JPH07101981A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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- JPH07101981A JPH07101981A JP4208144A JP20814492A JPH07101981A JP H07101981 A JPH07101981 A JP H07101981A JP 4208144 A JP4208144 A JP 4208144A JP 20814492 A JP20814492 A JP 20814492A JP H07101981 A JPH07101981 A JP H07101981A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを高収率にて大きなスケールで製造す
ることを可能とする。 【構成】 メタノールを連続的に供給してエステル化中
に副生される水を留去しながらＬ−フェニルアラニンと
メタノールとを反応させ、メタノール性塩基で中和した
後水非混和性の溶媒を添加すること、得られたＰＭとＦ
−Ａｓｐ＝０とをカップリングさせること、並びに濃塩
酸／水中にてα−ＦＡＰＭからホルミル基を脱離して得
られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化して濾別した後、母
液を濃縮してメタノール及び濃塩酸を添加し、さらにα
−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化して濾別・回収することから
なる、α−ＡＰＭの強酸塩の製造法。
ンメチルエステルを高収率にて大きなスケールで製造す
ることを可能とする。 【構成】 メタノールを連続的に供給してエステル化中
に副生される水を留去しながらＬ−フェニルアラニンと
メタノールとを反応させ、メタノール性塩基で中和した
後水非混和性の溶媒を添加すること、得られたＰＭとＦ
−Ａｓｐ＝０とをカップリングさせること、並びに濃塩
酸／水中にてα−ＦＡＰＭからホルミル基を脱離して得
られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化して濾別した後、母
液を濃縮してメタノール及び濃塩酸を添加し、さらにα
−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化して濾別・回収することから
なる、α−ＡＰＭの強酸塩の製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを高収率にて大
きなスケールで製造する方法に関する。
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを高収率にて大
きなスケールで製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略す）は、
砂糖に比べて約２００倍の甘味を有する甘味料である。
該化合物の製造法は、多くのものがすでに公知となって
いる。例えば、米国特許第３，７８６，０３９号は、α
−ＡＰＭの製造において、特定の有機溶媒存在下でＮ−
保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物及びＬ−フェニルアラ
ニンの低級アルキルエステルの使用を開示している。米
国特許第４，６８４，７４５号及び第４，０７１，５１
１号は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下、α−ＦＡＰＭと
略す）の製造におけるＮ−ホルミル−アスパラギン酸無
水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｐ
Ｍと略す）の使用、及び最終生成物α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを塩酸塩とし
て（以下、α−ＡＰＭ・ＨＣｌと略す）回収する方法を
開示している。
ラニンメチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略す）は、
砂糖に比べて約２００倍の甘味を有する甘味料である。
該化合物の製造法は、多くのものがすでに公知となって
いる。例えば、米国特許第３，７８６，０３９号は、α
−ＡＰＭの製造において、特定の有機溶媒存在下でＮ−
保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物及びＬ−フェニルアラ
ニンの低級アルキルエステルの使用を開示している。米
国特許第４，６８４，７４５号及び第４，０７１，５１
１号は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下、α−ＦＡＰＭと
略す）の製造におけるＮ−ホルミル−アスパラギン酸無
水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｐ
Ｍと略す）の使用、及び最終生成物α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを塩酸塩とし
て（以下、α−ＡＰＭ・ＨＣｌと略す）回収する方法を
開示している。
【０００３】ＰＭの合成方法は周知であり、例えば、米
国特許第４，６８０，４０３号及び第３，４９２，１３
１号は、エステル化の触媒としてそれぞれ硫酸及び塩酸
の使用を開示している。
国特許第４，６８０，４０３号及び第３，４９２，１３
１号は、エステル化の触媒としてそれぞれ硫酸及び塩酸
の使用を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高収率にて
大きなスケールでα−ＡＰＭを製造する方法を提供する
ことを目的とする。
大きなスケールでα−ＡＰＭを製造する方法を提供する
ことを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、エステル化に
よるＰＭの製造法、並びにα−ＦＡＰＭの脱保護及びα
−ＡＰＭの回収を含むα−ＡＰＭの製造方法を包含す
る。
よるＰＭの製造法、並びにα−ＦＡＰＭの脱保護及びα
−ＡＰＭの回収を含むα−ＡＰＭの製造方法を包含す
