ES2251765T3 - Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartamo n-alquilado. - Google Patents
Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartamo n-alquilado.Info
- Publication number
- ES2251765T3 ES2251765T3 ES98906040T ES98906040T ES2251765T3 ES 2251765 T3 ES2251765 T3 ES 2251765T3 ES 98906040 T ES98906040 T ES 98906040T ES 98906040 T ES98906040 T ES 98906040T ES 2251765 T3 ES2251765 T3 ES 2251765T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- methanol
- organic solvent
- aqueous
- aspartyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un procedimiento de preparación y purificación de N-{[}N-{(}3,3-dimetilbutil{-L-{al}-aspartil{]}-L- fenilalanina-1-metil éster a partir de aspartamo y 3,3- dimetilbutiraldehído por hidrogenación en una disolución de un disolvente orgánico seguida de la formación de una disolución de un disolvente acuoso/orgánico que tiene un contenido de disolvente orgánico de aproximadamente un 17% a aproximadamente un 30% en peso de la disolución del disolvente acuoso/orgánico.
Description
Método para preparar y purificar un derivado de
aspartamo N-alquilado.
Esta invención se refiere a un método mejorado de
preparación y purificación de un derivado del aspartamo
N-alquilado que es particularmente útil como agente edulcorante.
N-alquilado que es particularmente útil como agente edulcorante.
Se conoce que varios derivados
N-sustituidos del aspartamo, tales como los
descritos en el documento de patente de EEUU Nº 5.480.668, son
útiles como agentes edulcorantes. En particular, el derivado
N-alquilado de aspartamo,
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina, se conoce como un agente edulcorante extremadamente potente puesto que su potencia edulcorante, sobre una base del peso, se ha notificado que es al menos 50 veces la del aspartamo y aproximadamente 10.000 veces la de la sacarosa.
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina, se conoce como un agente edulcorante extremadamente potente puesto que su potencia edulcorante, sobre una base del peso, se ha notificado que es al menos 50 veces la del aspartamo y aproximadamente 10.000 veces la de la sacarosa.
Puesto que los agentes edulcorantes se emplean
principalmente en alimentos para consumo humano, es sumamente
importante que dichos agentes edulcorantes se produzcan utilizando
métodos que proporcionen productos altamente purificados. Tales
métodos también pueden tener posibilidades comerciales, es decir,
pueden usarse a escala industrial y ser económicamente
rentables.
La patente de EEUU nº 5.510.508 describe un
método para preparar el 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de fórmula
que comprende tratar una solución
ácido acético acuosa/alcohólica de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído, a temperatura ambiente,
con hidrógeno a una presión menor o igual a 1 bar (0,1 MPa) en
presencia de un catalizador basado en platino o paladio. El
producto se purifica por precipitación y filtración después de
separar al vacío el alcohol de la
disolución.
Existe, sin embargo, la necesidad de preparar
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de más pureza incluso que el que se conoce en la técnica,
particularmente para su empleo como agente edulcorante para consumo
humano.
Esta invención se refiere a un método para
proporcionar un derivado N-alquilado de aspartamo
altamente purificado que se puede emplear como agente edulcorante.
En particular, la invención se refiere a un método para purificar
el
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina que comprende las etapas de preparar una solución de disolvente orgánico del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina y después formar una solución acuosa/disolvente orgánico a partir del disolvente orgánico para precipitar el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina a partir de la solución acuosa/disolvente orgánico, en la que la solución acuosa/disolvente orgánico tiene una cantidad de disolvente orgánico de aproximadamente 17% a aproximadamente 30% en peso de la solución acuosa/disolvente orgánico, y en la que el disolvente orgánico es metanol, tetrahidrofurano, o acetato de etilo. El método de purificación de esta invención permite la recuperación del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina altamente purificado por filtración del precipitado al mismo tiempo que las impurezas permanecen en la solución acuosa/disolvente orgánico. Una realización particular de esta invención incluye las etapas de preparar el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina de fórmula
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina que comprende las etapas de preparar una solución de disolvente orgánico del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina y después formar una solución acuosa/disolvente orgánico a partir del disolvente orgánico para precipitar el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina a partir de la solución acuosa/disolvente orgánico, en la que la solución acuosa/disolvente orgánico tiene una cantidad de disolvente orgánico de aproximadamente 17% a aproximadamente 30% en peso de la solución acuosa/disolvente orgánico, y en la que el disolvente orgánico es metanol, tetrahidrofurano, o acetato de etilo. El método de purificación de esta invención permite la recuperación del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina altamente purificado por filtración del precipitado al mismo tiempo que las impurezas permanecen en la solución acuosa/disolvente orgánico. Una realización particular de esta invención incluye las etapas de preparar el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina de fórmula
que comprende (i) tratar una mezcla
de aspartamo y 3,3-dimetilbutiraldehído en el
disolvente orgánico mencionado anteriormente con hidrógeno en
presencia de un catalizador de hidrogenación a una temperatura y una
presión eficaz para formar una solución de disolvente orgánico del
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina;
y (ii) filtrar la solución de disolvente orgánico para separar el
catalizador de hidrogenación. El metanol es un disolvente orgánico
particularmente preferido para usar en el método de la presente
invención. El precipitado se recupera usando técnicas de filtración
convencionales para proporcionar 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
altamente
purificado.
