存在下で反応させることを特徴とするＮ−保護
−α−APMの製造方法である。
本発明の方法においては、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの鉱酸塩が有機溶媒中で、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとして実質的に反応するが、Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは有機溶媒中、有機カル
ボン酸塩の存在下では遊離状態にあっても自己閉環反応
が全く起こらないので効率よくＮ−保護−α−APMを製
造することができる。
ルエステルの鉱酸塩が有機溶媒中で、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとして実質的に反応するが、Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは有機溶媒中、有機カル
ボン酸塩の存在下では遊離状態にあっても自己閉環反応
が全く起こらないので効率よくＮ−保護−α−APMを製
造することができる。
本発明の方法で用いるＮ−保護基としては、ベンゾイ
ル基、アセチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル
基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフェニルメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基など
が、またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どのアルコキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロ
ルベンジルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボ
ニル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
ル基、アセチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル
基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフェニルメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基など
が、またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どのアルコキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロ
ルベンジルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボ
ニル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
これらのＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物は種々
の方法で製造することができ、下記のような製法が採用
できる。
の方法で製造することができ、下記のような製法が採用
できる。
例えはＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物はＬ
−アスパラギン酸の無水酢酸中、ギ酸と反応させること
により容易に製造することができる。
−アスパラギン酸の無水酢酸中、ギ酸と反応させること
により容易に製造することができる。
また、Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物は、Ｌ−アスパラギン酸を冷却しておき、次い
で無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させるこ
とにより製造することができ、さらに、Ｎ−アセチル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物、Ｎ−トリクロロアセチル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合
成することができる（J.Med.chem.11b,163（1973）。
酸無水物は、Ｌ−アスパラギン酸を冷却しておき、次い
で無水トリフルオロ酢酸をゆっくり添加し反応させるこ
とにより製造することができ、さらに、Ｎ−アセチル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物、Ｎ−トリクロロアセチル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物なども上記の方法に準じて合
成することができる（J.Med.chem.11b,163（1973）。
さらに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物はＬ−アスパラギン酸とカルボベンゾキ
シクロライドと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水剤
を作用せしめることにより得られることは公知である。
ラギン酸無水物はＬ−アスパラギン酸とカルボベンゾキ
シクロライドと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸を得た後、無水酢酸等の脱水剤
を作用せしめることにより得られることは公知である。
また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中
鉱酸の存在下に常法によってエステル化することにより
製造することができる。
ステル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中
鉱酸の存在下に常法によってエステル化することにより
製造することができる。
本発明の方法は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを
有機溶媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させる。
本発明の方法で使用される有機溶媒はＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、
特に脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エ
ステル系溶媒または炭化水素系溶媒が好ましい。
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを
有機溶媒中、有機カルボン酸塩の存在下に反応させる。
本発明の方法で使用される有機溶媒はＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、
特に脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エ
ステル系溶媒または炭化水素系溶媒が好ましい。
具体的には、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒として
は塩化メチレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、
テトラクロルエチレン等を、また脂肪酸エステル系溶媒
としては酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プ
ロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなど
を、またリン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチ
ル、リン酸トリ−ｎ−ブチルなどを、炭化水素系溶媒と
してはトルエン、キシレン、ヘキサンなどを、更にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を
挙げることができる。
は塩化メチレン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、
テトラクロルエチレン等を、また脂肪酸エステル系溶媒
としては酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プ
ロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなど
を、またリン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチ
ル、リン酸トリ−ｎ−ブチルなどを、炭化水素系溶媒と
してはトルエン、キシレン、ヘキサンなどを、更にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を
挙げることができる。
これらの有機溶媒の使用量は、特に限定されるもので
はないが操作上、通常は、原料のＮ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物に対して２〜50重量倍である。
はないが操作上、通常は、原料のＮ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物に対して２〜50重量倍である。
本発明の方法において用いる有機カルボン酸塩は、有
機カルボン酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ま
たはアンモニア等から形成される塩であればいずれでも
よい、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネ
シウム、酢酸バリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム
等が挙げられる。好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウムである。
機カルボン酸と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ま
たはアンモニア等から形成される塩であればいずれでも
よい、例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、酢酸アンモニウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネ
シウム、酢酸バリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム
等が挙げられる。好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウムである。