る。
【０００６】エステル化によるＰＭの製造に当っては水
が副生し反応は平衡に達するので、収率には限度があ
り、しかも、反応が完了するまでには長時間を要する。
が副生し反応は平衡に達するので、収率には限度があ
り、しかも、反応が完了するまでには長時間を要する。
【０００７】本発明は、強酸例えば硫酸を添加し且つメ
タノールを反応容器に連続的に供給して反応中に副生す
る水を共沸留去するＰＭの製造方法を含む。生成するエ
ステル、すなわちＰＭは硫酸を含んでいるので、中和す
る必要がある。しかしながら、ＰＭは塩基性条件下では
かなり不安定なので、中和過程で加水分解を受け収率が
低下する。本発明は、それゆえに水性塩基の代わりにメ
タノール性塩基を添加して中和する方法を包含し、それ
により中和時のＰＭの加水分解を無視し得るものにす
る。
タノールを反応容器に連続的に供給して反応中に副生す
る水を共沸留去するＰＭの製造方法を含む。生成するエ
ステル、すなわちＰＭは硫酸を含んでいるので、中和す
る必要がある。しかしながら、ＰＭは塩基性条件下では
かなり不安定なので、中和過程で加水分解を受け収率が
低下する。本発明は、それゆえに水性塩基の代わりにメ
タノール性塩基を添加して中和する方法を包含し、それ
により中和時のＰＭの加水分解を無視し得るものにす
る。
【０００８】本発明は、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物（以下、Ｆ−Ａｓｐ＝０と略す）とＰＭとを
反応させた後、濃塩酸と接触させて保護基を脱離し、得
られるα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶を回収し、母液を濃縮し
て母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（以下、α−ＡＰと略す）の濃度を調整し、該濃縮液
にメタノールを添加してα−ＡＰＭを生成せしめ、続い
てα−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化し、濾過して回収する方
法を包含する。このようにして調製されたα−ＡＰＭ・
ＨＣｌを常法に従って炭酸ナトリウム等のアルカリで中
和することにより、容易にα−ＡＰＭを得ることができ
る。
ン酸無水物（以下、Ｆ−Ａｓｐ＝０と略す）とＰＭとを
反応させた後、濃塩酸と接触させて保護基を脱離し、得
られるα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶を回収し、母液を濃縮し
て母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（以下、α−ＡＰと略す）の濃度を調整し、該濃縮液
にメタノールを添加してα−ＡＰＭを生成せしめ、続い
てα−ＡＰＭ・ＨＣｌを結晶化し、濾過して回収する方
法を包含する。このようにして調製されたα−ＡＰＭ・
ＨＣｌを常法に従って炭酸ナトリウム等のアルカリで中
和することにより、容易にα−ＡＰＭを得ることができ
る。
【０００９】本発明をＰＭの製造方法、カップリング反
応、脱保護及び回収の３段階に分けて、さらに詳しく説
明する。
応、脱保護及び回収の３段階に分けて、さらに詳しく説
明する。
【００１０】１．ＰＭの製造方法 米国特許第３，８３３，５５３号及び第３，４９２，１
３１号は、ＰＭ・ＨＣｌを調製して、水溶液中で該塩を
中和し、水に混合しない有機溶媒でＰＭを抽出すること
により、ＰＭを合成する方法を開示している。
３１号は、ＰＭ・ＨＣｌを調製して、水溶液中で該塩を
中和し、水に混合しない有機溶媒でＰＭを抽出すること
により、ＰＭを合成する方法を開示している。
【００１１】米国特許第４，６８０，４０３号は、ＰＭ
・Ｈ2 ＳＯ4 を調製し、水溶液中で該塩を中和して、水
と混合しない溶媒でＰＭを抽出することにより、ＰＭを
合成する方法を開示している。
・Ｈ2 ＳＯ4 を調製し、水溶液中で該塩を中和して、水
と混合しない溶媒でＰＭを抽出することにより、ＰＭを
合成する方法を開示している。
【００１２】しかしながら、上記の先行技術には、次に
示す３つの不利な点がある。
示す３つの不利な点がある。
【００１３】（１）エステル化には長い時間を要し、且
つ反応中に副生する水のために収率が低い。
つ反応中に副生する水のために収率が低い。
【００１４】（２）ＰＭ塩の中和時に、相当量のＰＭの
加水分解は避けられない。
加水分解は避けられない。
【００１５】（３）抽出溶媒としてトルエンを使用する
と、トルエンの流出のために環境汚染を引き起こす可能
性がある。
と、トルエンの流出のために環境汚染を引き起こす可能
性がある。
【００１６】本発明の方法は、水を除去し、且つメタノ
ール性塩基 ( methanolic base )でＰＭ塩を中和すると
いう新規な方法を包含するので、反応時間が短縮される
のみならず、高収率をも維持することができる。
ール性塩基 ( methanolic base )でＰＭ塩を中和すると
いう新規な方法を包含するので、反応時間が短縮される
のみならず、高収率をも維持することができる。
【００１７】第１に本発明は、Ｌ−フェニルアラニンと
メタノールとを、強酸の存在下に、メタノールと共に水
を留去し得るように温度を十分高く保ちながら、連続的
に無水メタノールを供給して水を除去しながらエステル
化反応させることを特徴とするＰＭ強酸塩の製造法を提
供する。温度は、反応温度である７０〜９０℃に維持す
るのが好ましい。本発明者らは、反応物の組成が異なる
と沸点が変化し、連続的に供給したメタノールにより副
生水を除去することが可能となることを見出だした。好
ましい態様では１モルのＬ−フェニルアラニン、１〜２
モルのＨ2 ＳＯ4 及びメタノール２００〜１０００mlを
反応容器に入れ、温度が反応温度に達してすぐ好ましく
は５００〜２０００ｍｌのメタノールを連続的に供給し
て、該反応容器からメタノール及び水を留去する。例え
ば１モルのＬ−フェニルアラニンにＨ2 ＳＯ4 ２モル及
びメタノール３００mlを添加し、温度が反応温度に達し
た時メタノール５００〜２０００mlを連続的に供給して
反応を行わせたときの蒸留凝縮されたメタノール中の水
分含量及びＰＭ収率、並びに反応容器中にメタノールを
連続的に供給しなかったときのＰＭ収率を反応時間の経
