EA001948B1 - Способ получения и очистки n-алкилированного производного аспартама - Google Patents
Способ получения и очистки n-алкилированного производного аспартама Download PDFInfo
- Publication number
- EA001948B1 EA001948B1 EA199900690A EA199900690A EA001948B1 EA 001948 B1 EA001948 B1 EA 001948B1 EA 199900690 A EA199900690 A EA 199900690A EA 199900690 A EA199900690 A EA 199900690A EA 001948 B1 EA001948 B1 EA 001948B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- organic solvent
- solution
- methanol
- water
- aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Раскрывается способ получения и очистки 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина. Последний получают из аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида путем гидрирования в растворе органического растворителя с последующим получением раствора вода/органический растворитель, содержащего органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 вес.% от раствора вода/органический растворитель.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения и очистки Νалкилированного производного аспартама, который особенно полезен как подслащивающий агент.
Уровень техники
Известно, что различные Ν-замещенные производные аспартама, такие как производные, описанные в патенте США № 5480668, могут быть использованы в качестве подслащивающих агентов. В частности, Ν-алкилированное производное аспартама, 1-сложный метиловый эфир №^-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Ьфенилаланина, известно в качестве очень эффективного подслащивающего агента, так как его подслащивающая способность, из расчета на вес, как сообщалось, по меньшей мере, в 50 раз выше, чем у аспартама и примерно в 10000 раз выше, чем у сахарозы.
Так как подслащивающие агенты используются, главным образом, в пищевых продуктах, предназначенных для употребления человеком, очень важно, чтобы такие подслащивающие агенты были получены способами, обеспечивающими высокую чистоту продукта. Такие способы также должны быть промышленно применимы, то есть эти способы должны быть применимы в промышленном масштабе и должны быть экономически эффективны.
В патенте США № 5510508 описан способ получения 1-сложного метилового эфира Ν-[Ν(3,3-диметилбутил)-Т-а-аспартил]-Ь-фенилаланина формулы
СООСНз ^н3 φο—νη——φ — н
СНз--с--СН2—сн2--ΝΗ —С--Н сн2 Нэ &Н2 0] соон который включает обработку при комнатной температуре раствора аспартама и 3,3диметилмасляного альдегида в водной уксусной кислоте и спирте водородом при давлении менее чем или равном 1 бар (0,1 МПа) в присутствии катализатора на основе платины или палладия. Продукт очищают путем осаждения и фильтрации после удаления из растворителя спирта под вакуумом.
Существует, однако, необходимость получать 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3диметилбутил)-Т-а-аспартил]-Ь-фенил-аланина даже более высокой степени чистоты, чем известно в данной области, в особенности при его использовании в качестве подслащивающего агента для потребления человеком.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого Ν-алкилированного производного аспартама, который может быть использован в качестве подслащи вающего агента. В частности, изобретение относится к способу получения 1-сложного метилового эфира №^-(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина формулы
СООСНз
который включает стадии: (I) обработки смеси аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида в органическом растворителе водородом в при сутствии катализатора гидрирования при температуре и давлении, эффективных для образования раствора 1 -сложного метилового эфира Ν[№(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспартил] -Ьфенилаланина в органическом растворителе; (II) фильтрования раствора органического растворителя для удаления катализатора гидрирования; и (III) получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфира Ν-[Ν-(3,3диметилбутил)-Т-а-аспартил]-Ь-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель. Существенно, что раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 мас.% от раствора вода/органический растворитель. Особенно предпочтительным орга ническим растворителем для использования в данном способе является метанол. Осадок выде ляют с использованием стандартных методик фильтрования, получая 1 -сложный метиловый эфир №^-(3,3-диметилбутил)-Т-а-аспартил]-Ьфенилаланина высокой степени чистоты.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу очистки 1 -сложного метилового эфира ^[№(3,3-диметилбутил)-Ьа-аспартил]-Ь-фенилаланина, который включает стадию получения раствора 1 -сложного метилового эфира №^-(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина в органическом растворителе и затем стадию получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфира №^-(3,3-диметилбутил)-Т-а-аспартил]-Ь-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель. В этом случае раствор вода/органический растворитель также содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 мас.% раствора вода/органический растворитель. Способ очистки по настоящему изобретению позволяет извлекать 1 -сложный метиловый эфир ^[№(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспартил]-Ь-фенилаланина высокой степени чистоты путем фильтрования осадка, при этом примеси остаются в растворе вода/органический растворитель.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения и очистки Νалкилированного производного аспратама, а именно 1-сложного метилового эфира Ν-[Ν(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспартил] -Ь-фенилаланина. Это Ν-алкилированное производное аспартама представляет собой высокоэффективный подслащивающий агент.