Esta invención va dirigida a un método mejorado
para preparar y purificar un derivado N-alquilado de
aspartamo, denominado 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina.
Este derivado N-alquilado de aspartamo es un agente
edulcorante muy potente.
El 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se prepara primeramente tratando una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente orgánico
con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. El
aspartamo y el 3,3-dimetilbutiraldehído son
materiales de partida fáciles de conseguir, los cuales se combinar
normalmente en una proporción molar esencialmente equivalente, por
ejemplo aproximadamente 1:1. Lo más probable es que cantidades
molares más altas del aldehído lleven a la generación de impurezas,
de igual forma que tampoco se prefieren cantidades en exceso de
aspartamo debido al desperdicio y al
coste.
coste.
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo en
un disolvente orgánico, preferiblemente metanol. Si se desea, el
agua puede estar presente en la mezcla de reacción siempre que el
disolvente orgánico este presente en una cantidad mayor de
aproximadamente 30% en peso del peso total de agua y disolvente
orgánico. Básicamente la concentración de disolvente orgánico debe
de ser lo suficientemente grande para solubilizar el
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de manera que se evite la agregación con el catalizador, el cual se
elimina mediante filtración. Otros disolventes orgánicos
ejemplificantes incluyen tetrahidrofurano y acetato de etilo.
El catalizador de hidrogenación se puede
seleccionar de catalizadores basados en paladio o platino tales como
por ejemplo, platino sobre carbón activado, platino negro o paladio
negro. Otros catalizadores de hidrogenación incluyen, sin
limitaciones, níquel sobre sílice, níquel sobre sílice y alúmina,
níquel Raney, rutenio negro, rutenio sobre carbono, hidróxido de
paladio sobre carbono, óxido de paladio, rodio negro, rodio sobre
carbono y rodio sobre alúmina. El catalizador de hidrogenación
basado en paladio o platino es el más preferido. El catalizador
está presente en una cantidad eficaz para producir el derivado
N-alquilado de aspartamo con un rendimiento
aceptable. Generalmente, la proporción en peso de catalizador a
aspartamo es aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 0,25:1, más
preferiblemente aproximadamente 0,02:1.
El pH de la mezcla de reacción esta normalmente
entre aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,5, más preferiblemente
aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,5. Si se desea, el pH de la
mezcla de reacción se puede ajustar mediante adición de ácidos o
bases comunes.
Los componentes de la mezcla de reacción se
hidrogenan en presencia de un catalizador de hidrogenación bajo una
atmósfera de hidrógeno. Normalmente la presión de hidrógeno se
mantiene de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,69 MPa (5 psi
a aproximadamente 100 psi), más preferiblemente de aproximadamente
0,21 a aproximadamente 0,24 MPa (30 psi a aproximadamente 35
psi).
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo
mezclando primeramente el aspartamo, y el
3,3-dimetilbutiraldehído, el disolvente orgánico y
el catalizador para formar una lechada, la cual se hidrogena luego a
una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC,
preferible-mente aproximadamente 22ºC a
aproximadamente 26ºC durante aproximadamente 2 a 48 horas, y más
preferiblemente durante 12 a 16 horas.
La solución de disolvente orgánico resultante que
contiene el 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se filtra luego para separar el catalizador de hidrogenación. Se
pueden emplear técnicas de filtración convencionales.
Preferiblemente se añade un ayuda filtro tal como Celite y la
solución se filtra con un filtro de
centelleo.
centelleo.
