KR900008012B1 - α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 - Google Patents

α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 Download PDF

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Description

α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법
본 발명은 시판품으로써 가치가 있는 펩티드 감미료(Peptide Sweetener)인 α-L-아스파르틸-L-폐닐알라닌 메틸 에스테르(이하에서는 "α-APM"이라 약칭한다) 및 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
α-APM을 제조하는 여러가지 방법이 알려져 있다.
이를 방법은 대부분 L-아스파르트산(이하에서는 "L-Asp"라 약칭한다)의 아미노기를 몇가지 방법에 의해, 예를 들면, 카보벤즈옥시 그룹, 포르밀 그룹, 할로겐화수소 또는 다른 보호그룹을 사용하여 미리 보호시킨 후, L-Asp를 그의 무수물로 전환시키고, 이 무수물을 L-페닐알라닌 메딜 에스테르(이하에서는 "PM"이라 약칭한다)와 축합시켜 α-APM의 골격구조를 형성시킨 다음, 보호그룹을 제거하는 방식으로 수행되어 왔다. 이를 방법의 단점중의 하나는, L-Asp 또는 L-페닐알라닌(이하에서는 "L-Phe"라 약칭한다)으로부터 α-APM을 합성하는 경우에는 부산물인 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스데르(이하에서는 "β-APM"이라 약칭한다)의 형성을 피할 수 없기 때문에, 수득가능한 α-APM의 수율이 일정하게 제한된다는 점이다. 또한 α- 및 β-APM 이성체 혼합물로부터 α-APM을 분리시키는 단계가 추가로필요하다는 단점도 있다.
한편, 순수 α-APM만을 화학적으로 합성하는 여러가지 방법이 제안되었다. 예를들어, 일본국 특허원(특개소 제 56-73053호)에는 L-Asp의 N-티오카복시 무수물을 PM과 축합시키는 방법이 제시되어 있다. 그러나, 이 방법은 또한 최종제품에 불괘한 냄새가 나는 단점을 가지고 있으므로, 상업적인 제조에는 적합하지 않다. 또 다른 일본국 특허원(특개소 제48-96557호)에는 N-카보벤즈옥시-L-아스파르트산β--벤질 에스데르로부터 유도된 N-카복시 무수물을 PM과 축합시킨 다음, 촉매적 환원시켜 보호그룹을제거하여 α-APM을 수득함을 특징으로 하는 방법이 기술되어 있으나, 이 방법의 상업적 응용은 비싼 비용 및 다른 여러가지 이유 때문에 어려운 것으로 보인다. 또한 부산물로서 β-APM을 형성하지 않고 α-APM을 제조하는 여러가지 다른 방법이 알려져 있다. 이를 방법은 어느 것이나 실험실에서는 실행가눙하지만, 가격, 보조물질의 유용성 밈 다른 요인를의 관점에서 상업적인 실행가능성이 거의 없다.
본 발명자들은 출발물질로서α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디메틸 에스데르[CH3OCOCH2CH(NH2)CONH CH(CH2C6H5)COOCH3; 이하에서는 "α-APM2"라 약칭한다]를 사용하여 α-APM을 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있다는 사실을 밝혀내었다.
본 발명자들은 이전에,α-APM을 메탄올(이하에서는 MeOH라 약칭한다)과 염산의 혼합 용매중에 정치시키면 α-APM 염산염이 용액으로부터 결정으로 석출되며, 동시에 모액중에서 α-APM2가 형성된다는사실을 알아냈다. α-APM2는 α-APM중의 L-Asp잔기의 β-카복실 그룹을 에스테르화시킴으로써 형성되는 것으로 추측된다. 부수적으로, 또한 시스템중에 함유된 화합물들 사이에서는 평형 관계가 성립되는 것으로도 추측된다.
본 발명자를은 더욱 연구를 거듭한 결과,α-APM2를 가수분해에 적합한 특정의 조건하에서 유지시키면, 즉 α-APM2를 0 내지 10용량%의 MeOH, 8 내지 55용량%의 진한 염산 및 물(잔여분)로 구성된 MeOH와 염산의 혼합 용매(여기에서 염산은 진한 염산과 물의 혼합물로서 표시된다)중에 0.01mole/d1 내지 0.3mole/dl 범위의 농도로 용해시키고, 생성된 용액을 0˚내지 60℃의 온도에서 유지시키면(이 동안에 온도는 일정하게 유지될 수 있거나 또는 상기 범위내에서 변화할 수 있다),α-APM2는 가수분해되어 α-APM을 형성하고 이어서 그의 염산염이 결정으로 석출되는데, 이렇게 하여 α-APM2는 가수분해에 의해α-APM으로 전환되고 α-APM은 그의 염산염으로서 고수율(출발 α-APM2를 기준으로 하여 약 70% 또는 그 이상)로 결정화된다는 사실을 밝혀냈다. 본 발명은 이러한 사실들을 기초로 하여 완성된 것이다. 부수적으로 α-APM염산염은 거의 불용성이라는 사실이 알려져 있다(미합중국 특허 제3,798,207호).
상술한 바와 같은 에스테르 가수분해에 의한 α-APM의 합성방법은 아직 보고되지 않았었다. MeOH를더 대량으로 사용하면 에스테르의 가수분해는 일어나지 않는 반면, MeOH를 불충분한 양으로 사용하면 가수분해가 너무 과도하게 진행하게 된다. 진한 염산이 α-APM 염산염을 결정화시키는데 필요한 양 이상의 과량으로 사용된다는 것은 산의 낭비를 의미하는 것인 반면, 불충분한 양은 가수분해 속도를 더 낮게 하고 또한 α-APM 염산염의 결정화를 어렵게 한다. 더 높은 온도는 펩티드 결합의 분열을 야기시키는 반면, 더 낮은 온도는 에스테르의 가수분해를 저하시킨다.