過とともに測定し、その得られた値を表１に示す。ま
た、表１に示した値をプロットしてグラフにしたものを
図１に示す。
メタノールとを、強酸の存在下に、メタノールと共に水
を留去し得るように温度を十分高く保ちながら、連続的
に無水メタノールを供給して水を除去しながらエステル
化反応させることを特徴とするＰＭ強酸塩の製造法を提
供する。温度は、反応温度である７０〜９０℃に維持す
るのが好ましい。本発明者らは、反応物の組成が異なる
と沸点が変化し、連続的に供給したメタノールにより副
生水を除去することが可能となることを見出だした。好
ましい態様では１モルのＬ−フェニルアラニン、１〜２
モルのＨ2 ＳＯ4 及びメタノール２００〜１０００mlを
反応容器に入れ、温度が反応温度に達してすぐ好ましく
は５００〜２０００ｍｌのメタノールを連続的に供給し
て、該反応容器からメタノール及び水を留去する。例え
ば１モルのＬ−フェニルアラニンにＨ2 ＳＯ4 ２モル及
びメタノール３００mlを添加し、温度が反応温度に達し
た時メタノール５００〜２０００mlを連続的に供給して
反応を行わせたときの蒸留凝縮されたメタノール中の水
分含量及びＰＭ収率、並びに反応容器中にメタノールを
連続的に供給しなかったときのＰＭ収率を反応時間の経
過とともに測定し、その得られた値を表１に示す。ま
た、表１に示した値をプロットしてグラフにしたものを
図１に示す。
【００１８】
【表１】 反応時間 ＰＭ収率(%) ＰＭ収率(%) ＭｅＯＨ中の （時間） （MeOH添加） （MeOH非添加） 水分含量(% ) ０ ０ ０ ４．５ ０．５ １．０ ７５ ７０ ２．４ １．５ ９０ ８５ １．２ ２．０ ９４ ９２ ０．９ ２．５ ９８．５ ９３ ０．５ ３．０ ９９．８ ９５ ０．４ ３．５ ４．０ ９５．５ 第２に本発明はメタノール性塩基例えばメタノールに溶
解した水酸化ナトリウムでＰＭ強酸塩の溶液を中和し、
得られる塩を濾別し、メタノールを蒸発させ、ＰＭを得
る。メタノール性塩基としては、上記の水酸化ナトリウ
ムの他に水酸化カリウム、酸化マグネシウム又は酸化カ
ルシウムも使用でき、それらの使用濃度は１〜２０％が
好ましい。メタノール性塩基によって生成された硫酸ナ
トリウムのような塩はメタノールには実質上溶解しない
ので、濾過することにより溶液から容易に取り除くこと
ができる。この様にして回収して乾燥させた塩は、純度
が非常に高いので、他の目的のために使用したり販売す
ることも可能である。従って、本発明の中和方法によれ
ば、ＰＭの加水分解は無視することができ、Ｌ−フェニ
ルアラニンからの収率はほぼ化学量論に従うものであ
る。それに比較して先行技術では、炭酸ナトリウムの様
な水性の塩基を用いてＰＭの強酸塩を中和するので、３
〜７％のＰＭ加水分解が生じる。
解した水酸化ナトリウムでＰＭ強酸塩の溶液を中和し、
得られる塩を濾別し、メタノールを蒸発させ、ＰＭを得
る。メタノール性塩基としては、上記の水酸化ナトリウ
ムの他に水酸化カリウム、酸化マグネシウム又は酸化カ
ルシウムも使用でき、それらの使用濃度は１〜２０％が
好ましい。メタノール性塩基によって生成された硫酸ナ
トリウムのような塩はメタノールには実質上溶解しない
ので、濾過することにより溶液から容易に取り除くこと
ができる。この様にして回収して乾燥させた塩は、純度
が非常に高いので、他の目的のために使用したり販売す
ることも可能である。従って、本発明の中和方法によれ
ば、ＰＭの加水分解は無視することができ、Ｌ−フェニ
ルアラニンからの収率はほぼ化学量論に従うものであ
る。それに比較して先行技術では、炭酸ナトリウムの様
な水性の塩基を用いてＰＭの強酸塩を中和するので、３
〜７％のＰＭ加水分解が生じる。
【００１９】２．カップリング反応 ＰＭとＦ−Ａｓｐ＝０とを反応させてα−ＦＡＰＭを得
るカップリング反応は、通常の方法に従えば良く、例え
ば酢酸、ギ酸等の有機酸を含有する水非混和性の溶媒中
において行えば良い。好ましい態様としては、カップリ
ング反応の反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル等の様
な水と混和しない溶媒を使用する。Ｆ−Ａｓｐ＝０の製
造は公知の方法、例えばアスパラギン酸と蟻酸及び酢酸
無水物とを約４０〜５５℃にて３〜４時間程度反応させ
る方法に従えば良い。カップリング反応の好ましい実施
態様としては、Ｆ−Ａｓｐ＝０の製造後に残留している
有機酸を除去し、約２０〜４０℃に維持しながら別途製
造したＰＭを含有する水非混和性有機溶媒溶液を滴下し
て２０分〜１時間程度反応させ、さらに約３５〜４５℃
に加熱して２０〜４０分間程度反応させるか又は加熱し
ないで４０分〜１．５時間程度反応させるのが良い。
るカップリング反応は、通常の方法に従えば良く、例え
ば酢酸、ギ酸等の有機酸を含有する水非混和性の溶媒中
において行えば良い。好ましい態様としては、カップリ
ング反応の反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル等の様
な水と混和しない溶媒を使用する。Ｆ−Ａｓｐ＝０の製
造は公知の方法、例えばアスパラギン酸と蟻酸及び酢酸
無水物とを約４０〜５５℃にて３〜４時間程度反応させ
る方法に従えば良い。カップリング反応の好ましい実施
態様としては、Ｆ−Ａｓｐ＝０の製造後に残留している
有機酸を除去し、約２０〜４０℃に維持しながら別途製
造したＰＭを含有する水非混和性有機溶媒溶液を滴下し
て２０分〜１時間程度反応させ、さらに約３５〜４５℃
に加熱して２０〜４０分間程度反応させるか又は加熱し
ないで４０分〜１．５時間程度反応させるのが良い。
【００２０】３．脱保護及び回収 米国特許第４，６８４，７４５号は、塩酸と共にメタノ
ールを使用して保護基を脱離することを開示している。
反応媒体としてのメタノールは、生成するα，β−ＡＰ
Ｍのアスパラギン酸部分の遊離カルボキシル基を攻撃
し、α，β−ＡＰＭの５〜１０％がα，β−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル（以下、
α，β−ＭＡＰＭと略す）に変換される。また、α，β
−ＡＰＭの１０〜３０％もα，β−ＡＰに変換される。
α−ＦＡＰＭから得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの結晶の