1-Сложный метиловый эфир N-[N-(3,3диметилбутил)-Ь-а-аспартил]-Ь-фенилаланина получают путем обработки вначале смеси аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида в органическом растворителе водородом в присутствии катализатора гидрирования. Аспартам и 3,3-диметилмасляный альдегид представляют собой легко доступные исходные материалы, которые обычно смешиваются по существу в эквимолярном отношении, например, примерно 1:1. Более высокие мольные количества альдегида будут приводить к образованию примесей, тогда как избыточные мольные количества аспартама не являются предпочтительным из-за отходов и стоимости.
Реакцию гидрирования проводят в органическом растворителе, предпочтительно в спирте, и более предпочтительно в метаноле. Если желательно, то в реакционной смеси может присутствовать вода, пока органический растворитель присутствует в количестве больше чем примерно 30 вес.% от общего веса воды и органического растворителя. По существу, концентрация органического растворителя должна быть достаточно большой, чтобы растворить 1 сложный метиловый эфир Ν-[Ν-(3,3диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Ь-фенилаланина для предупреждения агрегации с катализатором, который удаляется фильтрованием. Другие примеры органических растворителей включают тетрагидрофуран, этилацетат и др.
Катализатор гидрирования может быть выбран из числа катализаторов на основе палладия или платины, например, таких как платина на активированном угле, палладий на активированном угле, платиновая чернь или палладиевая чернь. Другие катализаторы гидрирования включают, но без ограничения, никель на двуокиси кремния, никель на двуокиси кремния и окиси алюминия, никель Ренея, рутениевую чернь, рутений на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия, родиевую чернь, родий на угле и родий на окиси алюминия. Катализаторы гидрирования на основе палладия или платины наиболее предпочтительны. Катализатор присутствует в количестве, эффективном для получения Ν-алкилированного производного аспартама с приемлемым выходом. Обычно весовое отношение катализатора к аспартаму составляет от примерно 0,01:1 до примерно 0,25:1, наиболее предпочтительно примерно 0,02:1.
Величина рН реакционной смеси обычно находится между примерно 4,0 и примерно 6,5, наиболее предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 5,5. При необходимости рН реакционной смеси можно регулировать путем добавления обычных кислот или оснований.
Компоненты реакционной смеси гидрируют в присутствии катализатора гидрирования в атмосфере водорода. Обычно давление водорода поддерживают в интервале от примерно 5 до примерно 100 фунтов/кв.дюйм (0,35-7,06 кг/см2), наиболее предпочтительно от примерно 30 до примерно 35 фунтов/кв.дюйм (2,11-2,46 кг/см2).
Реакцию гидрирования проводят путем смешения аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида, органического растворителя и катализатора с получением суспензии, которую затем гидрируют при температуре от примерно 20 до примерно 30°С, предпочтительно от примерно 22 до примерно 26°С в течение приблизительно 2-48 ч, и наиболее предпочтительно в течение 12-16 ч.
Полученный раствор органического растворителя, содержащий 1 -сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспартил] -Ьфенилаланина затем фильтруют для удаления катализатора гидрирования. Для фильтрования используют стандартные методики. Предпочтительно добавляют фильтрующие добавки, такие как целиты, и раствор фильтруют через стеклянный (§рагк1е) фильтр.
После фильтрования получают раствор вода/органический растворитель, содержащий органический растворитель в количестве примерно 17-30 вес.% от раствора вода/органический растворитель. Раствор вода/органический растворитель может быть получен любым путем, который приводит к раствору, содержащему указанное выше количество органического растворителя. Например, органический растворитель из раствора органического растворителя, содержащего 1-сложный метиловый эфир №[№(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина может быть вначале удален, например, путем выпаривания на роторном испарителе или отгонкой, а затем заменен водой до достижения требуемого количества органического растворителя. Или, более предпочтительно, после добавления воды органический растворитель дополнительно удаляют путем отгонки до достижения необходимого количества органического растворителя. Также можно добавлять воду к раствору органического растворителя, который затем удаляют до достижения содержания органического растворителя от примерно 17 до примерно 30%, более предпочтительно от примерно 17 до примерно 25% от раствора вода/органический растворитель. Также допустимо, если это желательно, добавлять воду и удалять органический растворитель одновременно. Если органический растворитель удаляется до количества менее чем 17%, также можно снова добавлять органический растворитель, чтобы получить раствор органического растворителя, содержащий органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30%.