α-APM 염산염의 결정을 분리시킨 모액에, 상기 언급한 조건이 충족되도록 MeOH, 진한 염산 또는 적정농도의 염산, 및 물을 가한 다음, 이어서 α-APM2를 첨가하면, 출발물질로서 사용된 거의 모든 α-APM2가 정량적으로 어떠한 손실없이 α-APM 염산염으로 전환될 수 있다. α-APM염산염의 석출 결과로 모액의 조성이 상술한 조건을 벗어나는 경우에는, 형성된 α-APM 영산염의 결정을 분리하지 않고, 모액 조성이 조정되도록 MeOH, 염산 및 α-APM2를 가함으로써 추가량의 염산염을 결정으로 석출시킬 수 있다.
α-APM의 결정은 α-APM염산염을 탄산나트륨과 같은 적합한 알카리로 중화시킴으로써 수득할 수 있다.
따라서 α-APM은 상술한 방법에 따라 α-APM 로 부터 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 α-APM2는, 예를 들면, 다음과 같은 방법에 의해서 용이하게 수득할 수 있다: 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합물 중에서 L-Asp의 β-메틸 에스테르 NCA를 PM과 축합시킨다; PM과 N-포르밀 아스파르트산 무수물을 축합시킨 후, 염화수소의 무수 메탄올 용액으로 처리하여 포르밀 그룹의 제거 밋 에스테르화 반응을 수행한다; N-포르밀 아스파르틸 페닐알라닌을 염화수소의 무수 메탄을 용액으로 처리하여 포르밀 그룹의 제거 및 디-에스테르화 반응을 수행한다, N-포르밀 아스파르틸페닐알라닌 메틸 에스테르를 염화수소의 무수 메탄올 용액으로 처리하여 포스밀 그룹의 제거및 출발 N-포르밀 아스파르틸 페닐알라닌 메틸 에스데르중의 Asp 잔기의 β-카복시그룹의 에스테르화 반응을 수행한다 ; 예를를어 생물공학에 의해서 제조된 아스파르틸 페닐 알라닌을 염화수소의 무수에탄올 용액으로 처리하여 디-에스테르화 반응을 수행한다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
α-APM2의 제조
1mole(179g)의 PM을 함유하는 톨루엔 용액 1ℓ를 -30℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 L-Asp β-메틸 에스테르의 NCA 0.5mole(73g)을 함유하는 0℃로 냉각된 톨루엔 용액 500ml를 15분간 격렬하게 교반하면서 가한다. 교반은 30분간 더 계속한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 50℃이하의 온도에서 농축시킨다.
HPLC분석에 의해, 생성된 오일상 잔사가 0.32mole의 목적 물질을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 수율65%
α-APM2·HC1의 제조
17.9g의 PM을 함유하는 톨루엔 용액 200ml에 14.39의 N-포르밀-L-아스파르트산 무수물을 함유하는 롤루엔 슬러리 l00ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다.
반응 생성물을 감압하에 농축시키고 염화수소(13%)를 함유하는 무수 메탄올 1ℓ를 농축물에 가한 다음, 혼합물을 밤새 정치시키고, 농축시켜 α-APM2염산염(시럽)35g을 수득한다.
실시예 1
α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디메틸 에스테르의 염산염(α-APM2,HC1)(51.6g, 0.15mole)을 3.5ml의 MeOH, 42ml의 진한 염산 및 25ml의 물로 이루어진 혼합 용매중에 용해시킨 다음, 용액을 25℃로 유지시킨다.
시간의 경과에 따라 에스테르의 가수분해가 점차로 진행되는 한편, 형성된 α-APM은 그의 염산염으로 결정화된다. 4주일 후에 수집된 결정은 수을 69.6%이며, 7일 후에는 수율이 81%(40.2g)이다.
실시예 2
α-APM2염산염(51.6g, 0.15mole)을 42ml의 진한 염산과 29ml의 뭍로 이루어진 혼합용매중에 용해시키고, 그 용액을 25℃에서 유지시킨다.
4일 후, 여과하여 69.6%의 수율로 α-APM염산염을 수집한다.
실시예 3
α-APM2염산염(51.6g, 0.15mole)을 4ml의 MeOH, 42ml의 진한 염산 및 25ml의 물로 이루어진 혼합용매중에 용해시키고, 생성된 용액을 35℃에서 1일간 유지시킨 다음, 25℃에서 5일간 더 유지시킨다.
여과에 의해 수집된 α-APM 염산염의 수율은 80%(39.5g)이다.
실시예 4
4g의 α-APM 염산염을 100ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 저온에서 유지시키면서 Na2CO3포화 수용액으로 pH 4.8로 조정한다. 생성된 중화된 용액을 5℃에서 밤새 유지시킨다.
침전된 결정을 여과하여 모아 건조시켜 2.65g의 α-APM을 수득한다.

Claims (1)

  1. 0 내지 10용량%의 메탄올, 8 내지 55용량%의 진한 염산 및 물(잔여분)을 함유하는 메탄올/염산 혼합용매(여기에서 염산은 진한 염산 및 물로 표시된다)에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디메틸 에스테르를 용해시켜 에스테르의 농도가 0.0lmole/dl 내지 0.3mole/d1인 용액을 생성시키고; 생성된 용액을 0 내지 60℃에서 유지시켜 형성된 αr-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 그의 염산염으로서 석출시키고; 생성된 염산염을 분리하고 ; 필요에 따라, 알카리를 사용하여 중화시킴으로써 유리에스테르를 수득하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염을 제조하는 방법.
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