収率は、７０〜８０％程度である。
ールを使用して保護基を脱離することを開示している。
反応媒体としてのメタノールは、生成するα，β−ＡＰ
Ｍのアスパラギン酸部分の遊離カルボキシル基を攻撃
し、α，β−ＡＰＭの５〜１０％がα，β−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル（以下、
α，β−ＭＡＰＭと略す）に変換される。また、α，β
−ＡＰＭの１０〜３０％もα，β−ＡＰに変換される。
α−ＦＡＰＭから得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの結晶の
収率は、７０〜８０％程度である。
【００２１】米国特許第４，０７１，５１１号は、α−
ＭＡＰＭの生成を防ぐために、例えばイソプロパノー
ル、アセトン、アセトニトリル等の、水混和性有機溶媒
を用いてα−ＭＡＰＭの生成を防ぐことを開示してい
る。しかしながら、α−ＡＰＭの加水分解によって生じ
た１０〜３０％のα−ＡＰは、メタノールが存在しない
ためにα−ＡＰＭに変換されることはない。α−ＦＡＰ
Ｍから得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの結晶の収率は、７
０％程度である。
ＭＡＰＭの生成を防ぐために、例えばイソプロパノー
ル、アセトン、アセトニトリル等の、水混和性有機溶媒
を用いてα−ＭＡＰＭの生成を防ぐことを開示してい
る。しかしながら、α−ＡＰＭの加水分解によって生じ
た１０〜３０％のα−ＡＰは、メタノールが存在しない
ためにα−ＡＰＭに変換されることはない。α−ＦＡＰ
Ｍから得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの結晶の収率は、７
０％程度である。
【００２２】米国特許第４，１７３，５６２号は、塩酸
／メタノール／水を使用してＮ−ホルミル−α−ＡＰか
らホルミル基を脱離し、得られるα−ＡＰをエステル化
しα−ＡＰＭ・ＨＣｌに結晶化することを開示してい
る。
／メタノール／水を使用してＮ−ホルミル−α−ＡＰか
らホルミル基を脱離し、得られるα−ＡＰをエステル化
しα−ＡＰＭ・ＨＣｌに結晶化することを開示してい
る。
【００２３】米国特許第３，９３３，７８１号は、塩酸
／メタノール／水を使用してα−ＡＰをα−ＡＰＭにエ
ステル化し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌとして結
晶化することを開示している。
／メタノール／水を使用してα−ＡＰをα−ＡＰＭにエ
ステル化し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌとして結
晶化することを開示している。
【００２４】本発明は、濃塩酸／水中にてα−ＦＡＰＭ
からホルミル基を脱離し、冷却して得られたα−ＡＰＭ
・ＨＣｌを結晶化し、該結晶を濾過し、回収するα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌの合成方法を含む。使用する濃塩酸の濃度
は１２Ｎが好ましく、α−ＦＡＰＭを基準にして０．３
〜１．０の容量／重量比の濃塩酸及び０．３〜２．０の
容量／重量比の水を混合するのが好ましく、最終塩酸濃
度を５〜１０Ｎとするのが好ましい。上記脱保護反応の
反応時間は約３０分〜２時間が好ましく、特に約３０〜
９０℃で行うのが好ましい。上記脱保護工程では、α−
ＦＡＰＭのホルミル基は完全に取り除かれる。塩酸は生
成α−ＡＰＭをα−ＡＰに３０％の割合で一部加水分解
するので、α−ＡＰＭ・ＨＣｌを回収した母液中にはα
−ＡＰが含まれている。そのために本発明は、母液を濃
縮してα−ＡＰの最終濃度を２０〜３０％とし、メタノ
ール及び１２Ｎの濃塩酸を添加してそれぞれの最終濃度
が２０〜３０％及び５〜１０％としてα−ＡＰをα−Ａ
ＰＭに変換し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌとして
結晶化し、濾過して回収するα−ＡＰＭ・ＨＣｌの新規
な製造方法を包含する。該エステル化反応は２０〜６０
℃で１〜３時間行われる。α−ＡＰの濃度が低過ぎると
上記反応は抑制され、逆にα−ＡＰの濃度が高過ぎると
かなりの副反応が起こり得るので、この段階でのα−Ａ
Ｐの濃度調整は非常に重要である。メタノールはα−Ｍ
ＡＰＭの生成にも影響し得るので、添加するメタノール
の量も同様に重要である。これらのことよりα−ＦＡＰ
Ｍからの収率は著しく向上され、８５〜８９％に達す
る。
からホルミル基を脱離し、冷却して得られたα−ＡＰＭ
・ＨＣｌを結晶化し、該結晶を濾過し、回収するα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌの合成方法を含む。使用する濃塩酸の濃度
は１２Ｎが好ましく、α−ＦＡＰＭを基準にして０．３
〜１．０の容量／重量比の濃塩酸及び０．３〜２．０の
容量／重量比の水を混合するのが好ましく、最終塩酸濃
度を５〜１０Ｎとするのが好ましい。上記脱保護反応の
反応時間は約３０分〜２時間が好ましく、特に約３０〜
９０℃で行うのが好ましい。上記脱保護工程では、α−
ＦＡＰＭのホルミル基は完全に取り除かれる。塩酸は生
成α−ＡＰＭをα−ＡＰに３０％の割合で一部加水分解
するので、α−ＡＰＭ・ＨＣｌを回収した母液中にはα
−ＡＰが含まれている。そのために本発明は、母液を濃
縮してα−ＡＰの最終濃度を２０〜３０％とし、メタノ
ール及び１２Ｎの濃塩酸を添加してそれぞれの最終濃度
が２０〜３０％及び５〜１０％としてα−ＡＰをα−Ａ
ＰＭに変換し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌとして
結晶化し、濾過して回収するα−ＡＰＭ・ＨＣｌの新規
な製造方法を包含する。該エステル化反応は２０〜６０
℃で１〜３時間行われる。α−ＡＰの濃度が低過ぎると
上記反応は抑制され、逆にα−ＡＰの濃度が高過ぎると
かなりの副反応が起こり得るので、この段階でのα−Ａ
Ｐの濃度調整は非常に重要である。メタノールはα−Ｍ
ＡＰＭの生成にも影響し得るので、添加するメタノール
の量も同様に重要である。これらのことよりα−ＦＡＰ
Ｍからの収率は著しく向上され、８５〜８９％に達す
る。
【００２５】
【実施例】以下、本発明の代表的な実施態様を実施例と