После получения раствора вода/органический растворитель, имеющего определенное содержание органического растворителя, полученный раствор выдерживают в течение от примерно 2 до примерно 24 ч, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 12 ч при температуре примерно 5-25°С, наиболее предпочтительно при примерно 10-15°С. Такой период выдерживания обеспечивает осаждение значительного количества 1-сложного метилового эфира П-[П-(3,3-диметилбутил)-Еа-аспартил]-Ь-фенилаланина, который затем отфильтровывают с использованием стандартных методик.
Полученный фильтрат, который может содержать 10-15% Ν-алкилированного производного аспартама, может быть, при необходимости, рециркулирован в процесс. Выделенный твердый продукт, который предпочтительно промывают водой и затем сушат, представляет собой высокочистый 1 -сложный метиловый эфир №[№(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Ьфенилаланина.
Как указывалось ранее, другой вариант осуществления изобретения направлен на способ очистки 1 -сложного метилового эфира Ν[N-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспартил]-Ь-фенилаланина, независимо от того, как он был получен. В этом способе очистки 1 -сложный метиловый эфир N-[N-(3,33-диметилбутил )-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина может быть получен в растворе органического растворителя или добавлен к органическому растворителю. Как указывалось ранее, раствор органического растворителя может содержать воду, пока 1 -сложный метиловый эфир №[№(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина растворяется в растворе органического растворителя. Получение раствора вода/органический растворитель для такого способа очистки аналогично описанному выше для способа получения 1 -сложного метилового эфира №[№(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов воплощения изобретения и не ограничивают это изобретение.
Пример 1.
Получают суспензию а-аспартама (29,43 г, 0,1 моля) и 3,3-диметилмасляного альдегида (10 г, 0,1 моля) в 500 мл метанола. К суспензии добавляют палладиевый катализатор, Рб/С (4%, влажный 50%, 1,2 г). Смесь гидрируют при давлении 30 фунтов/кв.дюйм (2,11 кг/см2) при ком натной температуре в течение примерно 12-16 ч. Гидрированную смесь затем фильтруют через слой целита и слой промывают метанолом (50 мл). Метанол удаляют до примерно половины объема (250 мл) на роторном испарителе при пониженном давлении и затем добавляют воду (250 мл). Оставшийся метанол отгоняют до содержания метанола в полученном воднометанольном растворе примерно 17-25%. Водно-метанольный раствор перемешивают при температуре 10-15°С в течение 2-12 ч. Осажденный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой (50 мл) и сушат в вакуумном шкафу при 40°С (внутренний вакуум) в течение 16 ч. Получают 19,65-24,57 г 1-сложного метилового эфира №[№(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспартил]-Ь-фенилаланина (52-65%) в виде белого твердого продукта (по данным ВЭЖХ степень чистоты составляет более 97%).
Сравнительный пример 1.
Аспартам (50-60 г/л), 3,3-диметилмасляный альдегид (20-30 мг/л), метанол (30 мл) и 0,1М водный раствор уксусной кислоты (60 мл) смешивают с палладиевым катализатором, Рб/С (10%, 1 г). Смесь гидрируют при 14,5 фунтов/кв.дюйм (1,02 кг/см2) при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Затем метанол удаляют путем выпаривания и выделяют белый твердый осадок. Реакция протекает только на 60-70%. Продукт отфильтровывают, сушат и промывают гексаном, получают 1 -сложный метиловый эфир №[№(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Ефенилаланина, который по данным ВЭЖХ содержит примерно 20-30% (0% метанола) аспартама, 1-2% Ν,Ν-динеогексиласпартама и 1-2% продукта позднего элюирования, который, как полагают, представляет собой динеогексиллактон. Когда метанол отгоняют до количества приблизительно 5-10% в полученном воднометанольном растворе, процентное содержание аспартама в конечном выделенном продукте падает до 3-5%.