これらの有機カルボン酸塩の使用量はＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば
充分であるが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である。
ラニンメチルエステルの鉱酸塩に対して等モル量あれば
充分であるが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である。
本発明の方法を実施するには、有機溶媒中、Ｎ−保護
−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ、次
に有機カルボン酸塩を添加した後、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した
後、有機カルボン酸塩を加える方法が好ましい。
−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解させ、次
に有機カルボン酸塩を添加した後、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの鉱酸塩を添加するか、あるいはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加した
後、有機カルボン酸塩を加える方法が好ましい。
本発明における反応温度は、特に制限はなく、通常は
−15〜50℃の範囲でよいが、好ましくは−５〜25℃の範
囲である。
−15〜50℃の範囲でよいが、好ましくは−５〜25℃の範
囲である。
反応時間は、通常0.5〜10時間あれば十分である。
反応後、一般にＮ−保護−α−APMは反応系内に沈殿
として析出してくる。この析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的物を単離することができる。
として析出してくる。この析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的物を単離することができる。
単離したＮ−保護−α−APMに少量含有されるＮ−保
護−β−APMは常法により水あるいは有機溶媒等で容易
に除去される。
護−β−APMは常法により水あるいは有機溶媒等で容易
に除去される。
本発明の方法によれば、α−APMの中間体として重要
な化合物であるＮ−保護−α−APMを穏和な条件下、短
時間で効率良く得ることができ、本発明の方法は工業的
製法として価値の高い製造方法となりうる。
な化合物であるＮ−保護−α−APMを穏和な条件下、短
時間で効率良く得ることができ、本発明の方法は工業的
製法として価値の高い製造方法となりうる。
以下、実施例によって本発明の方法を詳細に説明す
る。
る。
実施例１ 酢酸エチル100.1gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物14.3g（0.1モル）を加え、懸濁させた後、−５
〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸塩21.6g（0.1モル）を加え、同温度で５時間撹拌反応
させた。
酸無水物14.3g（0.1モル）を加え、懸濁させた後、−５
〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸塩21.6g（0.1モル）を加え、同温度で５時間撹拌反応
させた。
その後、酢酸14.3gを添加し同温度で１時間撹拌し
た。析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの結晶を得た。収量20.9g（収
率65.0％／対Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸塩）。
た。析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによ
りＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの結晶を得た。収量20.9g（収
率65.0％／対Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は99.0:1.0であった。
た結果、α−異性体：β−異性体は99.0:1.0であった。
実施例２ 酢酸エチル100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え、懸
濁させた後、−５〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g
（0.11モル）を加え、同温度でＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル・塩酸塩21.6g（0.1モル）を加え、同温度
で３時間撹拌反応させた。その後、減圧濃縮し、酢酸10
0.4gと水75.3gを添加し、15〜20℃で１時間撹拌させ析
出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによりＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
Ｌ−アスパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え、懸
濁させた後、−５〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g
（0.11モル）を加え、同温度でＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル・塩酸塩21.6g（0.1モル）を加え、同温度
で３時間撹拌反応させた。その後、減圧濃縮し、酢酸10
0.4gと水75.3gを添加し、15〜20℃で１時間撹拌させ析
出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することによりＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を得た。
収量29.1g（収率68.0％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩）。
ルエステル塩酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は99.3:0.7であった。
た結果、α−異性体：β−異性体は99.3:0.7であった。
実施例３ 酢酸エチル84.4gにＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物21.1gを加え、懸濁させた後、−
５〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、次いでＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
21.6g（0.1モル）を加え、同温度で３時間撹拌反応させ
た。減圧濃縮し、酢酸63.3gを添加した後、15〜20℃で
１時間撹拌させ析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることによりＮ−トリフルオロアセチル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶
を得た。
アスパラギン酸無水物21.1gを加え、懸濁させた後、−
５〜０℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、次いでＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
21.6g（0.1モル）を加え、同温度で３時間撹拌反応させ
た。減圧濃縮し、酢酸63.3gを添加した後、15〜20℃で
１時間撹拌させ析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることによりＮ−トリフルオロアセチル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶
を得た。
収量30.6g（収率78.5％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩）。
ルエステル塩酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は99.0:1.0であった。
た結果、α−異性体：β−異性体は99.0:1.0であった。
実施例４ 塩化メチレン179.4gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物14.3g（0.1モル）を加え懸濁させた後、20〜
25℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え同温度で
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩21.6g
（0.1モル）を30分要して添加した。同温度で５時間撹
拌反応させた後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥
することにより、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよびＮ−ホル
ミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの混合物の結晶30.0gを得た。
ン酸無水物14.3g（0.1モル）を加え懸濁させた後、20〜
25℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え同温度で
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩21.6g
（0.1モル）を30分要して添加した。同温度で５時間撹
拌反応させた後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥
することにより、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよびＮ−ホル
ミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの混合物の結晶30.0gを得た。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は75.0:25.0であっ
た。この結晶を常法によって精製し、純粋なＮ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの結晶を得た。
た結果、α−異性体：β−異性体は75.0:25.0であっ