して記載するが、この実施例に限定されるものではな
い。
して記載するが、この実施例に限定されるものではな
い。
【００２６】実施例１ メタノール５００ｍｌ中に１６５ｇ（１．０モル）のＬ
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（９７％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ2 ＳＯ4 の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調製したＰＭ・Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ2 ＳＯ4 の結晶を形成させた。中和した溶液を
濾過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ2 ＳＯ4 溶液を基準にして９８．
７％であった。
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（９７％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ2 ＳＯ4 の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調製したＰＭ・Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ2 ＳＯ4 の結晶を形成させた。中和した溶液を
濾過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ2 ＳＯ4 溶液を基準にして９８．
７％であった。
【００２７】実施例２ Ｌ−Ａｓｐ １３３ｇ（１．０モル）に、９８％のギ酸
を８４．５ｇ、９７％の無水酢酸を２９８．８ｇ添加し
て、４５〜５０℃にて３．５時間反応させた。この様に
して得られたＦ−Ａｓｐ＝０の収率は９８．８％であっ
た。４０〜４５℃で１００トールにて反応溶液を４５ｍ
ｌ蒸発させた。該溶液に酢酸３０ｍｌ及びトルエン１０
０ｍｌを添加して、懸濁液を作成した。該懸濁液に、実
施例１と同様にして調製したＰＭ １７９ｇを含むトル
エン溶液９４０ｍｌを、温度を２５〜３０℃に維持しな
がら３０分に亘り滴下して、３０分間攪拌した。得られ
た溶液を４０℃に加熱し、３０分間攪拌した。α−ＦＡ
ＰＭの収率は８２．８％、β−ＦＡＰＭの収率は１３．
４％であり、得られたα／β比は６．２であった。 実施例３ 実施例２と同様にして調製した懸濁液に、ＰＭ １７９
ｇを含むトルエン溶液１０００ｍｌを、温度を３０〜３
２℃に維持しながら１時間に亘り滴下して、さらに反応
を進行させるために１時間攪拌した。α−ＦＡＰＭの収
率は８４．４％であり、得られたα／β比は５．５３で
あった。
を８４．５ｇ、９７％の無水酢酸を２９８．８ｇ添加し
て、４５〜５０℃にて３．５時間反応させた。この様に
して得られたＦ−Ａｓｐ＝０の収率は９８．８％であっ
た。４０〜４５℃で１００トールにて反応溶液を４５ｍ
ｌ蒸発させた。該溶液に酢酸３０ｍｌ及びトルエン１０
０ｍｌを添加して、懸濁液を作成した。該懸濁液に、実
施例１と同様にして調製したＰＭ １７９ｇを含むトル
エン溶液９４０ｍｌを、温度を２５〜３０℃に維持しな
がら３０分に亘り滴下して、３０分間攪拌した。得られ
た溶液を４０℃に加熱し、３０分間攪拌した。α−ＦＡ
ＰＭの収率は８２．８％、β−ＦＡＰＭの収率は１３．
４％であり、得られたα／β比は６．２であった。 実施例３ 実施例２と同様にして調製した懸濁液に、ＰＭ １７９
ｇを含むトルエン溶液１０００ｍｌを、温度を３０〜３
２℃に維持しながら１時間に亘り滴下して、さらに反応
を進行させるために１時間攪拌した。α−ＦＡＰＭの収
率は８４．４％であり、得られたα／β比は５．５３で
あった。
【００２８】実施例４ １モルのα，β−異性体（α／β＝５）を含むα，β−
ＦＡＰＭの懸濁液に、１２Ｎの濃塩酸２５０ｍｌ（α−
ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が０．９１）及び水
１４０ｍｌ（α−ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が
１．９２）を添加して最終塩酸濃度を８．１６Ｎとし、
得られた溶液を４５℃にて４５分間攪拌した。該溶液を
５℃に冷却し、５時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をサ
ンプリングしてＨＰＬＣ分析に供したところ、ホルミル
基が完全に脱離されていることが確認された。この様に
して得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを濾過して回収した。
α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏの収率は、α−ＦＡＰＭ
を基準にして７０％（１９７．７ｇ）であった。母液を
２４０ｍｌに濃縮した後、該濃縮液にメタノール６４ｍ
ｌ（濃縮液最終容量の１９．８％）及び１２Ｎの濃塩酸
２０ｍｌ（濃縮液最終容量の６．２％）を添加した。該
溶液を４５〜５０℃にて１時間攪拌した後、５℃に冷却
し、２日間攪拌した。この様にして得られた結晶を濾過
して回収した。α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏの合計収
率は、α−ＦＡＰＭを基準にして８８．８％（２７１．
２ｇ）であった。
ＦＡＰＭの懸濁液に、１２Ｎの濃塩酸２５０ｍｌ（α−
ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が０．９１）及び水
１４０ｍｌ（α−ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が
１．９２）を添加して最終塩酸濃度を８．１６Ｎとし、
得られた溶液を４５℃にて４５分間攪拌した。該溶液を
５℃に冷却し、５時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をサ
ンプリングしてＨＰＬＣ分析に供したところ、ホルミル
基が完全に脱離されていることが確認された。この様に