Пример 2.
1-Сложный метиловый эфир N-[N-(3,3диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Е-фенилаланина получают по методике, аналогичной методике сравнительного примера 1, за исключением того, что метанол не отгоняют полностью, а оставляют при 20-24 вес.% от гидрированного водно-метанольного раствора. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученный 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Е-фенилаланина имеет степень чистоты более 99% (данные ВЭЖХ).
Другие варианты и модификации изобретения очевидны для квалифицированного в данной области специалиста. Изобретение не должно быть ограничено ими и определяется приведенной ниже формулой изобретения.
Claims (21)
1. Способ очистки 1-сложного метилового эфира Ы-[К-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]Б-фенилаланина формулы
СООСНз ^н3 ро—ΝΗ—-С — н
СНз —с —СН2 —СН2 —ΝΗ —С — Н СН2 соон включающий стадии:
(I) получения раствора 1-сложного метилового К-[К-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]Б-фенилаланина в органическом растворителе; и (II) получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 -сложного метилового эфира Ы-[К-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспартил]Б-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель, где указанный раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 вес.% от раствора вода/органический растворитель.
2. Способ по п.1, в котором указанный органический растворитель представляет собой метанол.
3. Способ по п.1, в котором величина рН раствора органического растворителя составляет от примерно 5,0 до примерно 5,5.
4. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию фильтрования осадка 1 сложного метилового эфира N-[N-(3,3диметилбутил)-Б-а-аспартил]-Б-фенилаланина из раствора вода/метанол.
5. Способ по п.4, в котором стадию фильтрования осадка проводят, по меньшей мере, через 12 ч после получения раствора вода/метанол.
6. Способ по п.5, в котором раствор вода/метанол выдерживают при температуре в интервале 10-15°С до проведения стадии фильтрования осадка.
7. Способ получения 1 -сложного метилового эфира №[№(3,3-диметилбутил)-Б-ааспартил]-Б-фенилаланина формулы
СООСНз ^н3 9°—ΝΗ—9 — н
СНз--с--СН2--СН2--ΝΗ — С —Ή
СН2 (ίθΟΗ включающий стадии:
(I) обработки смеси аспартама и 3,3диметил-масляного альдегида в органическом растворителе водородом в присутствии катализатора гидрирования при температуре и давлении, которые эффективны для образования раствора 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3 диметилбутил)-Б-а-аспартил]-Б-фенилаланина в органическом растворителе;
(II) фильтрования раствора органического растворителя для удаления катализатора гидрирования; и (III) получения раствора во- да/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфира N-[N-(3,3диметилбутил)-Б-а-аспартил]-Б-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель, где раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 вес.% от раствора вода/органический растворитель.
8. Способ по п.7, в котором указанный органический растворитель представляет собой метанол.
9. Способ по п.7, в котором рН раствора органического растворителя составляет от примерно 5,0 до примерно 5,5.
10. Способ по п.8, в котором аспартам и 3,3-диметил-масляный альдегид присутствуют, по существу, в эквимолярном соотношении.
11. Способ по п.10, в котором катализатор гидрирования представляет собой катализатор на основе палладия или платины.
12. Способ по п.11, в котором весовое отношение катализатора гидрирования к аспартаму составляет примерно 0,02:1.
13. Способ по п.8, в котором давление водорода поддерживают при от примерно 5 до примерно 100 фунтов/кв.дюйм (0,35-7,06 кг/см2).
14. Способ по п.8, в котором температуру поддерживают от примерно 20 до примерно 30°С.
15. Способ по п.8, в котором указанный раствор вода/метанол содержит метанол в количестве от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол.
16. Способ по п.8, в котором указанная стадия получения раствора вода/метанол включает частичное уменьшение содержания метанола в метанольном растворе, добавление воды и дополнительное уменьшение содержания метанола от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол.
17. Способ по п.8, в котором указанная стадия получения раствора вода/метанол включает добавление воды к метанольному раствору с последующим уменьшением содержания метанола от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол.
18. Способ по любому из пп.15, 16 или 17, который дополнительно включает стадию фильтрования 1-сложного метилового эфира N [№(3,3-диметилбутил)-Б-а-аспартил]-Бфенилаланина из раствора вода/метанол.