た。この結晶を常法によって精製し、純粋なＮ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの結晶を得た。
収量16.1g（収率50％／対Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩）。
エステル塩酸塩）。
また、このものの元素分析の結果、Ｎ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルに一致した。
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルに一致した。
元素分析値（％）C15H18N2O6として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 55.85 5.69 8.66 計算値 55.90 5.63 8.69 実施例５ 実施例４において塩化メチレンのかわりに表−１に示
す有機溶媒を用いる以外は実施例４と同様に行なった。
結果を表−１に示す。
す有機溶媒を用いる以外は実施例４と同様に行なった。
結果を表−１に示す。
実施例６ 酢酸エチル100gにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物14.3g（0.1モル）とＬ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩21.6g（0.1モル）を加え、懸濁させた
後、20〜25℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）
を30分要して加えた。同温度で５時間撹拌反応させた
後、酢酸14.3gを添加し同温度で１時間撹拌した。析出
している結晶を濾過、洗浄、乾燥することにより、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た。
無水物14.3g（0.1モル）とＬ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩21.6g（0.1モル）を加え、懸濁させた
後、20〜25℃撹拌下に酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）
を30分要して加えた。同温度で５時間撹拌反応させた
後、酢酸14.3gを添加し同温度で１時間撹拌した。析出
している結晶を濾過、洗浄、乾燥することにより、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た。
収量21.1g（収率65.5％/L−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩）。
ステル塩酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−APM:β−APMは98.0:2.0であった。
た結果、α−APM:β−APMは98.0:2.0であった。
実施例７ 実施例３において、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル硫酸塩、酢酸ナトリウムをそれぞれ27.7g（0.1モ
ル）、17.2g（0.205モル）用いる以外は実施例３と同様
に行なった。
テル硫酸塩、酢酸ナトリウムをそれぞれ27.7g（0.1モ
ル）、17.2g（0.205モル）用いる以外は実施例３と同様
に行なった。
収量30.4g（収率77.9％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル硫酸塩）。
ルエステル硫酸塩）。
実施例８ 実施例２において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸カ
リウム10.8g（0.11モル）を用いる以外は実施例２と同
様に行なった。
リウム10.8g（0.11モル）を用いる以外は実施例２と同
様に行なった。
収量29.0g（収率67.8％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩）。
ルエステル塩酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は99.1:0.9であった。
た結果、α−異性体：β−異性体は99.1:0.9であった。
実施例９ 実施例１において、酢酸ナトリウムのかわりに酢酸マ
グネシウム8.5g（0.06モル）を用いる以外は実施例１と
同様に行なった。
グネシウム8.5g（0.06モル）を用いる以外は実施例１と
同様に行なった。
収量21.3g（収率66.1％／対Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩）。
ルエステル塩酸塩）。
得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−異性体：β−異性体は98.8:1.2であった。
た結果、α−異性体：β−異性体は98.8:1.2であった。
実施例10 実施例２において酢酸エチルのかわりに表−２に示す
有機溶媒を用いる以外は実施例２と同様に行なった。結
果を表−２に示す。
有機溶媒を用いる以外は実施例２と同様に行なった。結
果を表−２に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩とを、炭化
水素系溶媒、脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒、脂肪酸
エステル系溶媒、リン酸エステル系溶媒、又はエーテル
系溶媒中、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸
塩に対して等モル以上の有機カルボン酸塩の存在下に反
応させることを特徴とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方
法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63143674A JP2647439B2 (ja) | 1988-06-13 | 1988-06-13 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| AT89104832T ATE110740T1 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom. |
| DE68917762T DE68917762T2 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom. |
| CA000593914A CA1339658C (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| EP89104832A EP0334236B1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| BR898901324A BR8901324A (pt) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico |
| NO89891243A NO891243L (no) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en n-beskyttet alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester. |
| DK141289A DK141289A (da) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af en n-beskyttet alfa-l-asparagyl-l-phenylalaninmethylester |
| AU31620/89A AU605968B2 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylanla- nine methyl ester |
| KR1019890003589A KR910006287B1 (ko) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 |
| US07/823,538 US5302743A (en) | 1988-03-22 | 1992-01-21 | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63143674A JP2647439B2 (ja) | 1988-06-13 | 1988-06-13 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313497A JPH01313497A (ja) | 1989-12-18 |
| JP2647439B2 true JP2647439B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=15344298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63143674A Expired - Lifetime JP2647439B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-06-13 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2647439B2 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6363699A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-22 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| JPH01242597A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
-
1988
- 1988-06-13 JP JP63143674A patent/JP2647439B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6363699A (ja) * | 1986-09-04 | 1988-03-22 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| JPH01242597A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01313497A (ja) | 1989-12-18 |
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