して得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを濾過して回収した。
α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏの収率は、α−ＦＡＰＭ
を基準にして７０％（１９７．７ｇ）であった。母液を
２４０ｍｌに濃縮した後、該濃縮液にメタノール６４ｍ
ｌ（濃縮液最終容量の１９．８％）及び１２Ｎの濃塩酸
２０ｍｌ（濃縮液最終容量の６．２％）を添加した。該
溶液を４５〜５０℃にて１時間攪拌した後、５℃に冷却
し、２日間攪拌した。この様にして得られた結晶を濾過
して回収した。α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏの合計収
率は、α−ＦＡＰＭを基準にして８８．８％（２７１．
２ｇ）であった。
【図１】反応容器中にメタノールを連続的に供給したと
きの蒸留凝縮されたメタノール中の水分含量及びＰＭ収
率、並びにメタノールを供給しなかったときのＰＭ収率
の値を示すグラフである。
きの蒸留凝縮されたメタノール中の水分含量及びＰＭ収
率、並びにメタノールを供給しなかったときのＰＭ収率
の値を示すグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月４日
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】本発明は、強酸例えば硫酸を添加し且つメ
タノールを反応容器に連続的に供給して反応中に副生す
る水を留去するＰＭの製造方法を含む。生成するエステ
ル、すなわちＰＭは硫酸を含んでいるので、中和する必
要がある。しかしながら、ＰＭは塩基性条件下ではかな
り不安定なので、中和過程で加水分解を受け収率が低下
する。本発明は、それゆえに水性塩基の代わりにメタノ
ール性塩基を添加して中和する方法を包含し、それによ
り中和時のＰＭの加水分解を無視し得るものにする。
タノールを反応容器に連続的に供給して反応中に副生す
る水を留去するＰＭの製造方法を含む。生成するエステ
ル、すなわちＰＭは硫酸を含んでいるので、中和する必
要がある。しかしながら、ＰＭは塩基性条件下ではかな
り不安定なので、中和過程で加水分解を受け収率が低下
する。本発明は、それゆえに水性塩基の代わりにメタノ
ール性塩基を添加して中和する方法を包含し、それによ
り中和時のＰＭの加水分解を無視し得るものにする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】本発明は、濃塩酸／水中にてα−ＦＡＰＭ
からホルミル基を脱離し、冷却して得られたα−ＡＰＭ
・ＨＣｌを結晶化し、該結晶を瀘過し、回収するα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌの合成方法を含む。α−ＦＡＰＭを基準に
して０．３〜１．０の容量／重量比の濃塩酸及び０．３
〜２．０の容量／重量比の水を混合するのが好ましく、
最終塩酸濃度を５〜１０Ｎとするのが好ましい。上記脱
保護反応の反応時間は約３０分〜２時間が好ましく、特
に約３０〜９０℃で行うのが好ましい。上記脱保護工程
では、α−ＦＡＰＭのホルミル基は完全に取り除かれ
る。塩酸は生成α−ＡＰＭをα−ＡＰに３０％の割合で
一部加水分解するので、α−ＡＰＭ・ＨＣｌを回収した
母液中にはα−ＡＰが含まれている。そのために本発明
は、母液を濃縮してα−ＡＰの最終濃度を２０〜３０％
とし、メタノール及び濃塩酸を添加してそれぞれの最終
濃度が２０〜３０％及び５〜１０％としてα−ＡＰをα
−ＡＰＭに変換し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌと
して結晶化し、瀘過して回収するα−ＡＰＭ・ＨＣｌの
新規な製造方法を包含する。該エステル化反応は２０〜
６０℃で１〜３時間行われる。α−ＡＰの濃度が低過ぎ
ると上記反応は抑制され、逆にα−ＡＰの濃度が高過ぎ
るとかなりの副反応が起こり得るので、この段階でのα
−ＡＰの濃度調整は非常に重要である。メタノールはα
−ＭＡＰＭの生成にも影響し得るので、添加するメタノ
ールの量も同様に重要である。これらのことよりα−Ｆ
ＡＰＭからの収率は著しく向上され、８５〜８９％に達
する。
からホルミル基を脱離し、冷却して得られたα−ＡＰＭ
・ＨＣｌを結晶化し、該結晶を瀘過し、回収するα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌの合成方法を含む。α−ＦＡＰＭを基準に
して０．３〜１．０の容量／重量比の濃塩酸及び０．３
〜２．０の容量／重量比の水を混合するのが好ましく、
最終塩酸濃度を５〜１０Ｎとするのが好ましい。上記脱
保護反応の反応時間は約３０分〜２時間が好ましく、特
に約３０〜９０℃で行うのが好ましい。上記脱保護工程
では、α−ＦＡＰＭのホルミル基は完全に取り除かれ
る。塩酸は生成α−ＡＰＭをα−ＡＰに３０％の割合で
一部加水分解するので、α−ＡＰＭ・ＨＣｌを回収した
母液中にはα−ＡＰが含まれている。そのために本発明
は、母液を濃縮してα−ＡＰの最終濃度を２０〜３０％
とし、メタノール及び濃塩酸を添加してそれぞれの最終
濃度が２０〜３０％及び５〜１０％としてα−ＡＰをα
−ＡＰＭに変換し、α−ＡＰＭをα−ＡＰＭ・ＨＣｌと
して結晶化し、瀘過して回収するα−ＡＰＭ・ＨＣｌの
新規な製造方法を包含する。該エステル化反応は２０〜
６０℃で１〜３時間行われる。α−ＡＰの濃度が低過ぎ
ると上記反応は抑制され、逆にα−ＡＰの濃度が高過ぎ
るとかなりの副反応が起こり得るので、この段階でのα
−ＡＰの濃度調整は非常に重要である。メタノールはα
−ＭＡＰＭの生成にも影響し得るので、添加するメタノ
ールの量も同様に重要である。これらのことよりα−Ｆ
ＡＰＭからの収率は著しく向上され、８５〜８９％に達
する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】実施例１ メタノール５００ｍｌ中に１６５ｇ（１．０モル）のＬ
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（３５％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ２ＳＯ４の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調整したＰＭ・Ｈ２Ｓ