19. Способ по п.18, в котором стадию фильтрования осадка проводят, по меньшей ме ре, через 12 ч после получения раствора вода/метанол.
20. Способ по п.19, в котором раствор вода/метанол выдерживают при температуре в интервале 10-15°С до стадии фильтрования осадка.
21. Способ по п.19, в котором указанный осадок промывают водой.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| PCT/US1998/001734 WO1998032767A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900690A1 EA199900690A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EA001948B1 true EA001948B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900690A EA001948B1 (ru) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Способ получения и очистки n-алкилированного производного аспартама |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (ru) |
| EP (1) | EP0973796B1 (ru) |
| CN (1) | CN1136227C (ru) |
| AR (1) | AR011782A1 (ru) |
| AT (1) | ATE313555T1 (ru) |
| AU (1) | AU723479B2 (ru) |
| BG (1) | BG64562B1 (ru) |
| BR (1) | BR9807020B1 (ru) |
| CA (1) | CA2278608C (ru) |
| CO (1) | CO5040054A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (ru) |
| DE (1) | DE69832870T2 (ru) |
| DK (1) | DK0973796T3 (ru) |
| EA (1) | EA001948B1 (ru) |
| EE (1) | EE03928B1 (ru) |
| ES (1) | ES2251765T3 (ru) |
| HU (1) | HU228676B1 (ru) |
| ID (1) | ID22966A (ru) |
| IL (1) | IL131140A0 (ru) |
| NO (1) | NO326212B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ336893A (ru) |
| PE (1) | PE71999A1 (ru) |
| PL (1) | PL191750B1 (ru) |
| SK (1) | SK285451B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901811T2 (ru) |
| TW (1) | TW432074B (ru) |
| UA (1) | UA57605C2 (ru) |
| UY (1) | UY24864A1 (ru) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (ru) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| DK1083799T3 (da) * | 1998-06-05 | 2011-01-10 | Wrigley W M Jun Co | Fremgangsmåde til kontrol af frigørelse af N-substituerede derivater af aspartam i tyggegummi og tyggegummi produceret dermed |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| CN1317012A (zh) | 1998-10-30 | 2001-10-10 | 味之素株式会社 | 稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法 |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| AU1628700A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| WO2000032622A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| US20030008046A1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-09 | Paula A. Gerlat | Use of n-neohexyl-a-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester as a flavor modifier |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| EP1164872A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-01-02 | The NutraSweet Company | PARTICLES OF N- N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-$g(a)-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| WO2001025260A1 (fr) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production de derives esters aspartyldipeptidiques, nouveaux intermediaires correspondants et procede de production de ces intermediaires |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| EP1219633A4 (en) * | 1999-10-08 | 2004-10-20 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING ASPARTAME DERIVATIVE, CRYSTALS THEREOF, PRODUCTION OF NEW ASSOCIATED INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| AU2001263267A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-26 | The Nutrasweet Company | Synthesis of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester using l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| ATE288446T1 (de) * | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| CN101565449B (zh) * | 2003-05-06 | 2012-05-30 | 纽特拉斯威特公司 | N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| ATE214397T1 (de) * | 1995-06-30 | 2002-03-15 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-l-aspartyl-l- phenylalaninmethylester aus wässerigen lösungen |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/ru unknown
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001948B1 (ru) | Способ получения и очистки n-алкилированного производного аспартама | |
| JP3792777B2 (ja) | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 | |
| JPH0564159B2 (ru) | ||
| US6225493B1 (en) | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| JP3577756B2 (ja) | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 | |
| US3903077A (en) | Direct synthesis of dopamine amino acid amides | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| US4897507A (en) | Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine derivatives | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| US6784309B2 (en) | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| JP2002502386A (ja) | 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和物 | |
| KR970002911B1 (ko) | 팔라듐 촉매를 사용한 아스파탐의 제조방법 | |
| CA1326738C (en) | Method for producing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine derivatives | |
| JP4290844B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| JP2880744B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンエステルの製造法 | |
| JPH0873494A (ja) | Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノアルカンカルボン酸−（Ｓ）−Ｎ−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| JPS6163694A (ja) | α−アスバルチル−フエニルアラニンエステルの製法 | |
| JPH07116228B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JP2002529445A (ja) | イオパミドールの結晶化方法 | |
| JP2001106697A (ja) | 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶 | |
| JPH07116225B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JPH07116226B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY RU |