Después de la filtración, se forma una solución
acuosa/disolvente orgánico que tiene disolvente orgánico en una
cantidad de aproximadamente 17% a 30% en peso de la solución
acuosa/disolvente orgánico. La solución acuosa/disolvente orgánico
se puede formar en cualquier modo que de cómo resultado una solución
que tenga la cantidad anteriormente mencionada de disolvente
orgánico. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la solución de
disolvente orgánico que contiene el 1-metil-éster
de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
se puede primero reducir, por ejemplo, mediante vaporización
rotatoria o destilación, y luego reponer con agua para alcanzar el
contenido de disolvente orgánico deseado. O más preferiblemente,
después de añadir agua el disolvente orgánico se reduce además por
destilación para alcanzar el contenido de disolvente orgánico
deseado. Es también posible añadir agua a la solución de disolvente
orgánico que luego se reduce para alcanzar un contenido de
disolvente orgánico de aproximadamente 17% a aproximadamente 30%,
más preferiblemente aproximadamente 17% a aproximadamente 25% en
peso de la solución acuosa/disolvente orgánico. Otra posibilidad
más, si se desea, es añadir agua y separar simultáneamente el
disolvente orgánico. Si el disolvente orgánico se reduce menos de
17%, es también posible volver a añadir el disolvente orgánico para
formar una disolución de disolvente orgánico que tenga un contenido
de disolvente orgánico entre aproximadamente 17 a aproximadamente
30%.
Después de que se forma la solución
acuosa/disolvente orgánico que tiene el contenido de disolvente
orgánico especificado, la solución se mantiene durante
aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, más preferiblemente
al menos aproximadamente 12 horas y a una temperatura de
aproximadamente 5-25ºC, más preferiblemente
aproximadamente 10-15ºC. Este periodo de
mantenimiento permite una precipitación sustancial del
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina,
el cual luego se separa utilizando técnicas de filtración
convencionales.
El filtrado resultante que puede contener
10-15% del derivado N-alquilado de
aspartamo se puede, si se desea, reciclar en el procedimiento. El
sólido recuperado, el cual se lava preferiblemente con agua y luego
se seca, es el
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina altamente purificado.
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina altamente purificado.
Como se mencionó anteriormente, esta invención se
dirige a un método para purificar el 1-metil-éster
de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina,
sin importar como se prepare. En este método de purificación
el
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina puede formarse en una solución de disolvente orgánico o añadirse al disolvente orgánico. Como se mencionó anteriormente, la solución de disolvente orgánico puede contener agua en tanto en cuanto el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina se solubilice en la solución de disolvente orgánico. La formación de la solución acuosa/disolvente orgánico para este método de purificación es la misma que se ha descrito anteriormente para el método de preparación del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina.
1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina puede formarse en una solución de disolvente orgánico o añadirse al disolvente orgánico. Como se mencionó anteriormente, la solución de disolvente orgánico puede contener agua en tanto en cuanto el 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina se solubilice en la solución de disolvente orgánico. La formación de la solución acuosa/disolvente orgánico para este método de purificación es la misma que se ha descrito anteriormente para el método de preparación del 1-metil-éster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina.
Se pretende que los siguientes ejemplos sean una
ilustración de determinadas realizaciones preferidas de la
invención, y no suponen una limitación de la invención.
Se formó una lechada de
\alpha-aspartamo a (29,43g, 0,1 mol) y
3,3-dimetilbutiraldehído (10g, 0,1 mol) en metanol
(500 ml). Se añadió a la lechada un catalizador de paladio, Pd/C
(4%, 50% humedad, 1,2 g). La mezcla se hidrogenó a 0,21 MPa (30
psi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 16 horas.
La mezcla hidrogenada luego se filtró a través de un lecho de
Celite y el lecho se lavó con metanol (50 ml). El metanol se redujo
aproximadamente a la mitad de volumen (250 ml) en un evaporador
rotatorio bajo presión reducida y luego se le añadió agua (250 ml).
El metanol restante se destiló hasta un nivel de aproximadamente
17-25% de metanol en la solución acuosa/ metanol
resultante. La solución acuosa/metanol se agitó a 10º - 15ºC durante
2 a 12 horas. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50
ml) y se secó en un horno a vacío a 40ºC (cámara de vacío) durante
16 horas para producir 19,65-24,57g de
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
(52-65%) como un sólido blanco (> 97% de pureza
por HPLC).