Ｏ４溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ２ＳＯ４の結晶を形成させた。中和した溶液を
瀘過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ２ＳＯ４溶液を基準にして９８．
７％であった。
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（３５％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ２ＳＯ４の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調整したＰＭ・Ｈ２Ｓ
Ｏ４溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ２ＳＯ４の結晶を形成させた。中和した溶液を
瀘過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ２ＳＯ４溶液を基準にして９８．
７％であった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】実施例４ １モルのα，β−異性体（α／β＝５）を含むα，β−
ＦＡＰＭの懸濁液に、濃塩酸２５０ｍｌ（α−ＦＡＰＭ
を基準にした容量／重量比が０．９１）及び水１４０ｍ
ｌ（α−ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が０．５
２）を添加して最終塩酸濃度を４．４８Ｎとし、得られ
た溶液を４５℃にて４５分間攪拌した。該溶液を５℃に
冷却し、５時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をサンプリ
ングしてＨＰＬＣ分析に供したところ、ホルミル基が完
全に脱離されていることが確認された。この様にして得
られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを濾過して回収した。α−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの収率は、α−ＦＡＰＭを基準
にして７０％（１９７．７ｇ）であった。母液を２４０
ｍｌに濃縮した後、該濃縮液にメタノール６４ｍｌ（濃
縮液最終容量の１９．８％）及び濃塩酸２０ｍｌ（濃縮
液最終容量の６．２％）を添加した。該溶液を４５〜５
０℃にて１時間攪拌した後、５℃に冷却し、２日間攪拌
した。この様にして得られた結晶を濾過して回収した。
α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの合計収率は、α−ＦＡ
ＰＭを基準にして８８．８％（２７１．２ｇ）であっ
た。
ＦＡＰＭの懸濁液に、濃塩酸２５０ｍｌ（α−ＦＡＰＭ
を基準にした容量／重量比が０．９１）及び水１４０ｍ
ｌ（α−ＦＡＰＭを基準にした容量／重量比が０．５
２）を添加して最終塩酸濃度を４．４８Ｎとし、得られ
た溶液を４５℃にて４５分間攪拌した。該溶液を５℃に
冷却し、５時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をサンプリ
ングしてＨＰＬＣ分析に供したところ、ホルミル基が完
全に脱離されていることが確認された。この様にして得
られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌを濾過して回収した。α−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの収率は、α−ＦＡＰＭを基準
にして７０％（１９７．７ｇ）であった。母液を２４０
ｍｌに濃縮した後、該濃縮液にメタノール６４ｍｌ（濃
縮液最終容量の１９．８％）及び濃塩酸２０ｍｌ（濃縮
液最終容量の６．２％）を添加した。該溶液を４５〜５
０℃にて１時間攪拌した後、５℃に冷却し、２日間攪拌
した。この様にして得られた結晶を濾過して回収した。
α−ＡＰＭ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの合計収率は、α−ＦＡ
ＰＭを基準にして８８．８％（２７１．２ｇ）であっ
た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】反応容器中にメタノールを連続的に供給したと
きの蒸留凝縮されたメタノール中の水分含量及びＰＭ収
率、並びにメタノールを供給しなかったときのＰＭ収率
の値を示すグラフである。 ─────────────────────────────────────────────────────
きの蒸留凝縮されたメタノール中の水分含量及びＰＭ収
率、並びにメタノールを供給しなかったときのＰＭ収率
の値を示すグラフである。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】実施例１ メタノール５００ｍｌ中に１６５ｇ（１．０モル）のＬ
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（９７％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ２ＳＯ４の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調整したＰＭ・Ｈ２Ｓ
Ｏ４溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ２ＳＯ４の結晶を形成させた。中和した溶液を
瀘過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ２ＳＯ４溶液を基準にして９８．
７％であった。
−フェニルアラニンを含む懸濁液に、濃硫酸（９７％）
１１１ｍｌ（２．０モル）を溶液温度を３０〜４０℃に
維持しながら徐々に添加した後、該溶液を８４〜８６℃
に加熱した。この溶液に、メタノール１２００ｍｌを３
時間に亘り添加し、その間１２５０ｍｌの水性メタノー
ルを反応容器から蒸発除去した。このようにして得られ
たＰＭ・Ｈ２ＳＯ４の収率は、Ｌ−フェニルアラニンを
基準にして９９．８％であった。調整したＰＭ・Ｈ２Ｓ
Ｏ４溶液を、１０％メタノール性ＮａＯＨを用いて中和
し、Ｎａ２ＳＯ４の結晶を形成させた。中和した溶液を
瀘過した後、減圧下に蒸留してメタノールを除去した。
次いでトルエンを７６０ｍｌ加えてＰＭを溶解した後、
蒸発させて残留メタノールを除去した。最終的に得られ
たＰＭ／トルエンをＨＰＬＣ分析に供した。得られたＰ
Ｍの収率は、ＰＭ・Ｈ２ＳＯ４溶液を基準にして９８．
７％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミン スー ハン 大韓民国 ソウル ドボン−ク バングハ ク−ドン 624−24 (72)発明者 イ ナム ホワァン 大韓民国 ソウル ノウォン−ク ジュー ンギエ−ドンクンヨウン アパート 104 −1402 (72)発明者 ホン キュー チョイ 大韓民国 ソウル ドボン−ク チュング リアングリ−ドン ヒュンダイ アパート ３−405
Claims (13)
- 【請求項１】 Ｌ−フェニルアラニンとメタノールと
を、強酸の存在下にメタノールを連続的に供給して反応
中に副生する水を共沸留去しながらエステル化反応させ
ることを特徴とするＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル強酸塩の製造法。 - 【請求項２】 反応温度が７０〜９０℃である請求項１
に記載の製造法。 - 【請求項３】 １モルのＬ−フェニルアラニンに対して
最初に２００〜１０００ｍｌのメタノール及び１〜２モ
ルの硫酸を反応容器に添加し、５００〜２０００ｍｌの
メタノールを連続的に反応容器に供給して該反応容器か
らメタノール及び水を留去することを特徴とする請求項
１に記載の製造法。 - 【請求項４】 請求項１において得られるＬ−フェニル
アラニンメチルエステル強酸塩の溶液にメタノール性塩
基を添加して中和し、得られた塩を濾別後メタノールを
除去することを特徴とするＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの製造法。 - 【請求項５】 メタノール性塩基が１〜２０％濃度のＮ
ａＯＨ、ＫＯＨ、ＭｇＯ又はＣａＯのメタノール溶液で
ある請求項４に記載の製造法。 - 【請求項６】 請求項４において得られるＬ−フェニル
アラニンメチルエステルを水非混和性の有機溶媒に溶解
し、これにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
反応させることを特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造法。 - 【請求項７】 水と非混和性の溶媒がトルエン、ベンゼ
ン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン又は酢酸
エチルである請求項６に記載の製造法。 - 【請求項８】 濃塩酸／水中にてＮ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
からホルミル基を脱離し、得られたα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を冷却
して結晶化し、該結晶を濾取し、さらに母液を濃縮して
母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
の濃度を調整し、該濃縮液にメタノール及び濃塩酸を添
加してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを生成せしめ、次いで得られるα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩を結晶化し、濾過して回収することを特徴とするα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩の製造法。 - 【請求項９】 ホルミル基を脱離するにあたり、Ｎ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルを基準にして、０．３〜１．０の容量／
重量比で濃塩酸を添加し、０．３〜２．０の容量／重量
比で水を添加する請求項８に記載の製造法。 - 【請求項１０】 ホルミル基の脱離反応を３０〜９０℃
で行う請求項８に記載の製造法。 - 【請求項１１】 母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン濃度が濃縮液の最終容量の２０〜３０
％である請求項８に記載の製造法。 - 【請求項１２】 添加するメタノール及び濃塩酸の濃度
がそれぞれ濃縮液の最終容量の２０〜３０％及び５〜１
０％である請求項８に記載の製造法。 - 【請求項１３】 エステル化の温度が２０〜６０℃であ
る請求項８に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4208144A JPH07101981A (ja) | 1992-08-04 | 1992-08-04 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4208144A JPH07101981A (ja) | 1992-08-04 | 1992-08-04 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101981A true JPH07101981A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=16551369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4208144A Pending JPH07101981A (ja) | 1992-08-04 | 1992-08-04 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101981A (ja) |
-
1992
- 1992-08-04 JP JP4208144A patent/JPH07101981A/ja active Pending
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