Ejemplo Comparativo
1
Se mezclaron aspartamo (50-60
g/L), 3,3-dimetil-butiraldehído
(20-30g/L), metanol (30 ml) y una solución acuosa
0,1 M de ácido acético (60 ml) con un catalizador de paladio, Pd/C
(10%; 1 g). La mezcla se hidrogenó a 0,1 MPa (14,5 psi) a
temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Luego se
separó el metanol por evaporación y se recuperó un precipitado
sólido blanco. La reacción fue completada solamente en un
60-70%. Después el producto se filtró, se secó y se
lavó con hexano, encontrándose mediante HPLC que el
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
resultante contenía aproximadamente 20 a 30% (0% de metanol) de
aspartamo, 1 a 2% de N,N-dineohexilaspartamo y
1-2% de un eluyente tardío que es dineohexil
lactona. Cuando se destiló el nivel de metanol hasta un nivel de
aproximadamente 5-10% de metanol en la solución
acuosa/metanol resultante, el porcentaje de aspartamo en el
material aislado final descendió a 3-5%.
Se preparó el 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de una forma similar al ejemplo comparativo 1 con la excepción de
que el metanol no se extrajo completamente, sino que por el
contrario quedó un 20-24% en peso de la solución
acuosa/metanol hidrogenada. El precipitado se recuperó por
filtración, se lavó con agua y se secó. El
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
resultante tuvo una pureza del 99% por HPLC.
Otras variaciones y modificaciones de esta
invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Esta
invención no se limita excepto por lo que se establece en las
siguientes reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un método para purificar el
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
(i) preparar una solución de disolvente orgánico
del 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
y (ii) después formar una solución acuosa/disolvente orgánico a
partir de la solución de disolvente orgánico para precipitar el
1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
a partir de la solución acuosa/disolvente orgánico, en la que dicha
solución acuosa/disolvente orgánico tiene una cantidad de
disolvente orgánico de aproximadamente 17% a aproximadamente 30% en
peso de la solución acuosa/disolvente orgánico, y en la que dicho
disolvente orgánico es metanol, tetrahidrofurano, o acetato de
etilo.
2. Un método según la reivindicación 1, en el que
dicho disolvente orgánico es metanol.
3. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que el pH de la solución de disolvente
orgánico es aproximadamente 5,0 a aproximadamente 5,5.
4. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, que comprende además la etapa de filtrar
el precipitado del 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
de la solución acuosa/metanol.
5. Un método según la reivindicación 4, en el que
el paso de filtrar el precipitado se lleva a cabo al menos 12 horas
después de la formación de la solución acuosa/metanol.
6. Un método según la reivindicación 5, en el que
la solución acuosa/metanol se mantiene a una temperatura en un
intervalo de 10ºC a 15ºC previamente a la etapa de filtrar el
precipitado.
7. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que dicho precipitado se lava con
agua.
8. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha solución de disolvente
orgánico se obtiene (i) tratando una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído en dicho disolvente
orgánico con hidrógeno en presencia de un catalizador de
hidrogenación, a una temperatura y presión eficaces para formar una
solución de disolvente orgánico del 1-metil-éster de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina;
y (ii) filtrando la solución de disolvente orgánico para separar el
catalizador de hidrogenación.
9. Un método según la reivindicación 8, en el que
el aspartamo y el 3,3-dimetilbutiraldehído están
presentes en una relación molar sustancialmente equivalente.
10. Un método según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, en el que el catalizador de hidrogenación es un
catalizador basado en platino o paladio.
11. Un método según la reivindicación 10, en el
que la relación en peso de catalizador de hidrogenación a aspartamo
es aproximadamente 0,02:1.
12. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, en el que la presión de hidrógeno se
mantiene de 0,03 a 0,69 MPa (5 psi a 100 psi).
13. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 12, en el que la temperatura de hidrogenación
se mantiene entre 20ºC a 30ºC.
14. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que la solución acuosa/metanol
contiene metanol en una cantidad entre 17% a 25% en peso de la
solución acuosa/metanol.
15. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha etapa de formación de la
solución acuosa/metanol comprende reducir parcialmente el contenido
de metanol de la solución de metanol, añadir agua y además reducir
el contenido de metanol hasta 17% a 25% en peso de la solución
acuosa/metanol.
16. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha etapa de formación de la
solución acuosa/metanol comprende añadir agua a la solución de
metanol seguido por la reducción del contenido de metanol hasta 17%
a 25% en peso de la solución acuosa/metanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| US790113 | 1997-01-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251765T3 true ES2251765T3 (es) | 2006-05-01 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98906040T Expired - Lifetime ES2251765T3 (es) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartamo n-alquilado. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (es) |
| EP (1) | EP0973796B1 (es) |
| CN (1) | CN1136227C (es) |
| AR (1) | AR011782A1 (es) |
| AT (1) | ATE313555T1 (es) |
| AU (1) | AU723479B2 (es) |
| BG (1) | BG64562B1 (es) |
| BR (1) | BR9807020B1 (es) |
| CA (1) | CA2278608C (es) |
| CO (1) | CO5040054A1 (es) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (es) |
| DE (1) | DE69832870T2 (es) |
| DK (1) | DK0973796T3 (es) |
| EA (1) | EA001948B1 (es) |
| EE (1) | EE03928B1 (es) |
| ES (1) | ES2251765T3 (es) |
| HU (1) | HU228676B1 (es) |
| ID (1) | ID22966A (es) |
| IL (1) | IL131140A0 (es) |
| NO (1) | NO326212B1 (es) |
| NZ (1) | NZ336893A (es) |
| PE (1) | PE71999A1 (es) |
| PL (1) | PL191750B1 (es) |
| SK (1) | SK285451B6 (es) |
| TR (1) | TR199901811T2 (es) |
| TW (1) | TW432074B (es) |
| UA (1) | UA57605C2 (es) |
| UY (1) | UY24864A1 (es) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (es) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| BR9815887A (pt) * | 1998-06-05 | 2001-10-23 | Wrigley W M Jun Co | Método de controle de liberação de derivados de aspartame n-substituìdos em goma de mascar e goma assim produzida |
| US6692778B2 (en) | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| WO2000026234A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de cristallisation pour la formation de cristaux stables de derive d'aspartame |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| AU1628700A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| AU1832500A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Purification of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester via crystallization |
| WO2000036933A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | The Nutrasweet Company | USE OF N-NEOHEXYL-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER AS A FLAVOR MODIFIER |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| AU4028300A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Nutrasweet Company, The | Particles of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| CN1253423C (zh) * | 1999-10-07 | 2006-04-26 | 味之素株式会社 | 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法 |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| WO2001027142A1 (fr) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'un derive d'aspartame, cristaux de ce derive, production de nouveaux intermediaires associes et procede de production de l'intermediaire |
| US6627431B1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| WO2001087927A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | The Nutrasweet Company | gYNTHESIS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER USING L-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER PRECURSORS |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| DE60108745T2 (de) * | 2000-05-19 | 2005-07-07 | The Nutrasweet Co., Chicago | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mittels Oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| AU2001297682A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-09-04 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| KR101108256B1 (ko) * | 2003-05-06 | 2012-01-31 | 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 | 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 |
| CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| DE69525839T2 (de) * | 1995-06-30 | 2002-10-31 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus wässerigen Lösungen |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2251765T3 (es) | Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartamo n-alquilado. | |
| FI114313B (fi) | Makeutusaineena käyttökelpoisen aspartaamista johdetun yhdisteen N-(3,3-dimetyylibutyyli)aspartaami parannettu valmistusmenetelmä | |
| CA1276394C (en) | Alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners | |
| KR100382633B1 (ko) | 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 | |
| RU2297406C2 (ru) | Способ получения (2r)-2-пропилоктановой кислоты | |
| JPS62500381A (ja) | アミノマロニルアラニン化合物およびそのダイエツト用甘味剤としての使用 | |
| ZA200201220B (en) | Method for the production of adrenaline. | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| MXPA99007031A (es) | Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartame n-alquilado | |
| JP3627062B2 (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| KR19990082328A (ko) | 감미제로서 사용하기 위한 (N)-(S)-１-페닐-１-알칸아미드(N)-(３,３-디메틸부틸)-L-아스파틸-D-α아미노알칸산 | |
| EP1283213A1 (en) | Process for producing aspartyl dipeptide ester derivatives | |
| CN111848496B (zh) | 一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法 | |
| ES2213863T3 (es) | Procedimiento para la produccion de trans-4-aminociclohexanol. | |
| US20020147361A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| CN115677566A (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
| JP2000143622A (ja) | アゼチジン−３−オール | |
| JPS6270394A (ja) | α−アスパルチル−フエニルアラニンエステルの新規な製造方法 |